I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást. 1. A GYÓGYSZER NEVE Thorinane 2000 NE (20 mg) 0,2 ml oldatos injekcióban, előretöltött fecskendőben 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2000 NE (20 mg) enoxaparin-nátrium 0,2 ml-es előretöltött fecskendőnként. 100 mg enoxaparin-nátrium milliliterenként. Előállítása sertés bélnyálkahártyából történik. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció előretöltött fecskendőben. Tiszta, színtelen-halványsárga oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Thorinane felnőttek számára javallott: - Vénás thomboembolia prophylaxisára, különösen ortopédiai, általános sebészeti vagy onkológiai műtéten áteső betegeknél. - Vénás thomboembolia prophylaxisára akut betegség, például akut szívelégtelenség, akut légzési elégtelenség, súlyos fertőzések, valamint reumás betegségeknek a beteg immobilizációját okozó exacerbációja miatt ágyhoz kötött betegeknél (a 40 mg/0,4 ml-es hatáserősségre vonatkozik). - Tüdőembóliával szövődött vagy tüdőembóliával nem járó mélyvénás thrombosis kezelésére. - Instabil angina és non-q myocardialis infarctus kezelésére, acetilszalicilsavval (ASA) együtt adva. - ST-elevációval járó akut myocardialis infarctus (STEMI) kezelésére, azokat a betegeket is beleértve, akik konzervatív kezelésben fognak részesülni, illetve akik a későbbiekben percutan coronaria angioplasticán fognak átesni (a 60 mg/0,6 ml-es, a 80 mg/0,8 ml-es és a 100 mg/1 ml-es hatáserősségekre vonatkozik). - Hemodialízis során a thrombusképződés megelőzésére az extracorporalis dializáló körben. 2

3 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Vénás thomboembolia prophylaxisára, különösen ortopédiai, általános sebészeti vagy onkológiai műtéten áteső betegeknél Azoknál a betegeknél, akiknél közepes a vénás thromboembolia kockázata (például hasi műtét után) az ajánlott adag 20 mg enoxaparin-nátrium naponta egyszer, subcutan adva. Az enoxaparin-nátriummal végzett kezelést általában 7-10 napra rendelik. Bizonyos betegeknél ez a kezelési időtartam meghosszabbítható. Amennyiben fokozott a vénás thrombosis és embolia kockázata, az enoxaparin-nátriumot a beteg mobilizálásáig kell alkalmazni. Általános műtéti beavatkozáson áteső betegeknél az első adagot a műtét előtt 2 órával kell beadni. Azoknál a betegeknél, akiknél magasabb a vénás thromboembolia kockázata (például ortopédiai műtét előtt álló betegek) az ajánlott adag 40 mg enoxaparin-nátrium naponta egyszer, subcutan adva, amelyből az első adagot körülbelül 12 órával a műtét előtt kell alkalmazni. Vénás thomboembolia prophylaxisára akut betegség, például akut szívelégtelenség, akut légzési elégtelenség, súlyos fertőzések, valamint reumás betegségeknek a beteg immobilizációját okozó exacerbációja miatt ágyhoz kötött betegeknél (a 40 mg/0,4 ml-es hatáserősségre vonatkozik) Az enoxaparin-nátrium ajánlott adagja 40 mg naponta egyszer, subcutan adva. Az enoxaparin-nátriummal végzendő kezelést legalább 6 napra rendelik, és a beteg teljes mobilizálásáig, de legfeljebb 14 napig folytatják. Tüdőembóliával szövődött vagy tüdőembóliával nem szövődött mélyvénás thrombosis kezelése Az enoxaparin-nátriumot subcutan kell beadni vagy naponta egyszer 1,5 mg/testtömeg kg-os (ttkg) adagban, vagy naponta kétszer 1 mg/ttkg-os adagban. Thromboemboliás szövődmények esetén az ajánlott adag 1 mg/ttkg naponta kétszer, subcutan adva. A kezelést általában 5 napra rendelik. Indokolt esetben oralis antikoaguláns kezelést kell megkezdeni, és az enoxaparin-nátriummal végzett kezelést az antitrombotikus hatás eléréséig kell folytatni. Instabil angina és non-q myocardialis infarctus kezelésére, szájon át alkalmazott ASA-val együtt adva Az enoxaparin-nátrium ajánlott adagja 1 mg/ttkg 12 óránként, subcutan adva, naponta egyszer mg adagban, szájon át alkalmazott ASA-val egyidejűleg. Ezeknél a betegeknél az enoxaparin-nátriumot legalább 2 napra kell rendelni, és folytatni kell a kezelést, amíg az eléri a célját. A kezelés szokásos időtartama 2-8 nap. Akut STEMI kezelésére, azokat a betegeket is beleértve, akik konzervatív kezelésben részesülnek, illetve akik a továbbiakban percutan transluminalis coronaria angioplasticán fognak átesni (a 60 mg/0,6 ml-es, a 80 mg/0,8 ml-es és a 100 mg/1 ml-es hatáserősségekre vonatkozik) Az enoxaparin-nátrium ajánlott adagja 30 mg egyszeri intravénás injekcióban, majd közvetlenül az intravénás injekció után további 1 mg/kg-os subcutan adag, amelyet 1 mg/kg-os subcutan adagok követnek 12 óránként (csak az első két adag estében legfeljebb 100 mg, amelyet 1 mg/ttkg-os subcutan adag követ). A 75 éves és idősebb betegeknél alkalmazandó adagolást illetően lásd 4.2 pont: Idős betegek ). Trombolitikummal (fibrinspecifikus vagy nem fibrinspecifikus) együttes alkalmazás esetén az enoxaparin-nátriumot a fibrinolitikus terápia megkezdése előtti 15 percben vagy megkezdése utáni 30 percben kell beadni. Az akut STEMI diagnózisa után minden betegnek azonnal ASA-t kell kapnia, feltéve, hogy nincs ellenjavallata (a gyógyszert naponta egyszer mg-os adagban kell adni). Az enoxaparin-nátriummal végzett kezelés rendelhető 8 napra, vagy végezhető a kórházi elbocsátásig, attól függően, hogy melyik a korábbi időpont. Percutan coronaria intervencióval (PCI) kezelt betegeknél: ha az enoxaparin-nátrium utolsó subcutan adagját kevesebb mint 8 órával a ballon felfújása előtt adták be, akkor további adag alkalmazása nem 3

4 szükséges. Ha az utolsó subcutan adagot több mint 8 órával a ballon felfújása előtt adták be, akkor 0,3 mg/ttkg enoxaparin-nátriumot kell adni intravénás bólusban. Az extracorporalis thrombusképződés megelőzésére hemodialízis során Az enoxaparin-nátrium ajánlott adagja, amely 1 mg/ttkg az artériás szárba fecskendezve a dialízis-kezelés kezdetén, általában 4 órás dialízishez elegendő. Amennyiben fibringyűrűk találhatók például a szokásosnál hosszabb időtartamú kezelés esetén egy további, 0,5-1 mg/ttkg-os adag adható. Azoknál a betegeknél, akiknél nagy a vérzés kockázata, csökkenteni kell az adagot két vascularis hozzáférést biztosító katéter használata esetén 0,5 mg/ttkg-ra, illetve egy vascularis hozzáférést biztosító katéter használata esetén 0,75 mg/ttkg-ra. Különleges betegcsoportok Idős betegek Idős, 75 éves és idősebb betegeknél akut STEMI kezelésére tilos kezdő intravénás bólust alkalmazni. Az adagolást 12 óránként, subcutan adott 0,75 mg/ttkg-os adaggal kell kezdeni (csak az első két adag legfeljebb 75 mg), a továbbiakban pedig 0,75 mg/ttkg-os adagokat kell alkalmazni. Idős betegeknél az egyéb javallatokban nem szükséges a dózis csökkentése, kivéve vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd még 4.2 pont: Vesekárosodás; 4.4 pont: Vérzés idős betegeknél; Vesekárosodás, valamint 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az enoxaparin biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél az adag módosítása szükséges a következő táblázatoknak megfelelően, mivel ebben a betegpopulációban jelentősen megemelkedik az enoxaparin-nátrium-expozíció. Ajánlott dózismódosítás az enoxaparin-nátrium terápiás dózistartományai esetében Szokásos adagolás Adagolás súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél 1 mg/ttkg naponta kétszer, subcutan adva 1 mg/ttkg naponta egyszer, subcutan adva 1,5 mg/ttkg naponta egyszer, subcutan adva 1 mg/ttkg naponta egyszer, subcutan adva ST-elevációval járó akut myocardialis infarctus (STEMI) kezelésére 75 évesnél fiatalabb betegeknél 30 mg-os egyszeri intravénás bólus 1 mg/kg-os 30 mg-os egyszeri intravénás bólus 1 mg/kg-os subcutan adaggal együtt, amit naponta kétszer subcutan adaggal együtt, amit naponta egyszer 1 mg/kg adagolása követ 1 mg/kg adagolása követ (Az első két subcutan adag mindegyike legfeljebb (Csak az első subcutan adag legfeljebb 100 mg) 100 mg) Akut STEMI kezelésére 75 éves és idősebb betegeknél 0,75 mg/kg naponta kétszer, subcutan adva, kezdő bólus nélkül. (Az első két subcutan adag mindegyike legfeljebb 75 mg) 1 mg/kg naponta egyszer, subcutan adva, kezdő bólus nélkül. (Csak az első subcutan adag legfeljebb 100 mg) 4

5 Dózismódosítás az enoxaparin-nátrium prophylacticus dózistartományai esetében Szokásos adagolás Adagolás súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél 40 mg naponta egyszer, subcutan adva 20 mg naponta egyszer, subcutan adva 20 mg naponta egyszer, subcutan adva 20 mg naponta egyszer, subcutan adva Az ajánlott dózismódosítások nem vonatkoznak a hemodialízis javallatra. Közepes és enyhe fokú vesekárosodás Bár közepes (kreatinin-clearance ml/perc) vagy enyhe fokú (kreatinin-clearance ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása, gondos klinikai ellenőrzés javasolt az enoxaparin-nátriummal végzett kezelés alatt. Lásd még a Vesekárosodás című részt a 4.4 pontban és az 5.2 pontot. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél klinikai vizsgálatok hiányában óvatosság szükséges. Testtömeg Elhízott vagy alacsony testtömegű betegeknél nem szükséges dózismódosítás (lásd 4.4 és 5.2 pont). Spinalis és/vagy epiduralis anesztézia Spinalis és (vagy) epiduralis anesztéziában részesülő betegeknél óvatosság szükséges. Az adag módosítására lehet szükség (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja Subcutan injekció Az enoxaparin-nátrium subcutan injekció formájában alkalmazható vénás thromboembolia megelőzésére, mélyvénás thrombosis kezelésére, instabil angina és non-q myocardialis infarctus kezelésére, valamint akut STEMI kezelésére. Intravénás injekció Akut STEMI esetén a kezelést egyszeri gyors intravénás injekcióval kell kezdeni, melyet azonnal subcutan injekció követ. Az extracorporalis dializáló kör artériás szárába fecskendezve Hemodialízis során az extracorporalis vérrögképződés megelőzése érdekében az extracorporalis dializáló kör artériás szárába adják be az enoxaparin-nátriumot, injekció formájában. A Thorinane-t intramuscularisan tilos beadni. Subcutan injekciózási technika Az injekciót legjobb a beteg hanyatt fekvő helyzetében, mély subcutan injekció formájában beadni. A beadás helyét váltogatni kell a hasfal bal, illetve jobb anterolateralis vagy posterolateralis része között. A tűt teljes hosszában, függőlegesen be kell szúrni a hüvelyk- és mutatóujj közé fogott bőrredőbe. A bőrredőt nem szabad elengedni, amíg az injekció beadása be nem fejeződött. Az enoxaparin-nátrium beadása után az injekció területét nem szabad dörzsölni. 20 mg-os vagy 40 mg-os előretöltött fecskendő használata esetén az injekció beadása előtt tilos eltávolítani a légbuborékokat a fecskendőből, mert ez az adag csökkenését eredményezheti. 4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával, heparinnal vagy annak származékaival, köztük az alacsony 5

6 molekulatömegű heparinnal szembeni túlérzékenység. - Akut bakteriális endocarditis. - Súlyos véralvadási zavarok. - Nagyfokú vérzés. - Thrombocytopenia olyan betegeknél, akiknél enoxaparin jelenlétében pozitív az in vitro aggregáció vizsgálat. - Aktív gyomor- és/vagy nyombélfekély. - Stroke (kivéve az artériák elzáródását követő apoplexiát). - Fokozott vérzési kockázat. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Fokozott vérzési kockázat Vérzés bárhol felléphet (lásd 4.8 pont). Amennyiben vérzés lép fel, meg kell határozni annak helyét, és megfelelő terápiát kell megkezdeni. Az enoxaparin-nátrium óvatosan alkalmazandó fokozott vérzésveszéllyel járó helyzetekben, úgymint: - a haemostasis zavarai (alvadási zavarok vagy a vérrög feloldódásának zavarai); - a kórelőzményben szereplő gyomor- és/vagy nyombélfekély; - friss ischaemiás stroke; - súlyos, dekompenzált hypertonia; - diabeteses retinopathia; - a közelmúltban zajlott idegsebészeti vagy szemészeti beavatkozások; - a haemostasist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása. Heparin-indukált thrombocytopenia Az enoxaparin-nátrium rendkívüli óvatossággal alkalmazandó olyan betegeknél, akiknél heparin alkalmazása által előidézett thrombocytopenia áll fenn thrombosissal együtt vagy anélkül. A heparin alkalmazása által előidézett thrombocytopenia kockázata évekig fennmaradhat. Amennyiben heparin okozta thrombocytopenia feltételezhető, az in vitro végzett thrombocyta-aggregációs teszteknek korlátozott diagnosztikus értékük van. Ezekben az esetekben az enoxaparin-nátrium alkalmazására vonatkozó döntés csak szakértővel való előzetes konzultáció után hozható meg. A thrombocytaszám ellenőrzése Alacsony molekulatömegű heparinok alkalmazásakor fennáll az antitestek képződésével járó heparin-indukált thrombocytopenia kockázata. A thrombocytopenia jellemzően az enoxaparin-nátriummal végzett kezelés megkezdése utáni 5. és 21. nap között jelentkezik. Ezért javasolt a thrombocytaszám meghatározása az enoxaparin-nátrium-terápia megkezdése előtt, majd ezt követően rendszeresen a kezelés alatt. A thrombocytaszám jelentős csökkenésének (a kiindulási érték 30-50%-ára) észlelésekor az enoxaparin-nátrium kezelést azonnal le kell állítani, és a beteget más terápiára kell átállítani. Hyperkalaemia A heparin gátolhatja az aldoszteron termelődését a mellékvesében, ami hyperkalaemiához vezet, különösen diabetes mellitusban, krónikus veseelégtelenségben, eleve fennálló metabolikus acidosisban szenvedő, illetve emelkedett plazma káliumszintű vagy káliumspóroló diuretikumokat szedő betegeknél. A hyperkalaemia kockázata magasabbnak tűnik hosszabb időtartamú kezelés esetén, de a hyperkalaemia általában reverzibilis. Kockázatnak kitett betegeknél meg kell határozni a plazma káliumszintjét a heparin-terápia megkezdése előtt, majd ezt követően rendszeresen ellenőrizni kell, ha a kezelés időtartama meghaladja a kb. 7 napot. Spinalis és/vagy epiduralis anesztézia Spinalis/epiduralis anesztézia során enoxaparin-nátrium egyidejű alkalmazása intramedullaris haematomát eredményezhet. Ez hosszú távon fennálló vagy maradandó bénuláshoz vezethet. Ilyen szövődmények az enoxaparin-nátrium napi 40 mg-os vagy alacsonyabb adagokban történő alkalmazásakor ritkán lépnek fel. Az intramedullaris haematoma kockázata fokozottabb az enoxaparin-nátrium magasabb adagjainak adása, a műtét után állandó epiduralis katéter alkalmazása, 6

7 illetve a haemostasist befolyásoló egyéb gyógyszerek, például nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID-ok) egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont). Az intramedullaris haematoma kockázata magasabbnak tűnik továbbá poszttraumás elváltozások és ismételt cerebrospinalis punkció esetén, valamint olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében gerincműtét vagy gerincdeformitás szerepel. Az anesztézia, illetve a subarachnoidealisan vagy epiduralisan adott anelgesia és enoxaparin-nátrium egyidejű alkalmazása kapcsán fellépő, canalis spinalisba törő vérzés potenciális kockázatának csökkentése érdekében figyelembe kell venni a gyógyszer farmakokinetikai profilját (lásd 5.2 pont). A katéter behelyezését, illetve eltávolítását akkor javasolt végezni, amikor az enoxaparin antitrombotikus hatása kisfokú. Ugyanakkor nem ismert, hogy az egyes betegeknél pontosan mennyi idő szükséges ahhoz, hogy az enoxaparin antikoaguláns hatása kellően kisfokú legyen. A katéter behelyezését, illetve eltávolítását kis enoxaparin-dózisok (20 mg naponta egyszer, 30 mg naponta egyszer vagy kétszer vagy 40 mg naponta egyszer) alkalmazása esetén legalább 12 órával a beadás után, míg nagy enoxaparin-dózisok (0,75 mg/ttkg naponta kétszer, 1 mg/ttkg naponta kétszer vagy 1,5 mg/ttkg naponta egyszer) alkalmazása esetén legalább 24 órával a beadás után kell végezni. Az anti-xa-szintek ezekben az időpontokban még mérhetők. A katéter későbbi behelyezése, illetve eltávolítása nem garantálja, hogy nem fog intramedullaris haematoma kialakulni. Azoknak a betegeknek, akik naponta kétszer 0,75 mg/kg-os vagy naponta kétszer 1 mg/kg-os adagban kapják az enoxaparint, nem szabad megkapniuk a napi kétszeri adagolás mellett járó második adagot, hogy a katéter behelyezéséig, illetve eltávolításáig eltelő idő hosszabb legyen. Hasonlóképpen, bár nem lehet konkrét ajánlást adni a katéter eltávolítása után következő enoxaparin-adag beadásának időpontjára vonatkozóan, a beavatkozást és a betegnél fennálló kockázati tényezőket figyelembe véve meghatározott thrombosiskockázatot és vérzésveszélyt egyaránt mérlegelő előny-kockázat értékelés alapján megfontolandó a következő adag legalább 4 órával későbbi beadása. Külön figyelmet igényelnek azok a betegek, akiknél a kreatinin-clearance 30 ml/perc alatti, mivel az enoxaparin eliminációja hosszabb időt vesz igénybe. Ezeknél a betegeknél megfontolandó a katéter eltávolítására meghatározott várakozási idő duplájával számolni, vagyis legalább 24 óra teljen el, ha a rendelt enoxaparin-adag alacsonyabb (30 mg naponta egyszer), és legalább 48 óra, ha az adag magasabb (1 mg/ttkg naponta). Ha az orvos úgy dönt, hogy epiduralis/spinalis anesztézia vagy lumbálpunkció mellett antikoaguláns kezelést alkalmaz, fokozott körültekintés és a beteg rendszeres ellenőrzése szükséges a neurológiai károsodás okozta esetleges panaszok és tünetek, például középvonali hátfájás, szenzoros és motoros kiesési tünetek (zsibbadás és gyengeség az alsó végtagokban), valamint a bél- és/vagy hólyagműködési zavarok észlelésére. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a fenti panaszok vagy tünetek bármelyikének észlelésekor azonnal értesítsék a gondozásukat végző egészségügyi szakembert vagy kezelőorvosukat. Spinalis haematoma okozta panaszok vagy tünetek gyanúja esetén sürgősen fel kell állítani a diagnózist, és a gerincvelő dekompresszióját is magában foglaló kezelést kell megkezdeni. Percutan coronaria intervenció (PCI) Instabil angina, non-q myocardialis infarctus és ST-elevációval járó akut myocardialis infarctus kezelése céljából végzett coronaria intervenció után a vérzés kockázatának minimalizálása érdekében pontosan be kell tartani az enoxaparin-nátrium adagok alkalmazása között ajánlott intervallumokat. PCI-t követően fontos a megfelelő vérzéscsillapítás elérése a punkció helyén. Amennyiben záró eszközt alkalmaznak, a kanül (sheath) azonnal eltávolítható. Amennyiben manuális kompressziós módszert alkalmaznak, a kanült 6 órával az utolsó intravénás/subcutan enoxaparin-nátrium adag beadása után kell eltávolítani. Ha folytatni kell az enoxaparin-nátriummal végzett kezelést, a soron következő adagot leghamarabb a kanül eltávolítása után 6-8 órával lehet beadni. Figyelni kell esetleges vérzés vagy haematoma kialakulásának jeleit a beavatkozás helyén. Műbillentyűk Mechanikus műbillentyűvel rendelkező betegeknél nem végeztek megfelelő vizsgálatokat az enoxaparin-nátrium antikoaguláns jellemzőinek értékelésére, ezért az enoxaparin alkalmazása nem javasolt. Műbillentyűvel élő, enoxaparinnal kezelt betegektől (köztük a thromboemboliás események 7

8 fokozott kockázatának kitett terhes nőktől és magzatoktól - lásd 4.6 pont) származó kevés adat és az értékelést zavaró tényezők az enoxaparin műbillentyűvel élő betegeknél történő alkalmazása ellen szólnak. Vérzés idős betegeknél A prophylacticus dózistartományon belül nem figyeltek meg fokozott vérzéshajlamot idős betegeknél. Idős betegeknél (különösen a nyolcvan éves és idősebb betegeknél) a terápiás dózistartományban fokozott lehet a vérzéses szövődmények kockázata. Ebben a betegcsoportban gondos klinikai ellenőrzés javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont). Vesekárosodás Károsodott veseműködésű betegeknél a megnövekedett enoxaparin-nátrium-expozíció fokozott vérzési kockázattal jár. Súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) a szérumban az enoxaparin-nátrium jelentősen magasabb koncentrációja miatt javasolt az adag módosítása a terápiás és prophylacticus dózistartományokban. Bár közepes (kreatinin-clearance ml/perc) és enyhe fokú (kreatinin-clearance ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges dózismódosítás, ezeknél a betegeknél az enoxaparin-nátriummal végzett kezelés alatt gondos klinikai ellenőrzés szükséges (lásd még 4.2 és 5.2 pont). Alacsony testtömegű betegek Alacsony testtömegű (<45 kg) nőbetegeknél, illetve alacsony testtömegű (<57 kg) férfibetegeknél prophylacticus (nem testtömegre illesztett) dózisok alkalmazása után az enoxaparin-nátrium koncentrációjának emelkedését figyelték meg, ami magasabb vérzési kockázathoz vezethet. Ezért ezeknél a betegeknél gondos klinikai ellenőrzés javasolt (lásd 5.2 pont). Elhízott betegek Elhízott betegeknél nagyobb a thromboembolia kialakulásának kockázata. A prophylacticus dózisok hatásosságát és biztonságosságát elhízott (BMI > 30 kg/m 2 ) betegeknél nem határozták meg teljes körűen, ezért a dózismódosításra vonatkozóan nincs konszenzus. Ezeknél a betegeknél gondosan oda kell figyelni a thromboemboliára jellemző panaszokra és tünetekre. Laboratóriumi vizsgálatok A vénás thromboembolia megelőzésére alkalmazott adagokban az enoxaparin-nátrium nem befolyásolja a vérzési időt és az általános alvadási paramétereket, valamint nem hat a thrombocyta-aggregációra és a fibrinogén thrombocytákhoz való kötődésére sem. Az enoxaparin magasabb adagokban történő alkalmazása alatt előfordulhat az aktivált parciális tromboplasztinidő (apti) és az aktivált alvadási idő (act) megnyúlása. Az apti és az act megnyúlása nem mutat lineáris összefüggést az enoxaparin-nátrium antitrombotikus hatásának fokozódásával. Ezért az apti és az act nem alkalmas és nem megbízható az enoxaparin-nátrium hatásának ellenőrzésére. A vérzés potenciális kockázatának legjobb indikátora a kockázatfelmérés és a klinikai ellenőrzés. Az anti-xa akivitás rutinszerű ellenőrzése általában nem szükséges. Ugyanakkor megfontolandó az anti-xa aktivitás ellenőrzése, ha az alacsony molekulatömegű heparinnal kezelt betegnél fokozott vérzési kockázat (például károsodott veseműködésű betegek, idős vagy extrém testtömegű betegek) vagy aktív vérzés áll fenn. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az enoxaparin-kezelés előtt a haemostasist befolyásoló szereket hacsak alkalmazásuk nem nélkülözhetetlen ajánlott leállítani. Ilyen szerek például a szisztémásan adott szalicilátok, az acetilszalicilsav, az NSAID-ok, köztük a ketorolak, a dextrán és a klopidogrél, a szisztémásan adott glükokortikoidok, a trombolitikumok és az antikoagulánsok, valamint más thrombocyta-aggregáció 8

9 gátló szerek, beleértve a glikoprotein IIb/IIIa-antagonistákat is. Ha a kombináció elkerülhetetlen, az enoxaparint gondos klinikai és laboratóriumi ellenőrzés mellett kell alkalmazni. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Állatkísérletek során nem tapasztaltak foetotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló jelet. Vemhes patkánynál minimális mértékű a 35 S-enoxaparin átjutása az anyai placentán keresztül a magzatba. Embernél nem bizonyított, hogy az enoxaparin átjut a placentagáton a terhesség második trimesztere alatt. Az első és a harmadik trimeszterre vonatkozó információk nem állnak rendelkezésre. Mivel nincsenek terhes nők bevonásával végzett megfelelő statisztikai erejű, jól kontrollált vizsgálatok, és mivel az állatkísérletek nem mindig jelzik előre a humán reakciót, ezt a gyógyszert terhesség alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha az orvos az alkalmazás szükségességét egyértelműen megállapította. Mechanikus műbillentyűvel élő terhes nőknél az enoxaparin alkalmazását nem vizsgálták megfelelően. Egy klinikai vizsgálatban, amelyet (Afrikában) mechanikus műbillentyűvel élő terhes nők bevonásával végeztek, akiknek enoxaparint adtak naponta kétszer 1 mg/ttkg adagban a thromboembolia kockázatnak csökkentésére, 8 nő közül 2-nél alakultak ki a szívbillentyű elzáródását eredményező, valamint anyai és magzati halálozáshoz vezető vérrögök. A forgalomba hozatalt követően elszigetelt esetekben szívbillentyű-thrombosist jelentettek mechanikus műbillentyűvel élő terhes nőknél, mialatt thromboprophylaxis céljából végzett enoxaparin-kezelésben részesültek. Mechanikus műbillentyűvel élő terhes nőknél magasabb lehet a thromboembolia kockázata. Az enoxaparin-nátrium alkalmazása műbillentyűvel élő terhes nők számára nem javasolt (lásd 4.4 pont). Szoptatás Laktáló patkányoknál a 35 S-enoxaparin vagy jelölt metabolitjainak koncentrációja az állat tejében nagyon alacsony. Nem ismert, hogy az enoxaparin változatlan formában kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az enoxaparin per os felszívódása valószínűtlen. Ugyanakkor enoxaparin-kezelésben részesülő szoptató anyáknál elővigyázatosságból a szoptatás abbahagyását kell tanácsolni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az enoxaparin nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Vérzések Klinikai vizsgálatok során a vérzések voltak a leggyakrabban jelentett reakciók. Ezek közé tartoztak súlyos vérzések, amelyekről a betegek legfeljebb 4,2%-ánál számoltak be (sebészeti beavatkozáson átesett betegek 1 ). Ezek közül az esetek közül néhány halálos kimenetelű volt. A többi antikoagulánshoz hasonlóan, vérzés jelentkezhet bizonyos kockázati tényezők egyidejű fennállása esetén, mint például: vérzésre hajlamos szervi elváltozások, invazív beavatkozások vagy a haemostasist befolyásoló egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az enoxaparint klinikai vizsgálatok során értékelték, melyek keretében beteg kapott enoxaparint. A vizsgálatokban 1776, thromboembolia kockázatának kitett, ortopédiai vagy hasi műtét után a vénás thromboembolia megelőzésére enoxaparint alkalmazó beteg, 1169, akut belgyógyászati betegség miatt ágyhozkötött, vénás thromboembolia megelőzésére enoxaparinnal kezelt beteg, 559, tüdőembóliával szövődött vagy tüdőembóliával nem járó mélyvénás thrombosis miatt 9

10 enoxaparin-kezelésben részesülő beteg, 1578, instabil angina, illetve non-q myocardialis infarcuts miatt enoxaparin-kezelésben részesülő beteg és , akut ST-elevációs myocardialis infarctus miatt enoxaparin-kezelésben részesülő beteg vett részt. A klinikai vizsgálatok során megfigyelt és a forgalomba hozatal utáni időszakban jelentett mellékhatások az alábbiakban kerülnek részletezésre. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 <1/10); nem gyakori ( 1/1000 <1/100); ritka ( 1/ <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), illetve nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A forgalomba hozatalt követő időszakban megfigyelt mellékhatások spontán jelentésekből származnak, ezért gyakoriságuk nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). MedDRA szervrends zeri osztály Érbetegsé gek és tünetek Az összes javallat Nem ismert: Spinalis haematoma (vagy neuroaxialis haematoma) eseteiről számoltak be spinalis/epidu ralis anesztézia vagy spinalis punkció, illetve műtét utáni állandó katéterek és enoxaparin-ná trium egyidejű alkalmazása kapcsán. Ezek a reakciók különböző fokú neurológiai károsodásokat eredményezte k, köztük hosszú távú vagy végleges bénulást (lásd 4.4 pont). Prophylaxis sebészeti betegeknél Nagyon gyakori: Vérzés * Ritka: Retroperiton ealis vérzés Prophylax is belgyógyá szati betegeknél Gyakori: Vérzés * Tüdőembóli ával járó vagy tüdőembóli a nélküli mélyvénás thrombosis ban szenvedő betegek kezelése Nagyon gyakori: Vérzés * Nem gyakori: Intracraniali s vérzés, retroperitone alis vérzés Instabil anginában és non-q myocardiali s infarctusba n szenvedő betegek kezelése Gyakori: Vérzés * Ritka: Retroperiton ealis vérzés Akut STEMI-be n szenvedő betegek kezelése Gyakori: Vérzés * Nem gyakori: Intracraniali s vérzés, retroperiton ealis vérzés 10

11 Vérképzősze rvi és nyirokrends zeri rendelleness égek Nem ismert: Vérzéses anaemia; thrombosissal járó immun-allergi ás thrombocytop enia esetei; ezek közül néhány esetben a thrombosis szövődménye ként szervi infarctus vagy végtagi ischaemia jelentkezett (lásd 4.4 pont); eosinophilia Nagyon gyakori: Thrombocy tosis** Gyakori: Thrombocy topenia Nem gyakori: Thrombocy topenia Nagyon gyakori: Thrombocy tosis ** Gyakori: Thrombocy topenia Nem gyakori: Thrombocy topenia Gyakori: Thrombocy tosis** Thrombocy topenia Nagyon ritka: Immun-alle rgiás thrombocyt openia Immunrend szeri rendelleness égek Gyakori: Allergiás reakció Ritka: Anaphylaxiás/ anaphylactoid reakció Idegrendsze ri rendelleness égek Máj- és eperendellen ességek Nem ismert: Anaphylacticu s/ anaphylactoid reakció, beleértve a sokkot Nem ismert: Fejfájás Nagyon gyakori: A májenzimszint ek megemelkedés e (főként transzaminázo k ***) Nem ismert: Hepatocellular is májkárosodás; 11

12 cholestaticus májkárosodás A bőr és a bőr alatti szövet rendelleness égei A csont- és izomrendsze Gyakori: Urticaria, viszketés, erythema Nem gyakori: Bullosus dermatitis Nem ismert: - Cutan vasculitis, bőrnekrózis, amely általában az injekció beadási helyén jelentkezik (ezeket a jelenségeket általában purpura vagy infiltrált, fájdalmas, erythemás plakkok előzik meg). Ebben az esetben az enoxaparin-ná triummal végzett kezelést abba kell hagyni. - Csomók az injekció helyén (gyulladásos csomók, melyek nem enoxaparin tartalmú cisztikus képződménye k). Ezek néhány nap alatt felszívódnak, és nem teszik szükségessé a kezelés abbahagyását. - Alopecia Nem ismert: Osteoporosis 12

13 r, valamint a kötőszövet rendelleness égei Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók hosszú távú (3 hónapnál tovább tartó) kezelést követően Gyakori: Az injekció beadásának helyén jelentkező haematoma, az injekció beadásának helyén jelentkező fájdalom és egyéb reakciók az injekció beadásának helyén Laboratóriu mi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori: Lokális irritáció; bőrnekrózis az injekció beadásának helyén Ritka: Hyperkalaemi a *: például haematoma, ecchymosis, amely nem az injekció beadásának helyén jelentkezik, sebhaematoma, haematuria, epistaxis és gastrointestinalis vérzés. **: emelkedett, /l-t meghaladó thrombocytaszám ***: a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó transzaminázszintek : például az injekció beadásának helyén jelentkező oedema, vérzés, túlérzékenység, gyulladás, duzzanat, fájdalom, vagy az injekció beadásának helyén fellépő (máshová nem sorolt) reakció. 1 Sebészeti betegeknél a vérzéses szövődményeket súlyosnak ítélték: (1) ha a vérzés jelentős klinikai eseményt idézett elő, vagy (2) ha a haemoglobinszint legalább 2 g/dl-es csökkenésével járt vagy 2 vagy több egység vérkészítmény transzfúzióját tette szükségessé. A retroperitonealis és intracranialis vérzéseket mindig súlyosnak értékelték. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Panaszok és tünetek Az enoxaparin-nátrium véletlen túladagolása az intravénás, extracorporalis vagy subcutan beadást követően vérzéses szövődményekhez vezethet. A szájon át alkalmazott enoxaparin rosszul szívódik fel, és még nagy adag alkalmazása esetén sem valószínű, hogy bármilyen súlyos következményt 13

14 idézne elő. Ennek ellenőrzése a plazma anti-xa és anti-iia aktivitásának vizsgálatával lehetséges. Kezelés Az antikoaguláns hatás nagymértékben közömbösíthető lassú intravénás injekcióban adott protamin-szulfáttal vagy protamin-hidrokloriddal. A protamin adagja a beadott enoxaparin adagjától függ; 1 mg protamin-szulfát 1 mg enoxaparinnátrium antikoaguláns hatását közömbösíti, amennyiben az enoxaparin-nátrium alkalmazása 8 órán belül történt. Amennyiben az enoxaparin-nátrium alkalmazása a protamin alkalmazása előtt több mint 8 órával történt, vagy ha úgy határoznak, hogy egy második adag protamin adása szükséges, akkor infúzió formájában 0,5 mg protamin adható minden 1 mg enoxaparin-nátrium közömbösítésére. 12 órával az enoxaparin-nátrium injekció beadása után protamin adása nem feltétlenül szükséges. Ugyanakkor az enoxaparin-nátrium anti-xa aktivitása még nagy dózisú protaminnal sem közömbösíthető teljesen (legfeljebb 60%-ban). 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antitrombotikus gyógyszerek, heparin csoport. ATC kód: B01A B05 Hatásmechanizmus Az enoxaparin kis molekulatömegű heparin, melynek átlagos molekulatömege körülbelül 4500 dalton. In vitro a tisztított enoxaparin erős anti-xa véralvadási faktor (anti-xa) aktivitással (körülbelül 100 NE/mg) és gyenge anti-iia faktor, vagyis antitrombin aktivitással (körülbelül 28 NE/mg) rendelkezik. Az antitrombotikus aktivitást az antitrombin III (ATIII) mediálja, ami embernél antitrombotikus hatást eredményez. Az anti-xa és anti-iia aktivitáson kívül az enoxaparin további antitrombotikus és gyulladásgátló tulajdonságait észlelték egészséges önkéntesekkel és betegekkel végzett vizsgálatokban, valamint preklinikai modellekben is. Ezek közé a tulajdonságok közé sorolható az egyéb véralvadási faktorok, mint pl. a VIIa faktor ATIII-függő gátlása, az endogén szöveti faktor útvonal inhibitor (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) felszabadulásának serkentése, valamint a von Willebrand faktor (vwf) vascularis endothelből a vérkeringésbe történő felszabadulásának csökkentése. Ezekről a tényezőkről ismert, hogy hozzájárulnak az enoxaparin teljes antitrombotikus hatásához. Klinikai hatásosság Instabil angina és non-q myocardialis infarctus kezelése Egy nagy multicentrikus, kettős-vak vizsgálatban 3171, instabil angina vagy non-q myocardialis infarctus akut fázisában felvett beteget vizsgáltak. Véletlenszerűen kiválasztott betegek oralis ASA-t kaptak napi egyszeri mg adagban, amelyet az aktivált tromboplasztinidőhöz (aptt) illesztett, egyedileg beállított adagban, intravénás injekcióban adott nem frakcionált heparinnal vagy 12 óránként 1 mg/kg-os adagban, subcutan adott enoxaparinnal kombinációban alkalmaztak. A betegeket kórházban kezelték a klinikai állapotuk stabilizálódásig, a revaszkularizációs eljárás elvégzéséig, illetve az elbocsátásig. A hospitalizáció időtartama 2 és 8 nap között mozgott. A klinikai adatokat a kezeléstől számított 30 napon át gyűjtötték. A nem frakcionált heparin az enoxaparinhoz képest jelentős mértékben csökkenti a coronaria-betegség és a szívroham ismételt jelentkezését és a halálesetek előfordulását. A fent említett szövődmények kockázatának a kezelés 14. napján észlelt 16,2%-os csökkentése a kezeléstől számított 30. napig fennmaradt. Ezenkívül, az enoxaparinnal kezelt csoportba tartozó betegeknél kisebb számban vált szükségessé a percutan transluminalis coronaria angioplastica (PTCA) vagy coronaria artéria bypass graft (CABG) módszerrel végzett revaszkularizációs eljárás (az ismételten előforduló coronaria-betegség, myocardialis infarctus, illetve a halálozás kockázata 15,8%-kal csökkent a kezeléstől számított 30. napra). 14

15 ST-elevációval járó akut myocardialis infarctus kezelése: Egy nagy multicentrikus klinikai vizsgálatban , fibrinolitikus terápiára alkalmas akut STEMI-s beteget randomizáltak vagy egyszeri 30 mg-os intravénás bólusban alkalmazott enoxaparin-kezelésre, amit az intravénás injekció után közvetlenül 1 mg/ttkg-os adag követett subcutan injekció formájában, majd 1 mg/ttkg-os subcutan adagok 12 óránként, vagy az apti-hez illesztett adagban, 48 órán át, intravénásan adott nem frakcionált heparin-kezelésre. Valamennyi beteg legalább 30 napon keresztül acetilszalicilsav-kezelésben is részesült. Az enoxaparin adagolási rendjét súlyosan károsodott veseműködésű, illetve idős ( 75 éves) betegeknél módosították. Az enoxaparin-injekciókat a kórházi elbocsátás időpontjáig vagy legfeljebb 8 napig (amelyik előbb bekövetkezett) alkalmazták beteget kezeltek percutan coronaria angioplasticával, melynek során antikoagulánst adtak a vizsgálati készítmény maszkolásának szabályait követve. Az enoxaparinnal kezelt betegek csoportjában a percutan coronaria intervenciót az enoxaparin abbahagyása nélkül (készítményváltás nélkül) végezték a korábbi klinikai vizsgálatokban meghatározott adagolási rend szerint, vagyis: - nem adtak újabb adagot abban az esetben, ha az utolsó subcutan adagot a ballon felfújását megelőző 8 órán belül adták be, - 0,3 mg/ttkg enoxaparint alkalmaztak intravénásan, amennyiben az utolsó subcutan adagot több mint 8 órával a ballon felfújása előtt adták be. Amikor az enoxaparin hatásosságát a nem frakcionált heparinéval hasonlították össze, a halálozást, illetve az ismételt myocardialis infarctust magában foglaló elsődleges hatásossági végpont előfordulási gyakorisága a randomizálást követő első 30 nap során 9,9% volt az enoxaparin-csoportban, szemben a nem frakcionált heparin-csoport 12%-os értékével, ami a relatív kockázat 17%-os csökkenésének felel meg (p < 0,001). Az enoxaparin terápiás előnyei, amelyek jobb hatásosságban nyilvánultak meg, 48 óra elteltével jelentkeztek. Az ismételt myocardialis infarctus relatív kockázatának 35%-os csökkenését észlelték a nem frakcionált heparinnal végzett kezeléssel összehasonlítva (p < 0,001). Az enoxaparin elsődleges végpontra gyakorolt kedvező hatása az életkor, a nem, a myocardialis infarctus lokalizációja, a diabetes fennállása, a kórelőzményben szereplő korábbi myocardialis infarctus, az alkalmazott fibrinolitikus kezelés típusa és a vizsgálati készítmény alkalmazásának megkezdéséig eltelt idő alapján elkülönített valamennyi főbb alcsoportban konstans volt. Az enoxaparin-kezelés előnyei, melyek számos hatásossági végpontban megnyilvánultak, 48 óra elteltével jelentkeznek, ekkor az ismételt myocardialis infarctus relatív kockázatának 35%-os csökkenését észlelték a nem frakcionált heparin alkalmazásához képest (p < 0,0001). Az enoxaparin elsődleges végpontra gyakorolt kedvező hatása az életkor, a nem, az infarctus lokalizációja, a kórelőzményben szereplő diabetes, a kórelőzményben szereplő korábbi myocardialis infarctus, az alkalmazott fibrinolitikum és a vizsgálati készítménnyel végzett kezelésig eltelt idő alapján elkülönített főbb alcsoportokban konzisztens volt. A random mintavételtől, illetve a konzervatív kezeléstől számított 30 napon belül percutan coronaria angioplasticán áteső betegeknél az enoxaparin alkalmazása jelentős terápiás előnyt jelentett a nem frakcionált heparinhoz képest (az első esetben a relatív kockázat 23%-os csökkenése; a második esetben a relatív kockázat 15%-os csökkenése, p = 0,27 az interakció tekintetében). A halálozást, ismételt myocardialis infarctust, illetve intracranialis vérzést magába foglaló összetett végpont 30 nap alatti előfordulási gyakorisága (a nettó klinikai előny mérőszáma) szignifikánsan alacsonyabb volt (p < 0,0001) az enoxaparin-csoportban (10,1%) a heparin-csoporttal összehasonlítva (12,2%), ami 17%-os relatív kockázatcsökkenést jelent az enoxaparin-nátrium-kezelésben részesülők javára. 15

16 Az enoxaparin első 30 nap során megfigyelt, elsődleges végpontra gyakorolt kedvező hatása a 12 hónapos megfigyelési időszak alatt fennmaradt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Általános jellemzők Az enoxaparin farmakokinetikáját az ajánlott adagok egyszeri és ismételt subcutan beadása, valamint egyszeri intravénás injekcióban történt beadása után, az anti-xa aktivitás és anti-iib aktivitás plazmaszintjei alapján vizsgálták. Az anti-xa és anti-iia farmakokinetikai aktivitás kvantitatív meghatározását amidolitikus módszerrel validálták specifikus szubsztrátokon, és az alacsony molekulatömegű heparinok (LMWH) nemzetközi standardjával (NIBSC) szemben kalibrált enoxaparin standard alkalmazásával. Biohasznosulás és felszívódás Subcutan injekcióban történő beadás után az enoxaparin abszolút biohasznosulása az anti-xa aktivitás alapján körülbelül 100%. Egészséges önkénteseknél a befecskendezett gyógyszer térfogata és dózisa 100 és 200 mg/l között mozgott, és nem befolyásolta a gyógyszerek farmakokinetikáját. A plazmában az anti-xa aktivitás átlagos csúcsértéke a subcutan injekció beadását követő 3-5 óra elteltével volt megfigyelhető. Egészséges önkénteseknél a 20 mg-os, 40 mg-os, 1 mg/kg-os és 1,5 mg/kg-os adag egyszeri subcutan beadását követően tapasztalt anti-xa aktivitás szintje sorrendben körülbelül 0,2, 0,4, 1,0 és 1,3 NE/ml volt. Közvetlenül egy 30 mg-os intravénás bólust követően, 12 óránként alkalmazott 1 mg/kg-os subcutan adagok 1,16 NE/ml-es kezdeti maximális anti-xa faktorszinteket (n = 16) és a dinamikus egyensúlyi szintek 88%-ának megfelelő átlagos expozíciót biztosítottak. A dinamikus egyensúly a kezelés második napján alakul ki. Az enoxaparin farmakokinetikája az ajánlott dózistartományokon belül lineárisnak tűnik. Az egyénen belüli és egyének közötti variabilitás kismértékű. Egészséges önkénteseknél naponta egyszer 40 mg és naponta egyszer 1,5 mg/kg ismételt subcutan beadása után a dinamikus egyensúlyi állapot a 2. napon jött létre, és az átlagos expozíciós arány körül 15%-kal magasabb volt, mint egyszeri adag után. Az enoxaparin dinamikus egyensúlyi állapotú aktivitási szintje jól előrejelezhető az egyszeri adag farmakokinetikája alapján. 1 mg/kg napi kétszeri, ismételt subcutan adagolása után a dinamikus egyensúlyi állapot a 3-4. napra alakul ki, emellett az átlagos expozíció körülbelül 65%-kal magasabb, mint egyszeri dózis után, az átlagos csúcskoncentráció kb. 1,2 NE/ml, az átlagos völgykoncentráció pedig kb. 0,52 NE/ml. Ez a különbség a dinamikus egyensúlyi állapotban az enoxaparin-nátrium farmakokinetikája alapján várható, és a terápiás tartományon belül van. Subcutan beadás után a plazma anti-iia aktivitása körülbelül tizede az anti-xa aktivitásnak. A plazmában körülbelül 3-4 órával a subcutan injekcióban történt beadás után figyelték meg az átlagos maximális anti-iia aktivitást, amely 1 mg/kg napi kétszeri, ismételt alkalmazását követően eléri a 0,13 NE/ml-t, 1,5 mg/kg napi egyszeri ismételt alkalmazását követően pedig a 0,19 NE/ml-t. Eloszlás Az enoxaparin anti-xa aktivitásának eloszlási térfogata körülbelül 5 liter, ami megközelíti a vértérfogatot. Biotranszformáció Az enoxaparin elsősorban a májban metabolizálódik, ahol a diszulfid-kötések hasítása (deszulfatálás és depolimerizáció) eredményeként alacsonyabb molekulatömegű és jelentősen csökkent biológiai aktivitású molekulákká bomlik. 16

17 Elimináció Az enoxaparin-nátrium alacsony clearance-ű hatóanyag, 1,5 mg/ttkg 6 órás infúzióban történő beadása után az anti-xa aktivitás átlagos plazmaclearance-e 0,74 l/óra. Az elimináció egyfázisúnak mutatkozik, a felezési idő az egyszeri subcutan dózis beadása után tapasztalt körülbelül 4 óra és az ismételt adagolás után tapasztalt körülbelül 7 óra között mozog. Az aktív fragmentumok renalis clearance-e a beadott dózis körülbelül 10%-át, az aktív és nem aktív fragmentumok teljes renalis excretiója pedig az adag 40%-át teszi ki. Különböző betegcsoportok jellemzői Idősek Egy populációs farmakokinetikai elemzés eredményei alapján az enoxaparin-nátrium kinetikai profilja idősebb vizsgálati alanyoknál nem különbözik a fiatalabbakétól, amennyiben a veseműködés normális. Mivel azonban ismert, hogy a veseműködés az életkor előrehaladtával beszűkül, idős betegeknél csökkent lehet az enoxaparin-nátrium eliminációja (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás Dinamikus egyensúlyi állapotban lineáris összefüggést figyeltek meg a plazma anti-xa clearance-e és a kreatinin-clearance között, ami azt jelzi, hogy beszűkült veseműködésű betegeknél csökkent az enoxaparin-nátrium clearance-e. Enyhe (kreatinin-clearance ml/perc) és közepes fokban (kreatinin-clearance ml/perc) károsodott veseműködés esetén napi egyszeri 40 mg-os adagok ismételt subcutan alkalmazását követően az AUC által jelzett anti-xa-expozíció dinamikus egyensúlyi állapotban minimálisan magasabb. Súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) 40 mg-os napi egyszeri subcutan adagok ismételt alkalmazása után dinamikus egyensúlyi állapotban jelentősen, átlagosan 65%-kal emelkedett az AUC (lásd 4.4 és 4.2 pont). Testtömeg Napi egyszeri 1,5 mg/kg-os adagok ismételt subcutan alkalmazását követően az anti-xa aktivitás átlagos AUC-értéke elhízott egészséges önkénteseknél (BMI kg/m 2 ) dinamikus egyensúlyi állapotban kismértékben magasabb volt, mint nem elhízott kontroll személyeknél, az A max ugyanakkor nem emelkedett. Subcutan adagolás mellett ezeknél az elhízott vizsgálati alanyoknál alacsonyabb a testtömegre korrigált clearance. Amikor nem testtömegre korrigált adagolást alkalmaztak, 40 mg-os egyszeri subcutan adag beadása után azt állapították meg, hogy az anti-xa expozíció alacsony testtömegű (<45 kg) nőknél 50%-kal magasabb, míg alacsony testtömegű (<57 kg) férfiaknál 27%-kal magasabb a normál testtömegű kontroll személyekhez képest (lásd 4.4 pont). Hemodialízis Ebben a betegcsoportban egy vizsgálat során kimutatták, hogy az enoxaparin eliminációs sebessége a kontrollcsoport megfelelő értékeihez hasonló, a görbe alatti terület (area under the curve, AUC) azonban kétszeres volt 0,25 vagy 0,50 mg/ttkg-os egyszeri intravénás adagot követően. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket az enoxaparin karcinogén potenciáljának vizsgálatára. Az enoxaparin in vitro vizsgálatok, köztük az Ames-teszt, egér lymphoma mutációs teszt, humán lymphocyta kromoszóma-aberrációs teszt és in vivo patkány csontvelő kromoszóma-aberrációs teszt során nem bizonyult mutagénnek. Az enoxaparin napi 20 mg/ttkg-ig terjedő subcutan adagokban alkalmazva nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok termékenységét, illetve reproduktív képességét. Vemhes patkányokon és nyulakon teratogenitási vizsgálatokat végeztek az enoxaparin napi 30 mg/ttkg-ig terjedő subcutan adagjaival. Az eredmények nem utaltak az enoxaparin teratogén vagy fötotoxikus hatására. 17

18 A patkányokon és kutyákon napi 15 mg/ttkg subcutan alkalmazásával végzett 13 hetes, valamint a patkányokon és majmokon napi 10 mg/ttkg subcutan és intravénás alkalmazásával végzett 26 hetes toxicitási vizsgálatokban az enoxaparin antikoaguláns hatásán kívül nem tapasztaltak mellékhatásokat. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások Subcutan injekció A Thorinane semmilyen más injekcióval vagy infúzióval nem keverhető. Intravénás (bólus) injekció formájában kizárólag akut STEMI javallatban alkalmazható. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6. pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Előretöltött fecskendő 2 év 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 5%-os glükózzal hígított gyógyszer 8 óra 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 C-on tárolandó. Nem fagyasztható! 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 0,2 ml oldat rögzített tűvel és tűvédővel ellátott, klórbutil gumidugóval és kék polipropilén dugattyúrúddal lezárt átlátszó, színtelen, I-es típusú semleges üvegből készült fecskendőben. 2 db vagy 10 db előretöltött fecskendő dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az előretöltött fecskendő készen áll az azonnali használatra (lásd 4.2 pont). Intravénás (bólus) injekció kizárólag akut STEMI javallatban: a Thorinane biztonságosan beadható 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy glükóz 5%-os vizes oldatával. Az oldatot alkalmazása előtt szemügyre kell venni. Tilos felhasználni, ha bármilyen eltérés látható az oldat küllemében. A Thorinane előretöltött fecskendő kizárólag egyszer használatos. A fel nem használt gyógyszert meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 18

19 Mindegyik használt fecskendőt gyógyszertárakban, illetve kórházakban kihelyezett speciális tartályba kell dobni háztartási hulladékba nem dobható. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pharmathen S.A., 6 Dervenakion Pallini Attiki Görögország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/16/1131/001 EU/1/16/1131/ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján ( található. 19

20 Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást. 1. A GYÓGYSZER NEVE Thorinane 4000 NE (40 mg) 0,4 ml oldatos injekcióban, előretöltött fecskendőben 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 4000 NE (40 mg) enoxaparin-nátrium 0,4 ml-es előretöltött fecskendőnként. 100 mg enoxaparin-nátrium milliliterenként. Előállítása sertés bélnyálkahártyából történik. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció előretöltött fecskendőben. Tiszta, színtelen-halványsárga oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Thorinane felnőttek számára javallott: - Vénás thomboembolia prophylaxisára, különösen ortopédiai, általános sebészeti vagy onkológiai műtéten áteső betegeknél. - Vénás thomboembolia prophylaxisára akut betegség, például akut szívelégtelenség, akut légzési elégtelenség, súlyos fertőzések, valamint reumás betegségeknek a beteg immobilizációját okozó exacerbációja miatt ágyhoz kötött betegeknél (a 40 mg/0,4 ml-es hatáserősségre vonatkozik). - Tüdőembóliával szövődött vagy tüdőembóliával nem járó mélyvénás thrombosis kezelésére. - Instabil angina és non-q myocardialis infarctus kezelésére, acetilszalicilsavval (ASA) együtt adva. - ST-elevációval járó akut myocardialis infarctus (STEMI) kezelésére, azokat a betegeket is beleértve, akik konzervatív kezelésben fognak részesülni, illetve akik a későbbiekben percutan coronaria angioplasticán fognak átesni (a 60 mg/0,6 ml-es, a 80 mg/0,8 ml-es és a 100 mg/1 ml-es hatáserősségekre vonatkozik). - Hemodialízis során a thrombusképződés megelőzésére az extracorporalis dializáló körben. 20