FOSZFIN-FOSZFIT TÍPUSÚ KIRÁLIS LIGANDUMOK ELŐÁLLÍTÁSA ÉS ALKALMAZÁSA ENANTIOSZELEKTÍV KATALITIKUS SZINTÉZISEKBEN. DOKTORI (PhD) ÉRTEKEZÉS

Átírás

1 PANNON EGYETEM FOSZFIN-FOSZFIT TÍPUSÚ KIRÁLIS LIGANDUMOK ELŐÁLLÍTÁSA ÉS ALKALMAZÁSA ENANTIOSZELEKTÍV KATALITIKUS SZINTÉZISEKBEN DOKTORI (PhD) ÉRTEKEZÉS Készítette: Farkas Gergely okleveles vegyész Témavezető: Dr. Bakos József egyetemi tanár, a kémiai tudomány doktora Kémiai és Környezettudományi Doktori Iskola Kémia Intézet Szerves Kémia Intézeti Tanszék Veszprém 2013

2 Foszfin-foszfit típusú királis ligandumok előállítása és alkalmazása enantioszelektív katalitikus szintézisekben Értekezés doktori (PhD) fokozat elnyerése érdekében a Pannon Egyetem Kémiai és Környezettudományi Doktori Iskolájához tartozóan Írta: Farkas Gergely Témavezető: Dr. Bakos József Elfogadásra javaslom (igen / nem)... (aláírás) A jelölt a doktori szigorlaton...%-ot ért el. Az értekezést bírálóként elfogadásra javaslom: Bíráló neve: igen /nem. (aláírás) Bíráló neve: igen /nem. (aláírás) Bíráló neve: igen /nem. (aláírás) A jelölt az értekezés nyilvános vitáján...%-ot ért el. Veszprém, A doktori (PhD) oklevél minősítése.... a Bíráló Bizottság elnöke Az EDHT elnöke

3 Tartalomjegyzék Köszönetnyilvánítás... 7 TARTALMI ÖSSZEFOGLALÓ... 9 ABSTRACT ZUSAMMENFASSUNG Rövidítésjegyzék Bevezetés és célkitűzések Irodalmi áttekintés Az aszimmetrikus katalízis mérföldkövei Foszfin-foszfit típusú ligandumok Enantioszelektív szintézisek A palládiumkatalizált aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúció A ródiumkatalizált aszimmetrikus hidrogénezés mechanizmusa Foszfin-foszfit ligandumok sztereo-elektronikus tulajdonságai Sztérikus sajátságok Elektronikus sajátságok A kelátgyűrű szerepe az enantioszelektív szintézisekben A kelátgyűrű konformációja A bite angle effektus A transz-hatás és a transz-befolyás Egyfogú és kétfogú heterodonor ligandum-kombinációk Foszfin-foszfit ligandumok előállítása Eredmények és értékelésük A ligandumok szintézise, Foszfin-foszfit ligandumok előállítása ciklikus szulfát-észterek gyűrűnyitásával Foszfin-foszfit ligandumok előállítása karbonilvegyületek nukleofil addíciós reakciójával

4 Foszfin-foszfit ligandumok előállítása ω-halogénalkoholok nukleofil szubsztitúciós reakciójával Foszfin-foszfit ligandumok előállítása ciklikus éterek gyűrűnyitásával Foszfin-foszfit ligandumok előállítása természetes, optikailag aktív vegyületek felhasználásával Szelén-származékok és átmenetifém-komplexek előállítása és spektroszkópiai vizsgálata Elektronikus sajátságok Ródium-komplexek Palládium-komplexek Palládium- és ródium-komplexek katalitikus alkalmazásai Palládiumkatalizált aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúció Az oldószer hatásának vizsgálata A hőmérséklet hatása Az alkálifém-sók hatása A ligandumok szerkezetének hatása Prokirális olefinek homogénkatalitikus aszimmetrikus hidrogénezése A nyomás hatása Az oldószer hatása A hőmérséklet hatása A szubsztrátum szerkezetének hatása A ligandum szerkezetének hatása A kelátgyűrű tagszámának hatása A szubsztrátum-katalizátor mólarány hatása A ligandum-kombinációs módszer vizsgálata aszimmetrikus hidrogénezési reakciókban Összefoglalás A disszertáció tézisei Theses of the dissertation Kísérleti rész Szintézis

5 3.2. Katalízis Analitika Irodalomjegyzék

6 Az aszimmetrikus katalízis négydimenziós kémia. A jó eredmények eléréséhez egy ideális 3D szerkezet (x, y, z) és a megfelelő kinetika (t) is szükséges. Asymmetric catalysis is four-dimensional chemistry. High efficiency can be achived only by using a combination of both an ideal 3D structure (x, y, z) and suitable kinetics (t). Ryoji Noyori 6

7 Köszönetnyilvánítás Hálásan köszönöm témavezetőmnek, Dr. Bakos Józsefnek a PhD munkám elkészítéséhez nyújtott áldozatkész segítségét. Kezdeti problémafelvetéseimet és ötleteimet megformálta, szilárd koncepcióvá alakította. Szakmai és emberi iránymutatása nélkül e dolgozat nem valósulhatott volna meg. Köszönettel tartozom Édes Béla vegyésztechnikusnak, aki a laboratóriumi munkában nyújtott nélkülözhetetlen segítséget. Gyakorlati tapasztalata és hozzájárulása a jó hangulatú laboratóriumi munkához nagyban hozzásegítettek eredményeim eléréséhez. Köszönet illeti Dr. Tóth Imrét, aki hasznos szakmai tanácsaival és építő jellegű kritikájával nagyban hozzájárult eredményeim egzakt értékeléséhez. Hálával tartozom munkatársaimnak, akik szakmai tanácsaikkal, észrevételeikkel, kritikus megjegyzéseikkel és a laboratóriumi munkához nyújtott segítségükkel hozzájárultak munkámhoz. Köszönet illeti Dr. Balogh Szabolcsot, Madarász Józsefet, Dr. Fekete Miklósné Emma Nénit, Császár Zsófiát, Tresztenyák Alízt és Nánási Balázst. Továbbá köszönöm a Szerves Kémia Intézeti Tanszék minden dolgozójának áldozatkész segítségét. Mérhetetlen hálával tartozom családomnak, édesapámnak, édesanyámnak, nagynénémnek (Franciskának) és Dórának, hogy szeretetükkel, gondoskodásukkal és biztatásukkal támogatták munkámat. Köszönet illeti G. Tóth Mihályt és feleségét, Margit Nénit a sok hasznos tanácsért és kedvességért. Hálát adok a Mindenható Istennek, hogy munkám elkészítéséhez erőt és egészséget adott! A kutatás a TÁMOP A/ azonosító számú Nemzeti Kiválóság Program Hazai hallgatói, illetve kutatói személyi támogatást biztosító rendszer kidolgozása és működtetése országos program című kiemelt projekt által nyújtott személyi támogatással valósult meg. A projekt az Európai Unió támogatásával, az Európai Szociális Alap társfinanszírozásával valósul meg. A 7

8 kutatás eszközbeszerzése és infrastruktúrája a TÁMOP-4.2.2/A-11/1/KONV által biztosított forrásból valósult meg. TÁMOP A 8

9 TARTALMI ÖSSZEFOGLALÓ Foszfin-foszfit típusú királis ligandumok előállítása és alkalmazása enantioszelektív katalitikus szintézisekben A királis kelátképző ligandumok katalitikus alkalmazása enantioszelektív katalitikus reakciókban rendkívül hatékony módszer optikailag tiszta vegyületek előállítására. Az utóbbi néhány év folyamán kifejlesztett foszfortartalmú királis hibrid ligandumokkal így foszfin-foszfinit, foszfin-foszfonit, foszfin-foszforamidit és foszfin-foszfit ligandumokkal módosított átmenetifém-komplexek az aszimmetrikus reakciók rendkívül hatékony katalizátorainak bizonyultak. A kétfogú kelátképző ligandumok között, a foszfin-foszfit típusú vegyületek különleges helyet foglalnak el egyedülálló elektronikus tulajdonságaiknak és egyszerű előállításuknak köszönhetően. Jelen dolgozatban 13 alkándiil-vázzal rendelkező, axiális kiralitású (S)-binaftil vagy (S)-oktahidrobinaftil-csoportot tartalmazó hibrid foszfin-foszfit ligandum szintézisét és ródiumkatalizált aszimmetrikus hidrogénezési, illetve palládiumkatalizált enantioszelektív allil-helyzetű szubsztitúciós reakciókban való katalitikus alkalmazását mutatom be. A vegyületek katalitikus tulajdonságainak mélyreható tanulmányozása érdekében előállítottam, és spektroszkópiai módszerekkel vizsgáltam a ligandumok ródium- és palládiumtartalmú komplexeinek koordinációs sajátságait, illetve szeléntartalmú származékaik elektronikus jellemzőit. A palládiumkatalizált aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúciós reakciók során vizsgáltam a kelátgyűrű-méret, az oldószer illetve az alkalmazott additívok hatását. A hidrogénezési reakciókban a ligandumokkal módosított ródiumtartalmú katalizátorrendszerek aktivitásának és szelektivitásának vizsgálata érdekében az egyes katalitikus reakciókat a nyomás, a hőmérséklet, az oldószer, a szubsztrátum és a kelátgyűrű-tagszám változásának függvényében tanulmányoztam. A vizsgálatok során egyértelmű összefüggést figyeltem meg a kelátgyűrű tagszáma, illetve a katalizátorok aktivitása és szelektivitása között. Az előállított 9

10 átmenetifém-komplexek segítségével ugyanakkor kiemelkedő aktivitással és enantioszelektivitással sikerült előállítani a vizsgált aszimmetrikus katalitikus reakciók termékét. 10

11 ABSTRACT Synthesis of chiral phosphine-phosphite ligands and their application in asymmetric catalytic reactions The use of chiral chelating ligands has become a powerful strategy in catalyst design for enantioselective catalytic reactions. In recent years, new series of bidentate hybrid ligands such as phosphine-phosphinite, phosphine-phosphonite, phosphinephosphoramidite and phosphine-phosphite have been shown to have high efficiency in asymmetric catalysis. Among bifunctional ligands, chiral phosphine-phosphites are a particularly interesting class of compounds due to their easy synthesis and unique electronic properties. The present work focuses on the synthesis of a new class of chiral phosphinephosphite ligands containing axially chiral (S)-binaphthyl or (S)-octahydrobinaphthyl moiety and their catalytic application in palladium-catalyzed enantioselective allylic alkylation and rhodium-catalyzed asymmetric hydrogenation reactions. In order to gain a penetrating insight into the catalytic behaviour of the developed 13 novel ligands, rhodium- and palladium-complexes and selenium containing derivatives were synthesized and evaluated by using spectroscopic methods. In palladium-catalyzed asymmetric allylic alkylation reactions the role of the structure of the ligands and the effect of the solvents and additives were evaluated. In hydrogenation reactions, pressure-, temperature-, solvent-, substrate- and chelate ring size-dependence of the new rhodium complexes were investigated for the determination of their catalytic activity and enantioselectivity. Surprisingly, a special effect was found between the ligands structure and the catalyst activity and selectivity. Furthermore, excellent enantioselectivities and activities could be achieved in the catalytic reactions by using the novel phosphinephosphite type ligands. 11

12 ZUSAMMENFASSUNG Synthese chiraler Phosphin-Phosphit Liganden und ihre Anwendung in katalytischen asymmetrischen Synthesen Die Anwendung der chiralen bifunktionellen Liganden ist eine wirkungsvolle Strategie in Katalysator-Design für die enantioselektiven katalytischen Reaktionen geworden. In den letzten Jahren haben neue Serien der zweizähnigen Hybridliganden, wie Phosphin-Phosphinite, Phosphin-Phosphonite, Phosphin-Phosphoramidite und Phosphin-Phosphite, hohe Effizienz bei der asymmetrischen Katalyse gezeigt. Unter bifunktionellen Liganden sind chirale Phosphin-Phosphite eine besonders interessante Klasse der Verbindungen wegen ihrer einfachen Synthesen und einzigartigen elektronischen Eigenschaften. Die vorliegende Arbeit konzentriert sich auf die Synthese einer neuen Klasse der chiralen Phosphin-Phosphit Liganden mit axial chiralen (S)-Binaphthol- oder (S)- Octahydrobinaphtholeinheiten und ihre katalytische Anwendung in palladiumkatalysierte enantioselektive allylische Alkylierung und rhodiumkatalysierte asymmetrische Hydrierung. Um einen Einblick in das katalytische Verhalten der neuen Verbindungen zu gewinnen, wurden Rhodium- und Palladium-Komplexverbindungen und selenenthaltende Derivate synthetisiert, und unter Verwendung spektroskopischer Methoden ausgewertet. In der palladiumkatalysierten asymmetrischen allylischen Alkylierung wurde die Rolle der Ligandenstruktur und die Bedeutung der Lösungsmitteln und Additiven ausgewertet. Zur Bestimmung der katalytischen Aktivität und Selektivität der neuen Rhodium-Komplexverbindungen wurde die Abhängigkeit von Druck, Temperatur, Lösungsmittel, Substrat und Chelatringgröße untersucht. Überraschenderweise wurde ein Spezialeffekt zwischen der Größe der Chelatringe und der Katalysatoraktivität und Selektivität gefunden. Durch die Verwendung der neuen Phosphin-Phosphit Liganden wurden exzellente Enantioselektivitäten und Aktivitäten in den katalytischen Reaktionen erreicht. 12

13 Rövidítésjegyzék L-DOPA: L-3,4-dihidroxi-fenilalanin DIOP: 2,2-dimetil-4,5-((difenilfoszfino)dimetil)dioxolán Dipamp: bisz((2-metoxifenil)fenilfoszfino)etán Chiraphos: 2,3-bisz(difenilfoszfino)bután Prophos: 1,2-bisz(difenilfoszfino)propán Norphos: 2,3-bisz(difenilfoszfino)biciklo[2.2.1]hept-5-én BPPM: terc-butil-4-(difenilfoszfino)-2-((difenilfoszfino)metil)pirrolidin-1-karboxilát BDPP: 2,4-bisz(difenilfoszfino)pentán BINAP: 2,2 -bisz(difenilfoszfino)-1,1 -binaftil Duphos: 1,2-bisz(2,5-dimetilfoszfolan-1-il)benzol DIMPC: 1,2-bisz((difenilfoszfino)metil)ciklohexán Contergan: (rac)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1h-izoindol-1,3(2h)-dion (R,S)-Binaphos: (11bR)-4-((S)-2 -(difenilfoszfino)-1,1 -binaft-2-iloxi)dinafto[2,1- d:1,2 -f][1,3,2]dioxafoszfepin Cycphos: 1,2-bisz(difenilfoszfino)-1-ciklohexil-etán TOF: átalakítási frekvencia (angol turnover frequency) COA: ciklooktán COE: ciklooktén COD: (Z,Z)-ciklookta-1,5-dién BSA: N,O-bisz(trimetilszilil)acetamid PC: (rac)-propilén-karbonát (4-metil-1,3-dioxolán-2-on) EC: etilén-karbonát (1,3-dioxolán-2-on) EtOAc: etil-acetát THF: tetrahidrofurán DN: donorszám (angol donor number) NBD: norbornadién (biciklo[2.2.1]hepta-2,5-dién) DMIT: dimetil-itakonát AFMe: (Z)-α-acetamido-fahéjsav-metil-észter AKMe: α -acetamido-akrilsav-metil-észter 13

14 H 0 -Binol: 1,1 -bi-2-naftol H 8 -Binol: 5,5,6,6,7,7,8,8 -oktahidro-1,1 -bi-2-naftol TADDOL: tetraaril-1,3-dioxolán-4,5-dimetanol 14

15 Bevezetés Bevezetés és célkitűzések A természetben előforduló szerves anyagok egy részét optikailag aktív molekulák alkotják, melyek különleges jelentőségűek az élővilágban. Az enantiomerek egymással tükörképi viszonyban lévő szerkezetek, melyek akirális hatásokkal szemben egyformán, királis hatásokkal szemben viszont eltérő módon viselkednek. Ez utóbbi tény jelentősen megnehezíti a szintetikusan előállítható racém származékok biológiai felhasználását. Számos optikailag aktív vegyület állítható elő a természetben található, olcsó királis anyagokból kiindulva. A módszer hátránya az, hogy ezen vegyületek száma korlátozott, illetve gyakran csak az egyik enantiomer fordul elő. A sztöchiometrikus és katalitikus aszimmetrikus szintéziseknél optikailag inaktív vegyületekből kiindulva, valamely királis segédanyag (pl. reagens, katalizátor vagy oldószer) felhasználásával nyerhetünk optikailag aktív vegyületeket. Az átmenetifém-katalizált homogénkatalitikus aszimmetrikus szintézis királis ligandumot tartalmazó katalizátorral valósítható meg. Az optikailag aktív módosító anyag kis mennyisége királis információt hordoz és visz át a katalitikus folyamatban a képződő termék nagy mennyiségére. Ily módon akár az enzimatikus rendszereket megközelítő katalitikus aktivitást és szelektivitást is elérhetünk (gyógyszer-, növényvédőszer-, illatszer-, élelmiszeripar). Ezen előnyös tulajdonságai miatt a homogénkatalitikus aszimmetrikus szintézis az elmúlt négy évtizedben rendkívül látványos fejlődésen ment keresztül, és ma már ipari jelentőségű. Munkám során célom volt alifás alkándiil-vázzal rendelkező, axiális kiralitású binaftil- vagy oktahidrobinaftil-csoportot tartalmazó hibrid foszfin-foszfit típusú katalizátor-módosító ligandumok előállítása (1. ábra), és ezek palládium- és ródiumtartalmú komplexeinek katalitikus vizsgálata aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúciós reakciókban illetve enantioszelektív hidrogénezésben. Tekintettel a vizsgált foszfin-foszfit ligandumok szerkezeti sokféleségére, munkám során többféle szintézisút segítségével sikerült előállítani a kívánt szerkezetű vegyületeket. Az egyes ligandumokkal módosított átmenetifém- 15

16 Bevezetés komplexek katalitikus jellemzőinek vizsgálata során tanulmányoztam a különböző ligandumoknak a reakció optikai hozamára és aktivitására gyakorolt hatását, majd ezen keresztül vizsgáltam a katalizátorok szerkezete és katalitikus tulajdonságai közötti összefüggést. A ligandumok koordinációs sajátságait ródium- és palládiumkomplexeik illetve szeléntartalmú származékaik spektroszkópiai vizsgálata segítségével jellemeztem. 16

17 Bevezetés 1. ábra Az előállított foszfin-foszfit ligandumok 17

18 Irodalmi áttekintés 1. Irodalmi áttekintés 1.1. Az aszimmetrikus katalízis mérföldkövei Az optikai aktivitás jelenségét először Arago (1811) figyelte meg hemiéderes kvarckristályok vizsgálata során. Ezek a kristályok a síkban poláros fény síkját elforgatják. A kristályoknak kétféle formája létezik, melyek azonos szögben ugyan, de ellentétes irányokban forgatják a fényt. Később Biot kísérletei nyomán kiderült, hogy bizonyos vegyületek (pl. a borkősav) oldatai is rendelkezhetnek optikai aktivitással és 1853 között Pasteur igazolta, hogy az optikai aktivitás kapcsolatban áll a molekulák aszimmetriájával. A XIX. század végén Kekulé, Le Bel és van t Hoff munkássága révén bebizonyosodott, hogy a Pasteur által említett aszimmetria leginkább a szénatom tetraéderes térorientációjával magyarázható. Ezek az elméleti megfontolások nélkülözhetetlenek voltak a kiralitás fogalmának megértéséhez és ezen keresztül a királis vegyületek szintézisének tervezéséhez, megvalósításához. Az optikailag aktív vegyületek szintézisére általánosan három lehetőség adódik: (a) racemátokból: ekkor a keletkező racém elegyet alkotó komponensek három lehetséges módon különíthetők el: preferált kristályosítás, kinetikai rezolválás 1 vagy diasztereomer kristályosítás segítségével; (b) optikailag inaktív szubsztrátumból: aszimmetrikus szintézis segítségével, biokatalitikus vagy kemokatalitikus úton; (c) természetes, optikailag tiszta kiindulási anyagokból, szintézissel. A természetes, optikailag tiszta vegyületek, mint azt már a bevezetőben említettem, csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre, így a (c) módszerrel történő szintézis nagyobb méretekben ritkán kivitelezhető. Az (a) és (b) módszer közötti határozott különbség az, hogy, míg a klasszikus megoldásnál egy mol királis segédanyaggal legjobb esetben egy mol optikailag tiszta végterméket lehet kinyerni, addig enantioszelektív katalízissel kis mennyiségű királis 18

19 Irodalmi áttekintés katalizátorral, nagy mennyiségű királis végtermék állítható elő. Emellett a racém elegyek elválasztásakor a nem kívánt enantiomer általában elvész, így az értékes enantiomer szintézisének hozama, az adott elválasztási lépést tekintve, legfeljebb 50, enantioszelektív szintézisek során ez az érték megközelítheti a 100 -ot is. A biológiailag aktív vegyületek (gyógyszerek, növényvédőszerek, stb.) jelentős része optikailag is aktív. Az enantiomerek eltérő biológiai hatást mutathatnak, sőt a kívánt biológiai aktivitás gyakran csak az egyik enantiomerhez kötődik. Az egyik izomer tehát igen gyakran szennyezőanyag, amely nemkívánatos mellékhatásokat eredményezhet, feleslegesen terhelheti a szervezetet és a környezetet. Az 1960-as évek tragikus Contergan-története hívta fel a figyelmet a sztereokémia és az enantioszelektív szintézisek jelentőségére. 2 Mindamellett az optikailag tiszta anyag hatékonysága többszöröse lehet a racemát hatékonyságának, ezért alkalmazása a racemáttal szemben jelentős profitot eredményezhet. Az átmenetifém-katalizált aszimmetrikus szintézisek közös sajátossága, hogy valamilyen fémorganikus komplex koordinációs övezetében játszódnak le. Ezen tudományág fejlődésének kulcslépése volt az ún. wilkinsoni-komplex ([Rh(PPh 3 ) 3 Cl]) felfedezése, mely sokféle vegyület atmoszférikus nyomáson történő hidrogénezését tette lehetővé. 3 Számos szerves kémiai reakcióban mutatott katalitikus aktivitást, így izomerizációban, karbonilezésben, oligomerizációban, stb. Emellett segítségével tisztázni tudták a katalitikus ciklus alapvető összefüggéseit is. 4 Rendelkezésre állt tehát egy kiváló homogén katalizátor, amelyet Horner és Knowles egymástól függetlenül módosítottak. Optikailag inaktív trifenil-foszfin helyett királis foszfint (S)-fenil-metil-propil-foszfint alkalmazva -etil-sztirol hidrogénezési reakciójában, szerény mértékű aszimmetrikus indukciót értek el. 5 Később felismerték azt is, hogy a katalitikusan aktív ródium-komplex in situ, tehát a reakcióelegyben is előállítható [Rh(dién)Cl] 2 komplex és a megfelelő foszfin reakciójával. Ezután a kutatás Schrock és Osborn munkájával folytatódott, akik [Rh(dién)(PR 3 ) 2 ] + típusú komplexeket állítottak elő és alkalmaztak hidrogénező katalizátorokként. 6 19

20 Irodalmi áttekintés A foszfortartalmú katalizátorok fejlődésének következő állomásaként említhető a Kagan és munkatársai által előállított és a katalizátor módosítására elsőként alkalmazott királis ditertcier foszfin, a DIOP (2. ábra), mellyel prokirális dehidroaminosavak hidrogénezésében 74%-os enantioszelektivitást értek el. 7 Később a Knowles által kidolgozott, ugyancsak kelátképző tulajdonságú difoszfint, a Dipamp-ot (2. ábra), 8 már ipari méretekben is alkalmazták. A ligandum segítségével a Parkinson-kór gyógyítására alkalmazott L-DOPA 94%-os enantioszelektivtással állítható elő. 9 Az egyfogú foszfortartalmú ligandumok mellett tehát megjelentek a több koordinatív kötés kialakítására is képes kelátképző ligandumok. A kétfogú ligandumok alkalmazása során, a képződő kelátkomplexek konformációs merevségének köszönhetően ugyanis jelentős mértékben csökkenhet a katalitikus ciklusban keletkező konformerek száma, mely növelheti a reakció szelektivitását. E felismerés révén a katalizátor-módosító ligandumok egy újabb generációja született meg. Prokirális olefinek aszimmetrikus hidrogénezési reakciójában rendkívül jó enantioszelektivitást biztosító katalitikus rendszereket állítottak elő kelátképző királis ditercier foszfin ligandumok alkalmazásával (2. ábra). 2. ábra Kelátképző királis ditercier foszfinok 20

21 Irodalmi áttekintés A kelátképző ditercier foszfin ligandumok alkalmazása a dolgozat egyik témájaként választott palládiumkatalizált aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúciós reakciókban ugyancsak elterjedt (3. ábra). 10 E reakcióban a már említett vegyületek 11 mellett, gyakran alkalmazott ditercier foszfin-típusú ligandumok a 3. ábrán láthatók. 12 Az allil-helyzetű szubsztitúciós reakciókban kiváló eredményeket értek el továbbá azaszemikorrin (95% ee), 13 bisz-oxazolin 14 (97% ee) és diaziridin 15 (>99%) ligandumokkal módosított palládium-katalizátorokkal. Emellett a kiemelkedő szelektivitást és aktivitást biztosító foszfinooxazolin 16 ligandumok alkalmazása ugyancsak elterjedt az aszimmetrikus allilezési reakciókban ábra Aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúciós reakciókban alkalmazott királis ditercier foszfin típusú katalizátor-módosító ligandumok Az elmúlt években a foszfortartalmú katalizátorrendszereknek újabb típusai jelentek meg, melyek aktivitása és szelektivitása bizonyos reakciókban felülmúlja a korábban alkalmazott rendszerek katalitikus teljesítményét. Az utóbbi időben rendkívül nagy hangsúlyt kapott a C 1 -szimmetriájú, kétfogú katalizátor-módosító ligandumok alkalmazása. 18 Az ilyen L-L típusú vegyületek koordinálódó donoratomjainak eltérő sztereo-elektronikus sajátságai révén tovább csökkenhet a katalitikus reakcióban megjelenő izomerek száma, amely a folyamatban a 21

22 Irodalmi áttekintés sztereokémiai kontroll egyértelmű növekedését eredményezi. 19 Mindamellett például hidrogénezési reakciókban a prokirális szubsztrátummolekula koordinációját is jelentős mértékben befolyásolhatja a donoratomok eltérő sztereoelektronikus sajátsága. 19a Mindezek eredményeként számos kétfogú, L-L típusú ligandumot állítottak elő így például P-N, 20 P-O, 21 P-S 22 vagy P-P típusú ligandumokat és alkalmaztak különböző katalitikus szintézisekben. Ilyen új katalizátor-módosító vegyületként említhetők a P-P típusú, C 1 -szimmetriájú foszfinfoszfinit, 23 foszfin-foszfonit 24, foszfin-foszforamidit 25 és foszfin-foszfit ligandumok. Fontos továbbá megjegyezni, hogy az elmúlt években bizonyos egyfogú királis foszfinit, 26 foszfonit, 27 foszforamidit, 28 illetve foszfit 29 ligandumok felhasználásával is sikerült nagy hatékonyságú és szelektivitású homogén és heterogén katalizátorrendszereket előállítani Foszfin-foszfit típusú ligandumok Királis foszfin-foszfitot katalizátor-módosító ligandumként először Takaya és Nozaki alkalmaztak sztirol enantioszelektív hidroformilezési reakciójában. Az axiális kiralitású Binaphos-szal (4. ábra; a) módosított ródiumtartalmú katalizátorral rendkívül jó regio- és enantioszelektivitást értek el (88% elágazó láncú termék, 94% ee) ábra Az első foszfin-foszfit ligandumok 22

23 Irodalmi áttekintés Később a királis foszfin-foszfit típusú ligandumok katalitikus alkalmazása kiterjedt számos más reakciótípusra is, így például hidrogénezésre, 31,30c,d,e,f hidroborálásra, 32 aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúcióra, 33 enantioszelektív hidrocianálásra, 34 gyűrűnyitásos metatézis polimerizációs reakciókra, 35 alternáló szén-monoxid-alkén kopolimerizációra, 36 konjugált addíciós reakciókra 37, illetve palládiumkatalizált hidrofoszforilálásra. 38 A foszfin-foszfit típusú ligandumok két, eltérő koordinációs sajátságú foszforatommal rendelkeznek: a foszfinocsoportban lévő foszforatom jó σ-donor, míg a foszfit egységben lévő jó π-akceptor jelleggel bír. Természetesen a két foszforatom környezetének sztérikus jellemzői is nagyban különbözhetnek. Az utóbbi időben széles körben elterjedt a foszfin-foszfit ligandumok alkalmazása enantioszelektív hidrogénezési reakciókban. Számos prokirális szubsztrátummolekula aszimmetrikus redukcióját valósították meg kiemelkedően jó szelektivitással és aktivitással. Az elért ígéretes eredmények ellenére alkalmazásuk kevésbé elterjedt aszimmetrikus allilhelyzetű szubsztitúciós reakciókban. Lényeges megemlíteni továbbá, hogy a foszfinfoszfit típusú ligandumok többnyire egyszerűen előállíthatók könnyen hozzáférhető, olcsó kiindulási vegyületekből. Zhang és munkatársai dehidroaminosav-észterek aszimmetrikus hidrogénezésében alkalmazták a katalizátor módosítására a Binaphos egyik származékát (4. ábra; b). A katalizátort in situ állították elő a ligandum és [Rh(COD) 2 ]PF 6 komplex felhasználásával, mellyel α-acetamido-akrilátok és különböző dehidrofenilalanin-származékok hidrogénezési reakcióiban több mint 99%-os enantioszelektivitást értek el. 39 Később Chan és Yeung ferrocén alapú foszfin-foszfit ligandumot (5. ábra) állítottak elő, melyet dehidroaminosavak aszimmetrikus hidrogénezésében alkalmaztak. 40 A katalizátort in situ készítették [Rh(COD) 2 ]BF 4 prekurzorból királis ligandummal. A reakció szelektivitása ebben az esetben nem mondható kiemelkedőnek, hiszen az elért legjobb optikai hozam is csak 89% volt, ugyanakkor enamidok aszimmetrikus hidrogénezése során, 87,5%-os enantioszelektivitással sikerült N-(1-feniletil)acetamidot előállítani. 23

24 Irodalmi áttekintés 5. ábra Ferrocén-vázas foszfin-foszfit ligandum Monoszacharid alapú foszfin-foszfit ligandumokat (6. ábra) állítottak elő Claver és munkatársai. 41,30c Az in situ képzett ródium-komplexeik (pl. [Rh(COD) 2 ]BF 4 -ból kiindulva) dehidroaminosavak aszimmetrikus hidrogénezési reakcióinak kiváló katalizátoraiként említhetők. Segítségükkel α-acetamido-akrilsavmetil-észter és (Z)-α-acetamido-fahéjsav-metil-észter aszimmetrikus hidrogénezése több mint 99%-os enantioszelektivitással valósítható meg. 6. ábra Monoszacharid-vázas ligandumok Pizzano és kutatócsoportja fenilén- és etilén-vázas foszfin-foszfit ligandumokat (7. ábra) állítottak elő, melyek ródium-komplexeivel rendkívül jó enantioszelektivitást (több mint 99%-os) értek el (Z)-α-acetamido-fahéjsav-metilészter aszimmetrikus hidrogénezése során. 42,30g A ligandumok [IrCl(COD) 2 ] prekurzorral képzett komplexei pedig iminek aszimmetrikus hidrogénezési reakciójában szolgáltattak jó eredményeket (72-85% ee). 43 A vegyületek továbbá 24

25 Irodalmi áttekintés kiváló eredményeket nyújtottak α,β-telítetlen enolészter foszfonátok (91-98% ee), 44,30f és 2-metil-kinolin (73% ee) 45 aszimmetrikus hidrogénezési reakcióiban. 7. ábra Fenilén- és etilén-vázas foszfin-foszfit ligandumok Van Leeuwen és munkatársai királis 1,3-propilén-vázzal rendelkező ligandumokat állítottak elő (8. ábra). 30d Az új ligandumok között szerepeltek sztereogén foszforatomot tartalmazó vegyületek is. (Z)- -Acetamido-fahéjsav-metilészter és acetamido-akrilsav-metil-észter aszimmetrikus hidrogénezése során jó enantioszelektivitással (általánosan 90-99%) nyújtották a kívánt terméket. A tanulmány érdekes megállapítása, hogy a sztereogén foszforatom szerepe a reakció optikai hozamára csekély, alapvetően a vázban lévő sztereogén elem befolyásolja a reakció szelektivitását. Fontos megjegyezni, hogy, amennyiben a ligandum egynél több sztereogén elemmel rendelkezik, döntő jelentőségű lehet azok együttes, eredő hatása a reakció optikai hozamára. A ligandum-család emelett jó szelektivitást nyújtott aszimmetrikus allilhelyzetű szubsztitúciós reakciókban is (83% ee) ábra Királis 1,3-propilén híddal rendelkező foszfin-foszfit ligandumok 25

26 Irodalmi áttekintés Sztereogén elemekkel rendelkező, 1,2-diszubsztituált etilén-vázas foszfinfoszfit ligandumokat állított elő Vidal-Ferran és csoportja (9. ábra). 46 Az új ligandumkönyvtár segítségével kiemelkedő aktivitással és enantioszelektivitással hidrogéneztek különböző dehidroaminosav-észtereket (99% ee), itakonsavszármazékokat (99% ee), α,β-telítetlen enolészter foszfonátokat (92% ee) 47 és 2- metilkinolint (93% ee). 48 Kiváló példaként említhető, hogy a 3,4-bisz(acetoxi)-(Z)- acetamido-fahéjsav-metil-észter (L-DOPA prekurzor) aszimmetrikus hidrogénezése 99%-os enantioszelektivitással valósítható meg. 49 A diciklohexil-foszfino-csoporttal rendelkező ligandummal bizonyos szubsztrátumok (pl. telítetlen enolészterfoszfonátok) esetében jobb enantioszelektivitást értek el, mint difenil-foszfinocsoportot tartalmazó analógjával (9. ábra). 50 A ligandumokkal módosított palládiumkomplexek kielégítő enantioszelektivitással adták a (E)-1,3-difenilallil-acetát és dimetil-malonát aszimmetrikus allilezési reakciójának termékét (81% ee) ábra Királis etilén-vázas foszfortartalmú ligandumok Börner és munkatársai tetrahidrofurán-vázas ligandumokat állítottak elő és vizsgáltak allil-acetát hidroformilezési reakciójában. 52 A ródiumkatalizált folyamat során a legjobb regioszelektivitást (76/24 az elágazó láncú izomer javára) az a ligandummal, a legjobb enantioszelektivitást (44%) pedig a b vegyülettel érték el (10. ábra). 26

27 Irodalmi áttekintés 10. ábra Tetrahidrofurán-vázas ligandumok Bakos és kutatócsoportja különböző méretű kelátgyűrűk kialakítására képes foszfin-foszfit ligandumok platina-komplexeinek koordinációs sajátságait vizsgálta. 53 Meglepő módon, az a ligandum (11. ábra) egy ekvivalens [Pt(CH 3 CN) 2 Cl 2 ] komplexszel transz-[pt(p-op) 2 ]Cl 2 összetételű komplexet ad, mely vegyület körülbelül 25 óra alatt, szobahőmérsékleten rendeződik át cisz-[pt(p-op)cl 2 ] összetételű komplexxé. A folyamatban elsőként képződő termék tehát a kinetikai kontroll eredménye, mely később a nagyobb termodinamikai stabilitású vegyületté rendeződik át. A b ligandum esetében hasonló jelenséget nem tapasztaltak: az egyetlen képződő termék a cisz-[pt(p-op)cl 2 ] komplex volt (11. ábra). A kialakuló kelátgyűrű mérete tehát jelentős mértékben befolyásolhatja a ligandum koordinációs tulajdonságait. 11. ábra Különböző méretű kelátgyűrűk kialakítására képes foszfin-foszfit ligandumok 27

28 Irodalmi áttekintés Breit és kutatócsoportja foszfabarralén-vázzal rendelkező katalizátormódosító ligandumokat állított elő (12. ábra). 54 A vegyületeket dehidroaminosavak ródium-katalizált aszimmetrikus hidrogénezési reakcióiban vizsgálták. A hidrogénezett termék jó hozammal és kielégítő enantioszelektivitással (88%) képződött. 12. ábra Foszfabarralén-vázas vegyületek Müller és munkatársai foszfabenzol-alapú ligandumokat állítottak elő (13. ábra). 55 A vegyületeket (Z)-α-acetamido-fahéjsav-metil-észter és dimetil-itakonát ródiumkatalizált aszimmetrikus hidrogénezési reakciójában tesztelték. Az elért legjobb optikai hozamok elmaradnak más foszfin-foszfit típusú ligandumokkal elért eredményektől (rendre 62 és 78% ee). 13. ábra Foszfabenzol-alapú ligandumok 28

29 Irodalmi áttekintés A ligandumok szintézisének egyik lényeges eleme a szerkezet tudatos és precíz megtervezése. A vegyületek modularitása nagyszámú új molekula előállítását teszi lehetővé, melyek közül azonban gyakran csak néhány bizonyul katalitikus szempontból megfelelőnek. A szintézis ugyanakkor az esetek többségében igencsak időigényes. A fenti nehézségekre kínál megoldást a Schmalz és kutatócsoportja által kidolgozott eljárás, mellyel a kombinatorikus kémia lehetőségeit megragadva nagyszámú értékes foszfin-foszfit típusú vegyület állítható elő (14. ábra). 56 A vegyületek szintézisére kidolgozott eljárást később tökéletesítették. 57 Az új ligandumok segítségével sztirol hidroborálási reakciójában 91%-os enantioszelektivitással állítottak elő 1-feniletanolt (14. ábra, a). 32 A b ligandum felhasználásával Schmalz kiemelkedően jó szelektivitással állított elő egy antiszeptikus hatású vegyületet. 58 Az elért enantioszelektivitás jobb volt, mint a vegyület szintéziséhez általánosan alkalmazott BINAP nyújtotta optikai hozam. Fontos megemlíteni, hogy a TADDOL-egységet tartalmazó ligandumok általában jobb szelektivitással szolgáltatták a hidroborálási reakciók termékét, mint a binaftilcsoporttal rendelkező vegyületek. 14. ábra TADDOL-egységet tartalmazó ligandumok Van Leeuwen és Reek szupramolekuláris stratégiával előállított foszfin-foszfit ligandumokat (SUPRAPhos ligandumok) vizsgáltak difenilallil-acetát aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúciós reakciójában (15. ábra). 59 Az alkalmazott katalitikus rendszer 24 órás reakcióidő mellett teljes konverzióval és legfeljebb 70%-os 29

30 Irodalmi áttekintés enantioszelektivitással adta a kívánt terméket. Az elért eredmények alapján bizonyították, hogy a koordinálódó donoratomok közötti híd hosszának rendkívüli hatása van a reakció szelektivitására. A ligandumok ugyanakkor rendkívül jó szelektivitást biztosítottak ciklohexenil-acetát kinetikai rezolválása során ábra Szupramolekuláris stratégiával előállított foszfin-foszfit típusú ligandumok 1.3. Enantioszelektív szintézisek Az enantioszelektív katalitikus szintézisekben a katalizátornak királis információt kell hordoznia. A királis információt hordozó katalizátor lehet fémet nem tartalmazó szerves molekula (organokatalízis), vagy átmenetifém-tartalmú vegyület (fémorganikus katalízis). Ez utóbbi esetben, a királis információ forrása lehet egy királis ligandumokkal módosított átmenetifém vagy akár egy királis ellenion (16. ábra). 16. ábra Királis információt hordozó átmenetifém-komplexek 30

31 Irodalmi áttekintés Érdekes megemlíteni továbbá a királis oldószer (pl. etil-(s)-laktát) használatát, hiszen az oldószer királis közegként befolyásolhatja a reakció sztereoszelektivitását. Aszimmetrikus szintézisek során tehát a katalizátor által hordozott királis információ adódik át a szubsztrátummolekulának. Azt a folyamatot, melynek során a katalizátor királis információt ad át, aszimmetrikus indukciónak nevezzük A palládiumkatalizált aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúció Az aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúció (Trost-féle AAA reakció) olyan szerves kémiai reakció, mely alkalmas szén-szén és szén-hetroatom (leggyakrabban O, N, S és P) σ-kötés enantioszelektív kialakítására. Az első enantioszelektív allilhelyzetű szubsztitúciós reakció Barry M. Trost nevéhez fűződik. 61 Trost királis difoszfinnal módosított Pd(0)-komplexet alkalmazva kismértékű enantiomerikus dúsulást ért el. Az újabb és újabb katalizátor-módosító ligandumok megjelenésével és a reakció mechanizmusának beható tanulmányozásával a Pd-katalizált aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúció egy intenzíven művelt kutatási területté vált. A Pdkatalizált reakció jelentőségét tovább növeli az a tény, hogy a katalitikus ciklus intermedierjei spektroszkópiai módszerekkel könnyen vizsgálhatók, a katalitikus ciklus jól ismert. (Más átmenetifém-katalizált (Rh, Mo, Ir, Cu, Ni, W stb.) allilhelyzetű szubsztitúciós reakciók esetében az intermedierek vizsgálata nehézkes, a ciklus lépései sok esetben még nem teljesen tisztázottak.) A folyamat további előnye, hogy sokkal enyhébb körülmények között megvalósítható, mint egy hagyományos alifás S N 1 vagy S N 2 reakció. A katalitikus ciklusban megjelenő intermedierek számát, és így a reakció mechanizmusát is meghatározzák az alkalmazott ligandum és szubsztrátum szimmetriaviszonyai. A továbbiakban a C 1 -szimmetriájú ligandummal és a C1 és C3 szénatomon azonos szubsztituenst tartalmazó allil-szubsztrátummal végrehajtott reakció mechanizmusát mutatom be (17. ábra). 31

32 Irodalmi áttekintés 17. ábra Palládiumkatalizált aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúciós reakció mechanizmusa (LL*: C 1 -szimmetriájú kétfogú ligandum) A reakcióban elsőként az allilcsoportot tartalmazó szubsztrátummolekula koordinálódik a királis ligandumokkal rendelkező Pd 0 központi atomhoz, melynek hatására izomer η 2 -π-allil-pd 0 komplexek (2) jönnek létre. 62 A szubsztrátummolekula rendelkezik egy allil-helyzetű távozó csoporttal, ami legtöbbször acetát- vagy karbonátcsoport. A következő, oxidatív addíciós lépésben, a távozó csoport lehasad és két síknégyzetes szerkezetű η 3 -π-allil-pd II komplex (3) jön létre, melyek egymással egyensúlyban vannak. Amennyiben azonban az alkalmazott királis ligandum nem aszimmetrikus, hanem pl. C 2 -szimmetriával rendelkezik, akkor a kialakuló η 3 - komplexek között nincs különbség, azok teljesen azonosak. Ezt követően az intermedierben az elektrofil Pd II központi ion aktiválja az allilcsoport terminális helyzetű C-atomjait a nukleofil támadásával szemben. A nukleofil támadó ágens koordinálódik valamelyik terminális helyzetű, egymással 32

33 Irodalmi áttekintés diasztereotóp viszonyban lévő C1- vagy C3-szénatomhoz, melynek eredményeként, reduktív eliminációval ismét kialakul egy η 2 -π-allil-pd 0 (4) komplex, amelyből eljuthatunk a termékhez (5). Mind az oxidatív addíció, mind pedig a reduktív elimináció sztereoszelektíven, S N 2 mechanizmus szerint, inverzióval játszódik le a megfelelő szénatomon, így, amennyiben izomerizációs folyamat jelenlétével nem kell számolni, a bruttó reakciót tekintve retencióról beszélhetünk. A nukleofil támadó ágens tehát az allilcsoport (3) által meghatározott sík ugyanazon oldalán lép be, ahonnan az X távozó csoport kilépett. Az aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúció egyik érdekes sajátsága, hogy a reakció során 4 disszociációjának kivételével minden lépés felelőssé tehető az enantioszelekcióért az alkalmazott reakciókörülményektől függően. Amennyiben feltételezzük, hogy a reakció sebességmegatározó lépése a nukleofil ágens támadása, és eltekintünk egyéb izomerizációs jelenségektől, akkor a reakció enantioszelektivitása három momentum függvénye: (i) az intermedier η 3 -πallil-pd II komplex (3) egyensúlyi összetételének (3 és 3 ), (ii) ezek reaktivitása közötti különbségnek, illetve (iii) a nukleofil támadás regioszelektivitásának. A katalitikus ciklus során számolni kell bizonyos izomerizációs folyamatokkal is. Ezek közül a 3 intermedier egyensúlyát lehetővé tevő ún. látszólagos allil-rotáció jelentőségét már említettem. Jelenlétével kizárólag különböző donoratomokat tartalmazó katalizátorrendszerek esetében kell számolni. A folyamat mechanizmusára többféle modell ismeretes. 63 Ezek közül egy π-σ-π izomerizációval járó reakcióutat mutat be a 18. ábra. 63a A látszólagos allil-rotáció mely tényleg látszólagos, hiszen az allilcsoport elcsavarodása energetikailag nem kedvezményezett ebben az esetben a σ-komplexben létrejövő Pd-C rotáció következménye. 33

34 Irodalmi áttekintés 18. ábra A látszólagos allil-rotáció egy feltételezett mechanizmusa A fenti mechanizmushoz hasonló elv alapján játszódik le az ún. π-σ-πizomerizáció. 64 Lényeges eltérés azonban, hogy ez esetben nem a Pd-C kötés mentén történő rotáció, hanem a C1-C2 tengely körüli elfordulás okozza az izomer termékek (syn- és anti-izomerek: az R-csoport a C2-atomhoz kapcsolódó hidrogénnel rendre cisz- és transz-helyzetben van) megjelenését (19. ábra). 19. ábra A π-σ-π-izomerizáció mechanizmusa Mindez azt is jelenti, hogy a π-σ-π-izomerizáció nem csak a végtermék optikai tisztaságát, hanem annak geometriai izomériáját is befolyásolhatja. 34

35 Irodalmi áttekintés Jelenlétével persze csak abban az esetben kell számolni, ha az R-csoport elegendően kicsiny sztérikus igénnyel rendelkezik ahhoz, hogy az anti-izomer kialakulása bekövetkezzen (pl. metilcsoport). Természetesen az izomeregyensúly nagyban függ az alkalmazott ligandumtól is. További izomerizációs lehetőségként említhető a Pd(0)-katalizált allilkicserélődés. 65 A folyamat során egy allilcsoportot nem tartalmazó, koordinatíve telítetlen Pd(0)-atom koordinálódik egy η 3 -π-allil-pd II intermedier megfelelő oldalához, melynek hatására inverzióval új Pd(II)-komplex képződik (20. ábra). A reakció bekövetkezésének esélye a katalizátor-komplex alacsony koncentrációjának köszönhetően kicsi. 20. ábra A Pd(0)-katalizált allil-kicserélődés mechanizmusa A ródiumkatalizált aszimmetrikus hidrogénezés mechanizmusa Aszimmetrikus hidrogénezéskor a szubsztrátum legtöbbször ún. prokirális alkén. A prokirális alkének olyan telítetlen molekulák, melyekből egy molekula hidrogén addíciójával királis termék keletkezik. A prokirális jelleg természetesen relatív tulajdonság, hiszen attól, hogy egy molekula például hidroformilezésre nézve prokirális, nem biztos, hogy a hidrogénezés tekintetében is az. Enantioszelektív hidrogénezés során gyakran alkalmazott prokirális modellmolekula a (Z)-N-acetil- -amino-fahéjsav-metil-észter (vagy (Z)- -acetamidofahéjsav-metil-észter). A molekulában lévő alkénes kettős kötés gátolja a C2-C3- rotációt, így az kétféle módon koordinálódhat a katalizátor-komplexhez. A molekula két oldalát, a Cahn-Ingold-Prelog-konvenció alapján, illethetjük a si-re és re-si jelzőkkel (21. ábra). 35

36 Irodalmi áttekintés 21. ábra A dihidrogén addíciója a prokirális alkén két oldalára Az aszimmetrikus hidrogénezés alapja tehát első közelítésben az, hogy a katalizátor különbséget tesz a szubsztrátummolekula két oldala között. A szubsztrátum-katalizátor-komplex két formában létezik, amelyek egymással diasztereomer viszonyban vannak, így különböző sebességgel keletkezhetnek vagy különböző sebességgel reagálhatnak a hidrogénnel, mely eredményeként különböző mennyiségben keletkeznek a termékek. Mindez azt eredményezi, hogy a reakció kisebb-nagyobb mértékben enantioszelektív lesz. Az irodalmi adatok alapján megállapítható, hogy a reakciók optikai hozama sőt maga a reakció mechanizmusa is függ a királis katalizátor-módosító ligandum minőségétől, de talán még ennél is döntőbb jelentőségű a hidrogénezendő olefin szerkezete. Az egyszerű poláris funkcióscsoportot nem tartalmazó olefinek hidrogénezésének optikai hozama például általában csekély. A reakció szelektivitását növeli, ha a telítetlen vegyület -szénatomján elektronakceptor csoport van, különösen karboxilcsoportok esetében, de a legkiválóbb modellvegyületek azok (például az -acil-amino-fahéjsav-származékok), amelyek a ródiummal több ponton léphetnek kölcsönhatásba, kelátgyűrűt létrehozva ezzel. Az aszimmetrikus hidrogénezés mechanizmusát elsőként Jack Halpern és John M. Brown derítette fel részleteiben. 66 A Halpern-Brown-mechanizmus szerint, a katalitikus folyamat első lépéseként a katalizátor-komplexben a dién hidrogéneződik, és oldószerkomplex képződik (22. ábra). A vizsgált katalitikus reakciókban metanolt 36

37 Irodalmi áttekintés alkalmaztak oldószerként. A következő lépésben az oldószert a kétfogú ligandumként viselkedő szubsztrátum helyettesíti (23. ábra). 22. ábra A dién hidrogéneződése A képződött kétféle, négyzetes, planáris szerkezetű, egymással diasztereomerikus viszonyban lévő szubsztrátum komplexekre a dihidrogén ciszaddícióval addícionál, a kisebb koncentrációban jelenlevő diasztereomer azonban nagyságrendekkel gyorsabban reagál a hidrogénnel. 67 A hidrogén oxidatív addícióját a hidrogén beékelődése követi, mely a β-helyzetű szénatomot érinti, míg az α- szénatom a ródiumhoz kapcsolódik. Az így keletkező monohidrido-ródiumkomplexből reduktív eliminációval képződik a két enantiomer. Ez a lépés új utat nyit a következő katalitikus ciklus számára (23. ábra). A mechanizmus alapfeltevései szerint melyek kísérletileg is igazolhatók (i) a hidrogén oxidatív addíciója irreverzibilis folyamat, illetve (ii) a hidrogén endohelyzetben reagál cisz-addícióval a szubsztrátum molekulával. Mindezek alapján könnyen belátható, hogy a szubsztrátum koordinációja során képződő diasztereomerek, illetve a keletkező termékek (enantiomerek) sztereokémiája között közvetlen kapcsolat áll fenn. Halpern két esetben közvetlen mérési módszerekkel (NMR spektroszkópia és röntgendiffrakció segítségével) is bizonyította a vázolt mechanizmus érvényességét. Lényeges azonban megemlíteni, hogy a legtöbb esetben a katalitikus rendszer direkt módszerekkel történő tanulmányozása rendkívül bonyolult. A bemutatott mechanizmus segítségével azonban további következtetések vonhatók le, melyek kísérleti igazolása indirekt módon támaszthatja alá a mechanizmus érvényességét. Ilyen indirekt módszerként említhető a nyomás és a hőmérséklet hatásának vizsgálata. 37

38 Irodalmi áttekintés Megfelelően nagy hidrogénnyomás mellett (k 2 [H 2 ][szubsztrátumkomplex] >> k -1 [szubsztrátumkomplex]) a folyamat sztereoszelektivitását a k 1 /k 1 arány szabja meg. Mindez jól magyarázza a nyomásnövelés hatására bekövetkező enantioszelektivitás-csökkenést. A hőmérséklet hatásának vizsgálatához lényeges megemlíteni, hogy miként az már kiderült a reakció nagy szelektivitása a diasztareomer viszonyban lévő katalizátor-szubsztrátum komplexek (hidrogénnel való reakciójuk sebességéhez viszonyított) gyors egyensúlyának következménye. Mivel ez az egyensúlyi átalakulás általában nagyobb aktiválási entalpiájú, mint a komplex hidrogénnel történő reakciója, így a folyamat megfelelően alacsony hőmérsékleten befagyasztható. Feltéve, hogy a nagyobb koncentrációban jelenlévő, kevésbé reaktív diaszteromer reagál hidrogénnel (ami igaz, hiszen az enantioszelektivitás kisebb, mint 100%), elmondható, hogy az optikai hozam csökken a hőmérséklet csökkentésével. 23. ábra Az enantioszelektív hidrogénezés Halpern-Brown-féle mechanizmusa 38

39 Irodalmi áttekintés Fontos megállapítás, hogy a reakció sebességmeghatározó lépése szobahőmérsékleten a hidrogén oxidatív addíciója. A reduktív elimináció aktiválási entalpiája azonban elegendően nagy ahhoz, hogy alacsonyabb hőmérsékleten (-40 C) ez a folyamat váljon a sebességmeghatározó lépéssé. Halpern és munkatársai ezt a jelenséget felhasználva alacsony hőmérsékleten NMR spektroszkópia segítségével bizonyították a monohidrido-ródium-komplex jelenlétét a katalitikus ciklusban. Az egyetlen intermedier, melyet ez idáig nem sikerült kimutatni és jellemezni, a hidrogén oxidatív addíciójával keletkező szubsztrátum-dihidrido-komplex. Létezésére a ródium(i)-hez hasonló d 8 -elektronkonfigurációjú átmenetifém-ionok hasonló aktiválási paraméterekkel rendelkező reakcióiból következtethetünk. A Halpern-Brown-féle mechanizmus alapján tehát elmondható, hogy az enantioszelektív szintézis kritériuma az, hogy a prokirális szubsztrátum kétféle koordinációja révén kialakuló intermedierek amelyek egymásnak diasztereomerjei a további reakció során különböző sebességgel alakuljanak át. A termék kiralitását nem a szubsztrátum egyik oldalának kedvezőbb koordinációja, hanem a kisebb koncentrációjú diasztereomer nagyobb reakciókészsége határozza meg. A reakció aszimmetrikus voltának feltétele tehát a diasztereomerek eltérő reaktivitása a hidrogénnel szemben. Az 1 diasztereomer komplexek stabilitása közötti különbség jól magyarázható a királis ligandum által létrehozott aszimmetrikus környezet jelenlétével, mely a szubsztrátum egyik vagy másik oldalának koordinációját kedvezőbbé teszi. Ez a klasszikus kulcs-zár modell azonban nem ad kielégítő magyarázatot a diasztereomerek hidrogénnel szembeni eltérő reaktivitására. Jóllehet nem meglepő, hogy a nagyobb termodinamikai stabilitású komplex reaktivitása kisebb, azonban a stabilitás-különbség önmagában nem ad kielégítő magyarázatot a reakciók enantioszelektivitására, ahhoz ugyanis sokkal nagyobb stabilitásbeli eltérésre lenne szükség. Feltehetően a kisebb stabilitású 1 szubsztrátum-komplex valamivel kisebb aktiválási szabadentalpiával alakul át diasztereomerjénél a nagyobb stabilitású 2 dihidrido-komplexszé. A keletkezett 2 jelű komplexek stabilitása tehát éppen ellentétes a kiindulási 1 jelű komplexek stabilitásához képest (24. ábra). 39

40 Irodalmi áttekintés 24. ábra Az aszimmetrikus hidrogénezés hajtóereje A 100%-os enantioszelektivitást megközelítő katalitikus rendszerek esetében óriási aktiválási szabadentalpia-különbséget (ΔΔG*) kell a katalizátornak biztosítania. A ΔΔG* = -RTlnE (E: enantiomerarány, E = [R]/[S]) képlet segítségével például megmutatható, hogy nagyobb enantioszelektivitás tartományban az ugyanakkora optikai hozam-változás sokkal nagyobb szabadentalpia-különbség biztosítását igényli. Az enzimatikus szelektivitást megközelítő hidrogénező katalizátorok szerkezeti finomhangolása révén bekövetkezett, jelentéktelennek tűnő enantioszelektivitás-változás mögött tehát rendkívüli katalitikus teljesítmény nyugszik. Fontos azonban megjegyezni, hogy az aszimmetrikus hidrogénezés Halpern- Brown-féle mechanizmusa, nem általános érvényű, nem alkalmazható minden katalitikus rendszerre. Imamoto és Gridnev kutatásai nyomán kiderült, hogy erősen bázikus karakterű difoszfin ligandumokkal módosított ródiumtartalmú katalizátorok esetében, α-dehidroaminosavak hidrogénezése során, a dihidrogén oldószerkomplexre történő addíciója megelőzheti a szubsztrátum koordinációját. 68 A Halpern-Brown-mechanizmussal ( unsaturated-modell ) szemben, ezen új elképzelés 40

41 Irodalmi áttekintés ( dihydride-modell ) szerint a reakció sebességmeghatározó lépése az olefin koordinációja a dihidrido-komplexhez. A mechanizmus egyik érdekes következménye, hogy a nyomás növelésének hatására a reakció sebessége ugyan növekszik, hiszen nő az oldószer-dihidrido-komplex koncentrációja, azonban az enantioszelektivitás elvben állandó marad, értéke nem csökken. A jelenség azzal magyarázható, hogy a dihidrogén addícióját követő lépésben keletkező, diasztereomer viszonyban lévő oktaéderes szubsztrátum-dihidrido-komplexek aránya független a nyomástól, így a belőlük keletkező termékek mennyisége is független marad. Heller és munkatársai β-acilamino-akrilátok hidrogénezésének vizsgálata során megállapították, hogy a Halpern-Brown-mechanizmussal ellentétben, a főtermék nem a kisebb koncentrációban jelenlévő síknégyzetes szubsztrátumkomplexből származtatható, hanem a nagyobb mennyiségben előforduló disztereomer hidrogénnel történő reakciójának eredménye. 69 A mechanizmus egyik érdekessége, hogy magyarázatot adhat a nyomás emelése hatására bekövetkező enantioszelektivitás-emelkedésre, hiszen a nagyobb koncentrációban jelenlévő diszetereomer reagál gyorsabban a dihidrogénnel. A reakció sebességmeghatározó lépése szobahőmérsékleten ez esetben is akár a Halpern-Brown-mechanizmus esetén a hidrogén oxidatív addíciója. A bemutatott lehetséges mechanizmusok kiváló bizonyítékai annak, hogy az aszimmetrikus hidrogénezés alapvetően kinetikai folyamatok eredője. A reakció aktivitásának és szelektivitásának növelése érdekében a reakciókörülmények gondos megválasztása szükséges. Jóllehet számos esetben a kísérleti megfigyelések nem igazolják a Halper-Brown-féle mechanizmus alapfeltevéseit, az elmélet azonban az aszimmetrikus hidrogénezési reakciók jelentős részét jól leírja, alkalmazása mindmáig általánosan elterjedt. 41

42 Irodalmi áttekintés 1.4. Foszfin-foszfit ligandumok sztereo-elektronikus tulajdonságai A ligandumok sztérikus és elektronikus tulajdonságainak vizsgálata, illetve ezek katalitikus folyamatokra gyakorolt hatásának tanulmányozása rendkívül fontos a katalizátorok szerkezeti finomhangolása érdekében. A sztérikus és elektronikus jellemzők természetesen szorosan összefüggnek, megváltoztatásuk külön-külön nem lehetséges. A továbbiakban az egyszerűbb áttekinthetőség érdekében mégis külön fejezetekben esik szó a foszfortartalmú ligandumok sztérikus és elektronikus tulajdonságairól Sztérikus sajátságok A háromértékű foszforvegyületek esetében a foszforatom sp 3 -hibridizációjú, továbbá a foszfor magános elektronpárjának köszönhetően a molekula téralkata trigonális piramis. Ez a téralkat lehetőséget ad egy ún. kúpszög (cone angle) vizsgálatára, mely egy komplexben lévő foszforatomhoz kapcsolódó szubsztituensek térkitöltéséről, elhelyezkedéséről és sztérikus sajátosságairól ad felvilágosítást. Ha egy ligandum kúpszöge 180, akkor az a komplex egyik oldalát teljesen lefedi. A háromértékű foszforvegyületek jellemzésére leggyakrabban a Tolman-féle kúpszöget használják. A Tolman-féle kúpszög (Θ) C 3 és C 3v szimmetriájú ligandumok esetében annak a képzeletbeli kúpnak a nyílásszöge, melynek tengelye a molekula C 3 tengelyével egybeesik, csúcsa a foszforatom nemkötő elektronpárjának irányában, az atommagtól 2,28 Å távolságra helyezkedik el, és palástja érinti a foszfor vegyértékeit lekötő csoportok van der Waals-sugár szerinti felületét (25. ábra)

43 Irodalmi áttekintés 25. ábra Egy trialkil-foszfin kúpszöge (Θ) A kúpszög nagyságát jelentős mértékben befolyásolja a foszforon lévő szubsztituensek mérete, elhelyezkedése, hiszen ha a szubsztituens nagyobb térkitöltésű, akkor az adott vegyület kúpszöge is nagyobb. Ezen megállapításokkal összhangban vannak az 1. táblázat adatai. 1. táblázat Néhány egyfogú foszfin és foszfit ligandum kúpszöge 71 Ligandum Kúpszög PH 3 87 PF P(OMe) PMe PMe 2 Ph 122 P(OEt) PEt P(OPh) PPh PCy P(t-Bu) P(OMes) Figyelemreméltó az a tény, hogy azonos R-csoportokat tartalmazó foszfin és foszfit ligandumok esetében a foszfitok kúpszöge kisebb. Az azonos R-csoportokkal rendelkező ligandumok kúpszögének különbözősége annak köszönhető, hogy a 43

44 ábra). 71b A foszforatom elektronikus jellemzőit a hozzá kapcsolódó szubsztituensekkel Irodalmi áttekintés foszfitok esetében az oxigénatom egyfajta lazító, illetve feszültségcsökkentő (spacer) szereppel bír. Jóllehet a Tolman-féle kúpszöget először egyfogú ligandumok jellemzésére definiálták, azonban alkalmazható koordinált kétfogú ligandumok térigényének jellemzésére is. Az egyes kúpszögértékek a legtöbb molekula esetében egyszerű méretarányos molekulamodell segítségével is meghatározhatók Elektronikus sajátságok A foszfor-fém koordinatív kötés, ahogy az az alkén- és a karbonilligandumokat tartalmazó fémorganikus komplexek esetében is megfigyelhető, két komponensből tevődik össze. A foszfor-fém kötés egyik komponense egy σ-donor kapcsolat, amely a foszfor magános elektronpárja és a fématom egyik üres d- atompályája között alakul ki. A második komponens a viszontkoordináció: a fématom egyik betöltött orbitálja és a ligandum egyik üres pályája közötti kapcsolat. A ligandum betöltetlen orbitáljaként említhető a P-R σ-kötés lazító pályája (σ*-orbitál), vagy a foszforatom egyik üres d atomi orbitálja. Megállapodás szerint azonban az előbbi eset az elfogadott, ami érthető is, hiszen a d-pálya energiája relatíve túl nagy lenne ahhoz, hogy ott a viszontkoordináció bekövetkezzen (26. befolyásolhatjuk. Amennyiben a kapcsolódó csoportok nagyobb elektronegativitásúak (negatív induktív effektusúak, pl. halogének, alkoxi- vagy aminocsoportok), akkor a ligandum elektronküldő képessége csökken, ugyanakkor a molekula σ*-orbitáljának energiája is csökken, így megnő a viszontkoordináció mértéke. Fordított esetben, ha elektronküldő csoportok helyezkednek el a foszforatomon (pozitív induktív effektusúak, pl. alkil- vagy arilcsoportok), akkor a ligandum σ-donor képessége nő, míg a viszontkoordináció mértéke csökken. Újabb fogalmak bevezetésével tehát elmondható, hogy az egyes ligandumok σ-donor sajátsága és -savassága egymással antiparalel viszonyban áll. Mindezen 44

45 Irodalmi áttekintés információk tudatában egy elméletileg is igazolható, empirikus ligandum-sor állítható fel (27. ábra). 26. ábra A foszfor-fém koordinatív kötés kialakulása Az általunk vizsgált foszfin-foszfit típusú vegyületek esetében tehát két különböző elektronikus sajátságú foszforatom található meg egyetlen molekulán belül. A foszfit egység foszforatomja (a hozzá kapcsolódó oxigénatomok hatására) erős π-akceptor sajátságú, míg a foszfiné jó σ-donor jelleggel bír. 45

46 Irodalmi áttekintés 27. ábra Foszfortartalmú vegyületek elektronikus tulajdonságainak változása A foszforatom bázicitását illetően rendkívül informatív a megfelelő foszfinszelenid (R 3 P=Se) vagy szelenofoszfát ((RO) 3 P=Se) típusú vegyületek 31 P{ 1 H} NMR spektrumából meghatározható 1 J( 31 P, 77 Se) csatolási állandó, melynek nagysága fordítottan arányos a foszforatom σ-donor sajátságával. 72 A 1 J( 31 P, 77 Se) csatolási állandók és a megfelelő P(III)-vegyületek elektronikus sajátságai közötti összefüggés az NMR spektroszkópiában ismeretes Fermi-kontaktus kölcsönhatás 73 és Bentszabály 74 segítségével magyarázható. A Fermi-kontaktus kölcsönhatás következménye, hogy minél nagyobb egy adott kötésben résztvevő atomok kötő elektronjainak s-karaktere, a magok közötti csatolás mértéke is annál nagyobb. A Bent-szabály kimondja, hogy az atomi orbitálok s-karaktere azon irányokban összpontosul, melyek elektropozitív elemek felé mutatnak. A foszfit egységben lévő foszforatom esetében például, a foszforatom oxigénatomok felé irányuló orbitáljainak p-karaktere az oxigén elektronegatív jellege folytán nagyobb, így a négy hibrid atomi orbitál közül a nemkötő pálya s-karaktere nő meg. Az ezzel az orbitállal kötést kialakító szelénatom csatolása jóval nagyobb lesz, mint a foszfinocsoport esetében. A megfelelő szelén-vegyületek könnyen előállíthatók a ligandum és elemi szelén felhasználásával akár szobahőmérsékleten is. Lényeges megemlíteni, hogy a foszfin-foszfit típusú vegyületek eltérő elektronikus sajátságú foszforatomjainak reaktivitása eltér, így a ligandum egymást követő reakciókban egyesül szelénnel (28. ábra) ábra Foszfin-foszfit reakciója elemi szelénnel 46

47 Irodalmi áttekintés A mérendő csatolási állandók az NMR-aktív 77 Se izotóp 7,63%-os relatív természetes gyakoriságának köszönhetően szatelit jelek segítségével határozhatók meg. A 2. táblázat adatai alapján jól látható, hogy a nagyobb elektonsűrűségű arilcsoportokkal szubsztituált foszfinok 1 J( 31 P, 77 Se) csatolási állandója kisebb. Ugyanakkor látható, hogy a több elektonküldő csoportot tartlamazó foszforatom bázicitása nagyobb. 2. táblázat Tercier foszfinok szelenidjeinek 1 J( 31 P, 77 Se) csatolási állandói 75 Foszfin 1 J( 31 P, 77 Se) (Hz) PPh 3 729,4 725,6 723,3 722,2 723,6 721,7 718,0 P(OPh)

48 Irodalmi áttekintés A foszfitok esetében az oxigénatomok nagy negatív induktív effektusának köszönhetően a ligandum bázicitása jóval kisebb, így a 1 J( 31 P, 77 Se) csatolási állandó értéke nagyobb a foszfinokhoz képest A kelátgyűrű szerepe az enantioszelektív szintézisekben A kelátképződés fogalma az 1800-as években jelent meg először. A kelátok fogalmát mintegy húsz évvel a komplex vegyületek felfedezése után határozták meg. Definíció szerint, a kelátképző ligandumok olyan több donoratommal rendelkező (többfogú) ligandumok, melyek ugyanazon központi atommal két vagy több kötést alakítanak ki, heterociklust létrehozva A kelátgyűrű konformációja A kelátgyűrű konformációs viszonyai meghatározó szerepet játszanak az aszimmetrikus indukcióban. Konformációs szempontból legstabilabb az öt és hat tagból álló gyűrű, ennél nagyobb gyűrűk esetében általában csökkenő konformációs stabilitás figyelhető meg. A nagyobb tagszámú gyűrűk stabilitás-csökkenése a konformációs mozgékonyság növekedését jelenti, ami az enantioszelektív szintézisek esetében az optikai tisztaság csökkenését eredményezheti. (A konformáció változása a reakcióidő befolyásolásán keresztül természetesen csökkentheti a katalizátor aktivitását is, hiszen az egyes izomerek átalakulási sebessége eltérő lehet.) Jól ismert, hogy az öttagú kelátgyűrű királis konformációt vehet fel. 77 A konformációs mozgékonyság hatása két tényezőből tevődik össze: egyrészt a konformáció megváltozásával új sztérikus viszonyok alakulhatnak ki a komplexben, másrészt megváltozhat a diasztereomer konfigurációja. Erre példa az (R,R)-BDPP ((R,R)-2,4-bisz(difenilfoszfino)pentán), amely hattagú kelátgyűrűt képez a központi ródiumatommal. 78 A [Rh((S,S)-BDPP)(NBD)] + és a [Rh((S,S)-BDPP)(COD)] + szerkezetének röntgendiffrakciós meghatározásával bizonyították, hogy a hattagú kelátgyűrű a 48

49 Irodalmi áttekintés biciklo[2.2.1]hepta-2,5-dién (a továbbiakban NBD) komplexben szék, a ciklookta- 1,5-dién (a továbbiakban COD) komplexben -csavart kád ( -skew) konformációjú (29. ábra). Tehát a szubsztrátum szerkezetének kis változása az akirális elrendezésű szék konformációt (a fenilcsoportok helyzetét tekintve a molekula szimmetriasíkkal rendelkezik) a királis konformációba kényszerítheti. 78b,c Mindez jól szemléltethető az ún. kvandráns diagram (29. ábra) segítségével ábra A hattagú kelátgyűrű feltételezett konformációi Az itakonsav-dimetil-észter és a (Z)- -acetamido-fahéjsav-metil-észter atmoszférikus hidrogénezése során például eltérő konformációjú kelátgyűrűk alakulhatnak ki, amely a két szubsztrátum aszimmetrikus hidrogénezése során eltérő eredményhez vezethet. Feltételezhetően a norbornadiénes komplexből a dién hidrogéneződése sokkal nagyobb sebességgel megy végbe, mint a ciklooktadiéné. 78b,c Elképzelhető, hogy a katalitikusan aktív komplex kialakulása így eltérő sebességgel játszódik le, és ezáltal a két komplex eltérő aktivitást mutat. Hasonló eredményeket kaptak Heller és munkatársai, amikor különböző ligandumokat tartalmazó COD és NBD komplexeket hidrogéneztek. 80 Megállapították, hogy a ligandum minőségétől függően a dién hidrogéneződése eltérő sebességgel játszódik le, a két sebesség közötti különbség pedig akár három 49

50 Irodalmi áttekintés nagyságrend is lehet. A különböző hidrogéneződési sebességek magyarázhatók az egyes komplexek konformációs viszonyai közötti különbséggel. Pringle és munkatársai C 1 -szimmetriájú katalizátor-módosító ligandumot vizsgáltak különböző szerkezetű enamidok hidrogénezési reakciójában (30. ábra). 81 Bizonyították, hogy a szubsztrátum nagymértékben befolyásolja a kialakuló kelátgyűrű konformációs viszonyait, meghatározva ezzel a reakció optikai hozamát. A szubsztrátum ilyen jellegű hatását allosztérikus effektusnak nevezzük. 30. ábra Különböző szerkezetű prokirális szubsztrátumok A Pringle által vizsgált katalizátor-komplex (31. ábra) oldatában két, egymással egyensúlyi viszonyban lévő konformer van jelen. 31. ábra A kelátgyűrű lehetséges konformációi 50

51 Irodalmi áttekintés A katalizátor-szubsztrátum-komplexben a konformerek aránya eltérhet a szubsztrátumot nem tartalmazó komplexek arányától. Ezen eltérés nagyságát a szubsztrátum szerkezete határozza meg. Pringle és munkatársai az A szubsztrátum hidrogénezése során 9%-os, míg a B és C szubsztrátumok esetében 80 és 91%-os enantioszelektivitást értek el. Az allosztérikus effektus okozta hatás tehát rendkívül jelentős. A jelenség magyarázatához a korábban már említett kvadráns diagram használható. Az A szubsztrátum esetében az α-helyzetű metoxikarbonil-csoport sztérikus igénye a B és C szubsztrátumok arilcsoportjaihoz képest jóval kisebb. Ez utóbbi esetekben tehát a szubsztrátum nagy térigényű csoportjai a bal alsó negyedben helyezkednek el, mellyel a δ-konformáció válik az energetikailag kedvezményezett sztereoizomerré. A λ-izomerré történő átalakulás sztérikus okok miatt nem lenne kedvező, figyelembe véve a foszfolán-gyűrű megfelelő metilcsoportjának helyzetét. Az A szubsztrátum kisebb térigényű α-helyzetű csoportjának ilyen jellegű stabilizáló hatása jóval kisebb, amivel magyarázható az esetében mért szerény optikai hozam. Az öttagú kelátkomplexek esetében, az (S,S)-Chiraphos példáját tekintve, a konformációváltást nagyobb energiájú molekula kialakulása követné, mivel a metilcsoportok csak az egyik formában helyezkednek el a megfelelő módon (32. ábra). 32. ábra Az (S,S)-Chiraphos átmenetifém-komplexének stabilabb (λ) konformációja (a metilcsoportok kvázi-ekvatoriális helyzetűek) Az (R,R)-konfiguráció esetén a -konformáció a preferált a -val szemben, hiszen a metilcsoportok ekkor, a gyűrű átlagos síkjában helyezkednek el (kváziekvatoriális helyzetben), ami energetikailag kedvezőbb állapot (33. ábra)

52 Irodalmi áttekintés Természetesen hasonló jelenség megfigyelhető nagyobb tagszámú gyűrűk esetében is, azonban tekintettel az ekkor megjelenő nagyszámú lehetséges konformer kialakulására, az ilyen rendszerek vizsgálata sokkal összetettebbé válik. 33. ábra Az öttagú kelátgyűrű lehetséges konformációi A Chiraphos-hoz hasonlóan öttagú kelátgyűrűt képez a központi fématommal az (R)-Cycphos ((R)-1,2-bisz(difenilfoszfino)-1-ciklohexiletán) is. 83 Az öttagú kelátgyűrűben ébredő torziós szögeket a 34. ábra mutatja be. 34. ábra A torziós szögek alakulása az öttagú kelátgyűrűben A fenil-szubsztituensek orientációs viszonyait a 6, 7, 8, 9 torziós szögek szemléltetik, 84 a fenilcsoportok lap vagy él elrendeződésűek lehetnek. Az öttagú kelátgyűrű ideális konformációs viszonyait a következő torziós szög értékek esetében mondhatjuk: 6 = 9 = 90 és 7 = 8 = 0, vagy 6 = 9 = 0 és 7 = 8 = 90. A krisztallográfiai vizsgálatok alapján elmondható, hogy a [Rh((R)-Cycphos)] nem mereven rögzített szerkezetű, azonban a ciklohexil-gyűrű mindig ekvatoriális elhelyezkedésű, amely a kialakuló kelátgyűrűben két különböző orientációt vehet fel

53 Irodalmi áttekintés Mindezek alapján belátható, hogy a kelátgyűrű konformációs stabilitásának változása jelentős mértékben befolyásolhatja a katalitikus reakciók aktivitását és szelektivitását. A konformációs változást előidéző tényezők (pl. szubsztrátum, hőmérséklet, ligandumszerkezet stb.) ismeretében lehetőség adódik a katalitikus reakciók működési körülményeinek tudatos tervezésére A bite angle effektus A kelátgyűrű konformációs mozgékonysága mellett meghatározó szerepe lehet a katalizátor-komplexben kialakuló P-M-P szögnek, az úgynevezett harapási szögnek, vagy bite angle-nek (β) (35. ábra). Az egy- és kétfogú ligandumok között az egyik alapvető különbség az, hogy az utóbbi esetben a koordinálódó atomok egymástól mért távolsága meghatározott. Mindez természetesen nagyban befolyásolja a vegyület koordinációs sajátságait: míg az egyfogú ligandumok mozgási szabadsága számos izomer kialakulását teszi lehetővé, addig a kétfogú ligandumok koordinációjának módja meglehetősen korlátozott. Ez esetben ugyanis, mindkét donoratom magános elektronpárjának megfelelő irányultságú orientációja nagymértékben lecsökkenti a lehetséges izomerek számát. 35. ábra Kétfogú ligandummal rendelkező komplex harapási szöge A P-M-P harapási szög meghatározható in silico, molekulamechanikai számítások alapján. A módszer az ún. természetes harapási szöget (β n ) definiálja, melynek nagysága így a foszfor-fém távolságot állandó értéken tartva a ligandumok donoratomjai közötti híd függvénye. Lényeges, hogy az ily módon nyert harapási szög nem felel meg a módszer természetéből adódóan nem is felelhet 53

54 Irodalmi áttekintés meg egy adott kristályszerkezet esetében, röntgendiffrakciós eljárással meghatározott harapási szögnek, hiszen értékét a koordinálódó ligandum sztérikus és elektronikus tulajdonságain túlmenően, a fématom vagy fémion minősége, hibridizációja, továbbá a központi atomhoz koordinálódó egyéb ligandumok sajátosságai is befolyásolhatják. Belátható, hogy a harapási szög változtatásával, például a ligandum hídhosszának növelésével vagy csökkentésével, módosulnak a katalizátor-komplex sztérikus és elektronikus sajátságai is. Ezek alapján célszerű a sztérikus és az elektronikus bite angle effektus megkülönböztetése. 86 A sztérikus effektus a harapási szög megváltoztatásából adódó sztérikus kölcsönhatásokat (ligandum-ligandum, ligandum-szubsztrátum) jelenti. Ezen új, módosult kölcsönhatások befolyásolhatják az átmeneti állapotok energiaszintjeit, így a katalitikus ciklus kinetikai és termodinamikai paramétereit, melyeken keresztül hatással vannak a reakció bruttó aktivitására és szelektivitására. A harapási szög megváltoztatásának elektronikus járuléka a központi fématom elektronikus sajátságainak megváltozásán alapszik. 87 A harapási szög nagysága befolyásolja a központi atom hibridizációját, az egyes orbitálok energiáját és ily módon a katalizátor reaktivitását. Természetesen a harapási szög nagyságának megváltoztatása mind az elektronikus, mind a sztérikus járulékában megnyilvánul, így e két jelenség sem vizsgálható külön-külön. Van Leeuwen és munkatársai különböző harapási szöggel rendelkező ditercier foszfin ligandumokat vizsgáltak (E)-hex-2-enil-acetát regioszelektív allil-helyzetű szubsztitúciós reakciójában (36. ábra). 88 Kísérleteikből kiderült, hogy a nagyobb harapási szög kialakítására képes ligandumok (37. ábra) nagyobb szelektivitással nyújtják a nyíltláncú terméket (3. táblázat). A jelenség megmagyarázható az oxidatív addíciós lépésben képződő η 3 - komplex segítségével. A nukleofil támadásával ugyanis az egyik terminális helyzetű allil-szénatom sp 2 -ből sp 3 hibridállapotúvá válik. Amennyiben ez a változás az n- propil-csoportot hordozó szénatomon következik be, úgy a kialakuló η 2 -komplexben jelentősen nőhet a sztérikus feszültség a ligandum fenilcsoportjai, illetve a szubsztrátum terminális helyzetű alkilcsoportja között. A másik szénatom támadása 54

55 Irodalmi áttekintés esetén hasonló sztérikus effektus nem játszik jelentős szerepet. A bite angle növelésével tehát, a sztérikus gátlás egyre intenzívebbé válik, melynek eredménye a reakció javuló regioszelektivitása. 36. ábra (E)-hex-2-enil-acetát regioszelektív allil-helyzetű szubsztitúciós reakciója Érdekes megemlíteni, hogy hasonló szelektivitás-változás a szubsztrátum szerkezetének megváltoztatásával is előidézhető. Ha (E)-hex-2-enil-acetát helyett (E)- but-2-enil-acetát allil-helyzetű szubsztitúcióját vizsgáljuk, akkor azonos ligandum alklamazása mellett rosszabb szelektivitás figyelhető meg, hiszen a kisebb metilcsoportok és a ligandum megfelelő csoportjai között fellépő sztérikus kölcsönhatás kisebb ábra Különböző természetes harapási szöggel rendelkező ditercier foszfinok 55

56 Irodalmi áttekintés A vizsgált reakciók során továbbá megállapították, hogy a ligandum sztérikus igényének növelése bizonyos esetekben (pl. a dppe, dppp, dppb homológ sorban) növeli a reakció aktivitását. A nagyobb harapási szöggel rendelkező foszfinokál azonban a szög további növelése az aktivitást csökkenését eredményezi (pl DPEphos, Sixantphos, Xantphos). 3. táblázat A harapási szög hatása allilezési reakció aktivitására és szelektivitására 88 Ligandum β n ( ) TOF (1/h) Egyenesláncú termék (%) dppe 78, ,2 dppp 86, ,6 dppb 98, ,7 dppf 99, ,0 DPEphos 102, ,7 Sixantphos 106, ,6 Xantphos 110, ,0 Trost és munkatársai olyan nagy harapási szöggel rendelkező foszfortartalmú királis ligandumot állítottak elő, mely a szubsztrátum koordinációját egyfajta királis zsebként képes befolyásolni ábra Királis zseb kialakulása 56

57 Irodalmi áttekintés A megnövekedett szubsztrátum-ligandum kölcsönhatás elsősorban tehát a ligandum nagy harapási szögének köszönhető, ugyanakkor a ligandum által létrehozott speciális királis környezet is redkívüli jelentőséggel bír az allilezési reakciók szelektivitásának meghatározásában (38. ábra) A transz-hatás és a transz-befolyás A síknégyzetes és oktaéderes téralkatú komplexek esetében a koordinálódó ligandumok hatással vannak az egész komplex stabilitására: minden ligandum hatással van minden másikra. Legnagyobb hatást a transz-helyzetben koordinálódó ligandumok illetve csoportok fejtenek ki egymásra. A jelenség azzal magyarázható, hogy a transz-helyzetű koordináció során mindkét ligandum a fém ugynazon orbitáljával létesít kapcsolatot (39. ábra). Minél erősebben kapcsolódik az egyik molekula, a vele transz-pozícióban lévő kötése annál inkább gyengül. 91 A jelenséget először Chernyaev figyelte meg 1929-ben. 92 Az effektus felbontható egy termodinamikai és egy kinetikai összetevőre, melyek rendre a transz-befolyás (trans influence) és a transz-hatás (trans effect) kifejezésekkel illethetők. 39. ábra Transz-helyzetű ligandumokkal rendelkező komplex A transz-befolyás egy olyan termodinamikai jelenség, melyen a transzhelyzetben elhelyezkedő csoportok alapállapotára kifejtett hatást értjük. 93 Alapállapotban a komplex rendelkezik bizonyos fém-ligandum kötéshosszakkal, vibrációs energia-értékekkel, illetve csatolási állandókkal. Egy adott transz-helyzetű ligandum lecserélésekor ezek a paraméterek megváltoznak, nőnek illetve csökkenek a ligandum transz-befolyásának függvényében. Ily módon a transz-befolyás 57

58 Irodalmi áttekintés közönséges spektroszkópiai módszerekkel (pl. NMR-, IR-spektroszkópia, röntgenkrisztallográfia) jellemezhető. 94 A transz-befolyás szoros kapcsolatban áll a hatást kifejtő ligandum donoratomjának elektronegativitásával. Minél kisebb az elektronegativitás, illetve minél erősebb σ-kötés kialakítására képes az adott ligandum, a transz-pozícióban lévő kötés hossza annál nagyobb, mely a kötés gyengülését eredményezi, így a kérdéses komplex destabilizálódik. Az említett hatást jól szemlélteti az alábbi sorrend: H 2 O < OH - < NH 3 < RNH 2 < piridin < Cl - < Br - < CN - < I - < SCN - < PR 3 < H -. A transz-hatás ezzel szemben olyan kinetikai fogalom, mely egy adott ligandumnak egy átmeneti állapotra kifejtett hatását jelenti. 93 A transz-hatás tehát például egy bizonyos transz-helyzetű ligandum szubsztitúciójának sebességét befolyásolja az átmeneti állapot energiaszintjének befolyásolásán keresztül. Korábban a jelenség szigorúan szubsztitúciós (disszociatív) reakciókra korlátozódott, ma azonban gyakran alkalmazott modell asszociatív mechanizmusok például allilhelyzetű szubsztitúciós reakciók esetében is. A transz-hatás definíciójából adódóan csak reakciósebességek meghatározásán keresztül jellemezhető. Jó transzhatással rendelkező ligandumok lehetnek például az erős σ-donor és a jó π-akceptor karakterű ágensek. A σ-donor tulajdonságuk révén jó transz-effektussal bíró ligandumok a transz-befolyásnál ismertetett módon képesek kifejteni stabilizáló hatásukat az átmeneti állapotot illetően, sorrendjük így azonos az előbbi sorrenddel. Az erős π-akceptor tulajdonságú ligandumok pedig az átmeneti állapot stabilizálásán keresztül fejtik ki hatásukat a komplex elektronsűrűségének csökkentése révén, mely egy asszociatív mechanizmus esetében kedvezőbbé teheti egy újabb ligandum belépését. Mindezzel jól magyarázható a következő sorrend: AsR 3 < PR 3 < CN - < CO < C 2 H 4. Fontos tehát megjegyezni, hogy, míg a transz-befolyás az alapállapot destabilizációját eredményezi, addig a transz-hatás az átmeneti állapot stabilizációja révén befolyásolja a vizsgált komplex reakcióit. Mindkét jelenség az aktiválási szabadentalpia-változás csökkentésén keresztül van hatással a reakciókészségre (40. ábra). 58

59 Irodalmi áttekintés 40. ábra A transz-befolyás és a transz-hatás A transz-befolyás jelentőségét szemléltetendő, Vidal-Ferran és munkatársai különböző elektronküldő sajátságú foszfino-csoportot tartalmazó foszfin-foszfit ligandumokat állítottak elő (41. ábra) és vizsgálták a vegyületek katalitikus sajátságait palládiumkatalizált aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúciós reakciókban ábra Különböző elektronküldő sajátságú donoratomokkal rendelkező foszfinfoszfit ligandumok (E)-1,3-Difenilallil-acetát benzil-aminnal történő enantioszelektív allilhelyzetű aminálási reakciójában a p-szubsztituensek elektronküldő tulajdonságának 59

60 Irodalmi áttekintés növelésével nő a reakciók optikai hozama (CF 3 : 46%, H: 61%, OCH 3 : 81%). A jelenség a foszfinocsoport transz-befolyásának növekedésével magyarázható. A nagyobb transz-befolyás folytán ugyanis, megnő a foszfinocsoporttal transzhelyzetben lévő allil-szénatom és a palládiumatom távolsága (a kötés aktiválódik ), így a nukleofil támadása itt kedvezőbbé válik (42. ábra). 42. ábra Foszfin-foszfit ligandummal rendelkező allil-palládium-komplex A transz-effektus és a transz-befolyás jelentőségének felismerése az aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúciós reakciók 30d,33 mellett más katalitikus folyamatokban is rendkívüli fontosságú, így pl. kopolimerizációs reakciókban 95, aszimmetrikus hidrogénezésben 42, illetve beékelődési reakciókban Egyfogú és kétfogú heterodonor ligandum-kombinációk Ahogy azt már korábban említettem, a kelátképző ligandumok alkalmazása előnyösebbnek bizonyult egyfogú analógjaikhoz képest. Mindez elsősorban a kétfogú ligandumokkal képzett komplexek nagyobb konformációs stabilitásával magyarázható, mely nagy optikai hozam elérését tette lehetővé. A kelátképző ligandumokkal rendelkező katalizátorok használata jó ideig szinte kizárólagosnak mondható ben azonban Pringle és Reetz úttörő kutatásai nyomán kiderült, hogy bizonyos egyfogú foszfortartalmú ligandumokkal módosított ródium-komplexek jobb enantioszelektivitást biztosítanak kétfogú társaiknál. 96 A 43. ábrán látható monofoszfonit segítségével például 92%-os enantioszelektivitással sikerült (Z)-N-acetil- -amino-fahéjsav-metil-észtert 60

61 Irodalmi áttekintés hidrogénezni, míg kétfogú analógja csupán 19%-os optikai hozammal szolgáltatta a katalitikus reakció termékét. 43. ábra Binaftil-vázzal rendelkező egy- és kétfogú foszfonit ligandumok A megdöbbentő különbség oka lehet (i) az egyfogú ligandummal módosított komplex esetében a korlátozott fém-foszfor rotáció (csökkentve ezáltal a konformációs mozgékonyságot), (ii) a foszfor-szén kötések orientációja közötti különbség az egy- és kétfogú ligandum esetében, továbbá (iii) a foszfonit ligandumok cisz-koordinációra való hajlama. Később számos egyfogú, binaftil-vázzal rendelkező ligandum jelent meg, köztük az igen jó katalitikus tulajdonságokkal rendelkező monofoszfitok 97 és monofoszforamiditek 98. A felismerést követően újabb érdekes jelenség felfedezése következett. Az egyfogú királis ligandum (pl. foszfonit, foszfit vagy foszforamidit) valamilyen egyfogú akirális foszfortartalmú ligandummal (pl. trialkil- vagy triaril-foszfin, trialkil-foszfit) kombinálva gyakran jobb enantioszelektivitást biztosít, mint a csak királis egyfogú ligandummal módosított fémkomplex. 99 Ebben az esetben persze figyelembe kell azt venni, hogy nem csupán egyetlen átmenetifém-komplex szelektív képződésére van lehetőség. A komplexek közötti egyensúlyi folyamatoknak köszönhetően legalább háromféle vegyület képződésével kell számolnunk, így kétféle azonos ligandumokkal rendelkező és egy heteroszubsztituált vegyület keletkezésével (44. ábra). 61

62 Irodalmi áttekintés 44. ábra Egyfogú ligandumok kombinációjával keletkező komplex-elegy (L A : akirális egyfogú ligandum, L B * : királis egyfogú ligandum) Mivel a katalitikusan aktív átmenetifém-vegyületek között egy akirális komplex is szerepel ([M(L A ) 2 ]), és az azonos királis ligandumokkal rendelkező komplex ([M(L B *) 2 ]) szelektivitása és aktivitása kisebb, így arra következtethetünk, hogy a heteroszubsztituált katalizátor aktivitása és szelektivitása messzemenően jobb homoszubsztituált analógjánál. A módszer továbbá kiválóan alkalmas a katalitikus rendszerek egyszerűen és olcsón megvalósítható sztereo-elektronikus finomhangolására, hiszen az alkalmazott egyfogú ligandumok könnyen előállíthatók, és tetszőleges mólarány mellett, tetszőleges kombinációban alkalmazhatók. A kombinatorikus kémia lehetőségeit felhasználva így kiváló eredmények érhetők el aszimmetrikus katalitikus folyamatokban. 100 Később Pringle és munkatársai összehasonlították bizonyos kétfogú foszfinfoszfonit ligandumok és a megfelelő egyfogú foszfin és foszfonit ligandumok kombinációjával (45. ábra) nyert ródiumtartalmú katalizátorrendszer aktivitását és szelektivitását ábra Foszfortartalmú egy- és kétfogú ligandumok A kétfogú ligandummal módosított ródium-katalizátor aktivitása megegyezik a hetero-monodentát komplex aktivitásával (Z)-N-acetil- -amino-akrilsav-metil- 62

63 Irodalmi áttekintés észter hidrogénezési reakciójában. A kétfogú ligandummal ugyanakkor nagyobb szelektivitást értek el mind az előbb említett szubsztrátum (74 és -40% ee), mind pedig a (Z)-N-acetil- -amino-fahéjsav-metil-észter (69 és -27% ee) hidrogénezési reakciójában. Meglepő módon azonban a szelektivitás nem csupán kisebb az egyfogú ligandumokat tartalmazó katalizátorrendszer esetében, de az ee előjele is megváltozik. Mindez elsősorban a kialakuló komplexek konformációs viszonyai közötti különbséggel magyarázható. A kutatók emellett bizonyították, hogy a heterodonor ligandumokkal rendelkező katalizátor-komplexek nagyobb aktivitással adják a katalitikus reakciók termékét a homodonor ligandumokkal módosított katalizátorokhoz képest. A heterodonor ligandumok tehát szinergikus hatással vannak a katalitikus reakciók sebességére Foszfin-foszfit ligandumok előállítása A foszfin-foszfit ligandumok szintézisére általánosan két módszer ismeretes. Schmalz és munkatársai hidroxiaril-foszfinok és egy ekvivalens foszfor(iii)-klorid reakciójában nyert foszfor(iii)-sav-diklorid-monoészterhez adagolva a megfelelő diolt, állítottak elő TADDOL- és Binol-egységet tartalmazó arilén-vázas ligandumokat (46. ábra, I. eljárás). 102 A másik, gyakrabban alkalmazott megoldás alapján először a diol és foszfor(iii)-klorid reakciójával állítunk elő egy foszfor(iii)-sav-klorid-diésztert. A ligandum e vegyület és a megfelelő hidroxialkil- vagy hidroxiaril-foszfin reakciójában keletkezik (46. ábra, II. eljárás). Megállapítható tehát, hogy alapvető különbség az előállítási stratégiák között csupán az egyes hidroxi-foszfinok szintézisében van. 63

64 Irodalmi áttekintés 46. ábra Foszfin-foszfit típusú vegyületek előállítása A hidroxialkil- vagy hidroxiaril-foszfin és klór-foszfit kapcsolási reakciója során felszabaduló hidrogén-klorid megkötésére bázist alkalmaznak, hiszen a keletkező sav a kialakult foszforossav-észtert elroncsolhatja. Az esetek többségében alkalmazott bázisok a trietil-amin, illetve a piridin, oldószerként leggyakrabban étert vagy toluolt használnak. A szintézis során keletkezett trietil-amin- illetve piridinhidroklorid ezekben az oldószerekben jól ülepedő csapadék formájában válik ki, így elválasztása egyszerű szűréssel megvalósítható. A termékként kapott foszfin-foszfit nedvességre és oxigénre egyaránt érzékeny. Tisztítása csupán inert körülmények között valósítható meg. Szennyezőként feleslegben maradt klór-foszfitot, hidroxifoszfint, illetve némi oxidot tartalmazhat, ezért a reakcióelegyet a legtöbb esetben aktivált Al 2 O 3 -rétegen vezetik keresztül, melyen az előbb említett szennyezők adszorbeálódnak. A módszer előnye, hogy inert körülmények között egyszerűen és könnyen megvalósítható. 64

65 Irodalmi áttekintés A foszfin-foszfit típusú ligandumok szintézise általában néhány lépésben kivitelezhető, könnyen hozzáférhető vegyületekből. Mindez rendkívüli jelentőségűvé teszi ezen vegyületcsoport vizsgálatát aszimmetrikus katalitikus folyamatokban, hiszen az esetleges későbbi ipari méretű felhasználás tekintetében a vegyületek egyszerű szintetizálhatósága meghatározó szempont. 65

66 Eredmények és értékelésük 2. Eredmények és értékelésük 2.1. A ligandumok szintézise 103,104 Az ligandumok előállításának alapja egy, már a korábbiakban említett kapcsolási reakció volt, mely a megfelelő szerkezetű hidroxialkil-foszfin és klórfoszfit (14 vagy 15, 47. ábra) között játszódik le (46. ábra, II. eljárás). A ligandumokat általánosan 40-60%-os izolált hozammal sikerült előállítani. Az egyes szintézisutak tehát elsősorban a különböző hidroxialkil-foszfinok előállítása alapján csoportosíthatók, ezeket a következőkben mutatom be. 47. ábra Foszfin-foszfit ligandumok előállításához használt klór-foszfitok Munkám során 13, különböző alkándiil-vázas, axiális kiralitású binaftil- vagy oktahidrobinaftil-egységet tartalmazó, hibrid foszfin-foszfit ligandumot (1. ábra), illetve ezek ródium-, palládium- és szeléntartalmú származékát állítottam elő. Az előállított foszforvegyületek tisztaságát illetően rendkívül informatív azok 31 P{ 1 H} NMR spektruma. Az eltérő elektronikus sajátságokkal rendelkező foszforatomoknak köszönhetően két jel figyelhető meg: kisebb kémiai eltolódásnál a foszfinocsoportban lévő (-23,9-0,0 ppm) foszforatomra, nagyobb kémiai eltolódásnál a foszfitban lévőre (134,9-153,5 ppm) jellemző csúcs. A foszfortartalmú funkcióscsoportok közötti hídban kettőnél kevesebb szénatomot tartalmazó ligandumok (1, 5 és 9) esetében két dublett jelcsoport figyelhető meg, mely minden bizonnyal a három kötésen át ható foszfor-foszfor csatolás következménye. A csatolási állandók 3 J( 31 P, 31 P) értéke az 1, 66

67 Eredmények és értékelésük 5 és 9 vegyületekben rendre 6,5, 5,6 illetve 2,1 és 3,4 Hz (az utóbbi két érték 9 diasztereomerjeiben mérhető) Foszfin-foszfit ligandumok előállítása ciklikus szulfát-észterek gyűrűnyitásával Ciklikus szulfát-észterek egyszerűen előállíthatók a megfelelő diolokból tionil-klorid segítségével, majd a keletkező kénessav-észter oxidációjával (48. ábra). 105 A keletkező gyűrűs vegyület nukleofil reagensekkel könnyen felnyitható, hiszen a szulfát, erős sav konjugált bázisaként, jó távozócsoport. Érdekes megemlíteni, hogy bizonyos reakciókban a szulfit-észter gyűrűnyitása is célravezető lehet. Ezekben az esetekben azonban számolni kell a szulfit rosszabb távozócsoport karakterével, illetve azzal, hogy a kénatom magános elektronpárjának köszönhetően, a nukleofil reaktáns támadása a kénatomon is bekövetkezhet. A ciklikus szulfátok esetében ugyanis a kénatom és az endociklikus oxigénatomok között parciális kettőskötések jelenlétével számolhatunk, amely azonban a szulfitok esetében nemkötő elektronjaik révén nincs jelen. Tovább növelheti a kénatomon történő támadás valószínűségét az elektrofil C-atomokon elhelyezkedő nagy térkitöltésű csoportok által kifejtett sztérikus gátlás is ábra Ciklikus szulfit- és szulfát-észterek előállítása (a zárójelben szereplő értékek izolált hozamokat jelentenek) 67

68 Eredmények és értékelésük A nukleofil ágens polarizálhatósága ugyancsak lényeges szempont, hiszen a puha (soft) nukleofilek (pl. CN -, BnNH 2, iprnh 2, N - 3, PhO - stb.) elsősorban szénatomon, míg a keményebbek (hard) (pl. PhNH -, BnNH -, BnO - stb.) főként a kénatomon támadnak, ahogy az a Pearson-féle sav-bázis definíció alapján is megjósolható. 107 Munkám során a gyűrűnyitási reakcióhoz egy igen erős nukleofilt (PPh - 2 ) használtam, mely szükségessé tette a szulfátészterek előállítását és szintetikus alkalmazását a megfelelő szulfitok helyett. Amennyiben valamilyen királis diolból (pl. (R,R)- vagy (S,S)-pentán-2,4-diol) indulunk ki, a szulfát-észter előállítása során nem változik meg az egyes aszimmetriacentrumok konfigurációja, a reakció sztereokémiai szempontból retencióval játszódik le. Munkám során (R,R)- és (S,S)-pentán-2,4-diol, illetve etilén-glikol, propán- 1,3-diol és bután-1,4-diol ciklikus szulfát-észtereit állítottam elő, melyeket később lítium-difenilfoszfid dioxános komplexének vérvörös színű tetrahidrofurános oldatához adagoltam. A lítium-difenil-foszfid rendkívül gyúlékony, levegőre és nedvességre érzékeny vegyület, azonban dioxános komplexe formájában mely tiszta állapotban élénksárga színű könnyen kezelhető. A foszfidot fémlítium és trifenil-foszfin reakciójában állítottam elő, oldószerként étert használtam (49. ábra). A reakcióban melléktermékként fenil-lítium keletkezik. A reakcióelegyhez dioxánt adagolva sárga, porszerű csapadék válik ki, mely a lítium-difenil-foszfid dioxános komplexe. A fenil-lítium azonban továbbra is oldatban marad, így a foszfid egyszerű éteres mosással megtisztítható (49. ábra). 49. ábra Lítium-difenil-foszfid dioxános komplexének előállítása 68

69 Eredmények és értékelésük Figyelembe véve a szulfát erős elektrofil, illetve a foszfid erős nukleofil karakterét, a gyűrűnyitási reakciót -5 és 0 C között hajtottam végre. A reakció könnyen követhető az elegy színének változásával, hiszen a lítium-difenil-foszfiddioxán-komplex eltűnésével az élénkvörös szín hirtelen világosbarnára változik. E reakció terméke a megfelelő szulfatált foszfin lítiumsója, melynek kénsavas hidrolízise adja a kívánt hidroxialkil-foszfint (50. ábra). 50. ábra Hidroxialkil-foszfinok előállítása ciklikus szulfát-észterek gyűrűnyitásával Fontos megjegyeznünk, hogy a foszfid és az optikailag aktív (R,R)- és (S,S)- pentán-2,4-diol ciklikus szulfát-észterének (20(R,R) és 20(S,S)) reakciója aszimmetriacentrumot érint. Amennyiben a gyűrűnyitás S N 1 mechanizmussal játszódik le, akkor a folyamat figyelembe véve a másik aszimmetriacentrumot is racém-mezo elegy kialakulásához vezetne. A hidroxialkil-foszfinok 31 P{ 1 H}-NMR spektruma azonban egyetlen rezonenciajelet tartalmazott csupán, azaz feltételezhetően a reakciók során csak egyetlen izomer képződött. Ebből arra következtethetünk, hogy a folyamat vagy retencióval vagy Walden-inverzióval hozható összefüggésbe. Mivel azonban a tisztán retencióval lejátszódó és aszimmetriacentrumot érintő folyamatok viszonylag ritkák, és rendkívül speciális körülményeket igényelnek, a folyamat minden valószínűség szerint inverzióval, S N 2 mechanizmus szerint ment végbe (51. ábra). 69

70 Eredmények és értékelésük 51. ábra Az (S,S)-pentán-2,4-diol ciklikus szulfát-észterének S N 2 mechanizmus szerint lejátszódó gyűrűnyitási reakciója Ahogy az az 50. ábra adatai alapján is kiderül a 25 és 26 jelű vegyületek igen alacsony hozammal állíthatók elő ciklikus szulfátok gyűrűnyitásával. Az alacsony hozamot reprodukciós kísérletek is bizonyítják. A rossz hozam okaként említhető a kétszeres szubsztitúció, melynek eredményeként α,ω-bisz(difenilfoszfino)-alkánok keletkeznek. Az -OSO - 3 -csoport szubsztitúciója anion lévén ugyan jóval nehezebben játszódik le, mint a szulfátcsoport helyettesítése, azonban az alkalmazott reakciókörülmények között, nagy foszfidfelesleg hatására számolnunk kell a második szubsztitúcióval. Érdekes azonban, hogy a 24 és 27 vegyületek meglehetősen jó hozammal állíthatók elő. Ezekben az esetekben a második szubsztitúció energiagátja feltehetően nagyobb, hiszen az elágazás (23), illetve a hosszabb szénlánc (26) következtében, hiperkonjugációs effektusok révén nagyobb lehet a kérdéses szénatom elektronsűrűsége, így annak nukleofil ágensekkel szembeni reaktivitása kisebb. Céljaim közt szerepelt diciklohexil-foszfino-csoportot tartalmazó foszfinfoszfit ligandum előállítása. A trialkil-foszfino-csoport jelenléte miatt azonban a vegyület feltehetően rendkívül oxigénérzékeny. A gyűrűnyitási reakciót így diciklohexil-foszfid helyett borán védőcsoportot tartalmazó diciklohexil-foszfidborán komplexszel hajtottam végre. A foszfin-boránok egyik igen értékes tulajdonsága, hogy szobahőmérsékleten stabilisak és levegőn, inert atmoszféra nélkül szabadon kezelhetők, kromatografálhatók. A foszfin-borán adduktumok számos módszerrel szintetizálhatók. 108 Munkám során THF-ban NaBH 4 segítségével ecetsavas közegben állítottam elő a diciklohexil-foszfin borán-származékát (52. ábra). 109 A módszer nagy előnye, hogy olcsó kiindulási vegyületekkel egyszerűen és biztonságosan megvalósítható. 70

71 Eredmények és értékelésük 52. ábra Diciklohexil-foszfin-borán előállítása Tekintettel a borán-adduktum rendkívül gyenge nukleofil jellegére (a foszforatom nemkötő elektronpárját a boráncsoport blokkolja), a vegyületet in situ deprotonáltam BuLi segítségével a gyűrűnyitási reakció megvalósítása érdekében. A képződött félésztert ezután kénsavval hidrolizálva eljutottam a megfelelő hidroxialkil-foszfin borán-komplexéhez. A vegyület NMR adatai alapján megállapítottam, hogy a gyűrűnyitási reakció sztereoszelektíven, inverzióval játszódott le (53. ábra). 53. ábra Diciklohexil-foszfino-csoporttal rendelkező hidroxialkil-foszfin előállítása A 28 vegyület 31 P{ 1 H} NMR spektrumában szingulett jel helyett egy multiplett található a 1 J( 31 P- 11 B) és 1 J( 31 P- 10 B) csatolásoknak köszönhetően. A bór természetes izotópjainak ( 10 B és 11 B) relatív gyakorisága rendre 19,9 és 80,1%. A 10 B mag magspin-kvantumszáma 3, míg a 11 B magé 3/2, így a kapott multiplett jel meglehetősen bonyolult jelalakkal rendelkezik (54. ábra). A 28 1 H NMR felvételén a BH 3 protonok rendkívül széles, nehezen értékelhető jelet adnak, integráljuk nem adható meg kellő pontossággal. A borán-védőcsoport eltávolítására számos módszer ismeretes. 108 Erősen bázikus aminokkal, egyensúlyi folyamatban, oldószer alkalmazása nélkül megoldható a védőcsoport eltávolítása. Az adduktumot különböző aminokkal (pl. pirrolidin, morfolin, dietilamin, trietilamin), oldószermentes körülmények között forraltam. A rendkívül bázikus diciklohexil-foszfino-csoportot tartalmazó borán-adduktum 71

72 Eredmények és értékelésük azonban még ilyen erélyes reakciókörülmények között is csak igen lassan bomlott. A bomlás során keletkező szabad foszfin, feltehetően a magas hőmérsékletnek, illetve a nyomnyi mennyiségű oxigénnek köszönhetően oxidálódott, izolálását nem sikerült megvalósítani. 54. ábra A 28 jelű vegyület 31 P{ 1 H} NMR spektruma: multiplett jel a 1 J( 31 P- 11 B) és 1 J( 31 P- 10 B) csatolásoknak köszönhetően A módszer sikertelensége folytán először 28 és 14 reakcióját hajtottam végre (55. ábra), majd ezután terveztem megvalósítani a borán-védőcsoport eltávolítását morfolin és dietil-amin segítségével. A reakciót szobahőmérsékleten végezve nem történt változás, magasabb hőmérsékleten azonban az adott körülmények között a vegyület (29) elbomlott. A kívánt ligandumot nem sikerült előállítani. 55. ábra Ligandum-elővegyület szintézise 72

73 Eredmények és értékelésük Foszfin-foszfit ligandumok előállítása karbonilvegyületek nukleofil addíciós reakciójával A difenil-foszfin kitűnő nukleofil reaktáns lévén közvetlenül reagál a karbonilcsoporttal, α-hidroxialkil-foszfinok képződése mellett (56. ábra). A reakcióban keletkező termék stabilitása azonban nagymértékben függ a karbonilvegyület szerkezetétől, illetve az alkalmazott oldószer minőségétől. Az α- hidroxialkil-foszfinok bizonyos szerves oldószerekben gyorsan, reverzibilisen bomlanak a kiindulási szekunder foszfinra és karbonilvegyületre (56. ábra). 56. ábra Aldehidek és difenil-foszfin reakciója Helyettesített benzaldehid származékokkal képzett α-hidroxialkil-foszfinok stabilitása csökken a helyettesítés elektronküldő karakterének növekedésével (57. ábra) ábra Aromás α-hidroxialkil-foszfinok stabilitása Jóllehet számottevő szerkezeti hasonlóság nem figyelhető meg bizonyos aldehid-hidrát típusú vegyületek és α-hidroxialkil-foszfinok között, azonban a stabilitásukra vonatkozó elektronikus szabályszerűségek sokban megegyeznek. Az 73

74 Eredmények és értékelésük acetaldehid hidrátja például tisztán nem elkülöníthető vegyület, ahhoz túlzottan instabil, azonban az 1,1,1-triklóracetaldehid-hidrát (klorál-hidrát) egy, a kereskedelemben is könnyen hozzáférhető, stabilis anyag. A jelenség magyarázata egyszerű: az elektronszívó szubsztituensek növelik a karbonil szénatom elektrofil karakterét, melynek így megnő a reaktivitása a nukleofil reaktánsok irányában. A megfelelő helyzetű elektronszívó csoportok tehát a kialakult termék stabilitását mind az aldehid-hidrátok, mind pedig az α-hidroxialkil-foszfinok esetében nagymértékben növelhetik. A pentafluor-benzaldehid vagy a hexafluor-aceton és difenil-foszfin reakciójában keletkező vegyületek például olyannyira stabilisak, hogy maga a reakció sem igényel oldószermentes körülményeket, sőt a vegyület a kis donorszámú toluolban illetve hexánban is előállítható, kvantitatív hozammal. 111 Rendkívül fontos tényező az egyes α-hidroxialkil-foszfinok stabilitásának jellemzésekor a felhasznált oldószer anyagi minősége. James és munkatársai megállapították, 110,112 hogy nagyobb donorszámú 113 (DN; donor number) oldószerek (pl. dimetil-szulfoxid, N,N-dimetil-formamid, piridin) növelik az α-hidroxialkilfoszfinok stabilitását, ezzel szemben a kisebb donorszámú oldószerekben (pl. diklórmetán, kloroform, toluol) bomlásuk jelentősen felgyorsul (58. ábra). A jobb donor sajátságú oldószerek az OH-proton szolvatációja révén meggátolják az OH,Pkölcsönhatás kialakulását, így növelik az adduktum stabilitását. 58. ábra α-hidroxialkil-foszfinok intramolekuláris bomlásának mechanizmusa Érdekes, hogy az igen nagy donorszámú metanolban (DN = 30) a bomlás rendkívül erőteljes. Mindez annak köszönhető, hogy a karbonilvegyület metanollal könnyen képez félacetálos szerkezetű mellékterméket, így a Le Chatelier-Braun-elv értelmében a karbonilvegyület mennyiségének csökkenésével a bomlás válik kedvezményezetté. 74

75 Eredmények és értékelésük Az α-hidroxialkil-foszfinok stabilitására vonatkozó megfontolások nélkülözhetetlenek szintézisük és reakcióik körültekintő megvalósításához. A legtöbb aldehid és difenil-foszfin nukleofil-addíciós reakciója tehát oldószermentes körülmények között valósítható meg. Munkám során (rac)-1- difenilfoszfino-1-fenilmetanolt (31) benzaldehid és difenil-foszfin reakciójával állítottam elő oldószermentes körülmények között (56. ábra). A keletkező racém hidroxialkil-foszfin rezolválását két ok miatt nem valósítottam meg. Egyrészt a vegyület bomlékonysága és oxidációérzékenysége nagyban megnehezítette volna e műveletet, másrészt a racém elegy optikailag aktív klór-foszfittal történő reakciója során diasztereomerek keletkeznek, ily módon elméletileg önrezolváló vegyület állítható elő. A 31 és a megfelelő klór-foszfit (14) 1:1 mólarányú reakciójában előállított ligandum (9) tehát diasztereomerek elegye. Ezt bizonyítja 9 31 P{ 1 H} NMR spektruma is, melyben négy dublett jel található. (A dublett jelalak a három kötésen át ható foszfor-foszfor csatolás következménye.) A jelek a két diasztereomer foszfinos illetve foszfitos foszforatomjához rendelhetők. A csúcsok integrálja alapján megállapítható, hogy a vegyületek nem azonos mennyiségben vannak jelen, arányuk megközelítőleg 60/40%. A kapott eredmény nem meglepő. A reakciót ugyanis szerves oldószerben, éterben végeztem. Ahogy azt korábban már kifejtettem, szerves oldószerekben számolnunk kell a hidroxialkil-foszfin reverzibilis bomlásával (még nagyobb donorszámú oldószerekben is), mely folyamat eredményeként a királis molekulákból felépülő 31 benzaldehiddé és difenil-foszfinná alakul. Amennyiben azonban 31 az ugyancsak királis molekulákból felépülő, de optikailag tiszta 14 jelű vegyülettel reagál, elméletileg lehetségessé válik a dinamikus kinetikai rezolválás, melynek eredményeként 9 az egyik diasztereomerben feldúsulhat (59. ábra). A reakció diasztereoszelektivitása az alkalmazott körülmények között azonban igen csekélynek bizonyult. 75

76 Eredmények és értékelésük 59. ábra A dinamikus kinetikai rezolválás elvi sémája 31 előállításának példáján A munkám során ugyancsak előállított difenilfoszfino-metanol (30) szintézisét paraformaldehid és difenil-foszfin reakciójával valósítottam meg (56. ábra). 114 A gáz halmazállapotú formaldehid helyett szilárd paraformaldehidet alkalmazva a reakció kényelmesen kivitelezhető Foszfin-foszfit ligandumok előállítása ω-halogénalkoholok nukleofil szubsztitúciós reakciójával Lítium-difenil-foszfid és halogénalkoholok reakciójával elvben tetszőleges szerkezetű hidroxialkil-foszfinok állíthatók elő (60. ábra). 115 A módszer első lépésében a lítium-difenil-foszfid lép reakcióba a halogénalkohollal. Ekkor azonban két ekvivalens lítium-difenil-foszfid fogy, hiszen a halogénalkohol egyrészt elektrofil reaktánsként, másrészt protondonorként vesz részt a reakcióban. E lépésben tehát a felhasznált halogénalkoholtól függően, valamilyen ω-difenilfoszfino-alkohol lítiumsó keletkezik, melléktermékként pedig LiCl és difenil-foszfin. A lítium-alkoholát hidrolízise szolgáltatja a megfelelő hidroxialkilfoszfint, melyből klór-foszfit hozzáadásával juthatunk el a kívánt szerkezetű foszfinfoszfit ligandumhoz. A melléktermékként keletkező difenil-foszfin desztillációval egyszerűen elválasztható a termék hidroxialkil-foszfintól, ugyanakkor értékes 76

77 Eredmények és értékelésük reagensként felhasználható például a korábban bemutatott nukleofil addíciós reakciókban. Munkám során a 32 és 33 jelű vegyületek szintézisét melyeket korábban rossz hozammal ciklikus szulfátok gyűrűnyitásával állítottam elő halogénalkoholok felhasználásával is megvalósítottam, így összehasonlíthattam a két szintetikus eljárást. A két módszer hatékonysága jelentős mértékben eltér: a halogénalkoholokból kiinduló szintézissel a 32 és 33 vegyületek rendre 52 és 72%-os hozammal állíthatók elő a korábbi 7 és 18% helyett. (Ha a megfelelő diolból kiinduló háromlépéses szintézis bruttó hozamát tekintjük, ez utóbbi két érték 2 illetve 9%-ra csökken.) Az egyes szintézismódszerek hozamait a Kísérleti rész 24. táblázata foglalja össze. A ciklikus szulfátok gyűrűnyitásának atomhatékonysága azonban nagyobb, hiszen abban az estben a foszfid teljes mennyisége a hidroxialkil-foszfin képződésére fordítódik. A halogénalkoholokból kiinduló szintézis során ezzel szemben a nukleofil 50%-a elvész a hidroxilcsoporttal történő reakcióban. 60. ábra Hidroxialkil-foszfinok előállítása ω-halogénalkoholok elektrofil szubsztitúciós reakciójával Foszfin-foszfit ligandumok előállítása ciklikus éterek gyűrűnyitásával Hidroxialkil-foszfinok előállíthatók ciklikus éterek nukleofil gyűrűnyitási reakciójával (61. ábra). 116 Az alkoxicsoport ugyan meglehetősen rossz távozócsoport, azonban erős nukleofilekkel, mint amilyen a difenil-foszfid anion, erélyes reakciókörülmények között (pl. forralás) megvalósítható a helyettesítése. Az alkoxicsoport távozócsoport karaktere növelhető az oxigénatom protonálásával (pl. hidrogén-jodiddal történő éterhasítás), azonban esetünkben a difenil-foszfid erős 77

78 Eredmények és értékelésük bázikus tulajdonsága miatt ez az út nem járható. THF nukleofil gyűrűnyitási reakciójával sikerült előállítani a megfelelő hidroxialkil-foszfint (34, 61. ábra). 61. ábra Hidroxialkil-foszfin előállítása tetrahidrofurán nukleofil gyűrűnyitásával Ki kell emelnünk a módszer korlátait. A megfelelő éter gyűrűtagszámának növelésével ugyanis rohamosan csökken a vegyület reaktivitása, hiszen a gyűrűtagszám növelése a gyűrű Baeyer-féle feszültségének csökkenését és így reaktivitásának visszaesését eredményezi. Célom volt az 5-difenilfoszfino-pentán-1- ol előállítása tetrahidropirán gyűrűnyitási reakciójával. A reakció több mint 196 órán át történő forralás után sem játszódott le értékelhető hozammal. Az igen erélyes reakciókörülmények és a hosszú reakcióidő következtében a képződött kevés termék valószínűleg oxidálódott, izolálására nem került sor. A gyűrűméret növelése tehát drasztikusan csökkentette a vegyület reaktivitását Foszfin-foszfit ligandumok előállítása természetes, optikailag aktív vegyületek felhasználásával Munkám során célom volt foszfin-foszfit ligandumok előállítása természetes, optikailag aktív vegyületek felhasználásával. Az olcsó, optikailag tiszta kiindulási anyagok alkalmazása mellett a módszer jelentőségét tovább növelte volna az a tény, hogy zöld kémiai szempontból előnyös reakcióval fázistranszfer katalízissel állítottam volna elő a kívánt vegyületet. Etil-(S)-laktátból kiindulva, 35 tozilát (62. ábra) felhasználásával, fázistranszfer körülmények között állítottam elő a 36 boránkomplexet. A vegyület észter-csoportját LiAlH 4 -del redukálva (37), majd a boránvédőcsoportot alkoholos forralással eltávolítva a 38 hidroxialkil-foszfinhoz jutottam 78

79 Eredmények és értékelésük (62. ábra). A módszer segítségével tehát elvben optikailag aktív vegyület állítható elő. A 38 és 14 reakciójában képződő foszfin-foszfit (13) 31 P{ 1 H} NMR spektrumában azonban a megfelelő foszforatomokra jellemző két jel helyett négy csúcs volt jelen. Mindezek alapján arra következtethetünk, hogy a vegyület diasztereomerek elegye, vagyis 38 nem optikailag tiszta. A vegyület szintézisének egyetlen enantiodiszkriminatív lépése a fázistranszfer körülmények között megvalósított folyamat. Mivel a nukleofil szubsztitúciós lépés a szerves fázisban, az apoláros toluolban játszódik le, így joggal feltételezhető, hogy S N 2 mechanizmus szerint megy végbe. Az NMR spektroszkópiai vizsgálatok azonban másra utalnak, feltehetően S N 1 mechanizmus jelenlétével is számolni kell. A 13 jelű vegyület 31 P{ 1 H} NMR spektrumának megfelelő csúcsai azonban nem azonos intenzitásúak, a két diasztereomer nem azonos arányban van jelen. Mindez azt bizonyítja, hogy 38 nukleofil szubsztitúciós reakciója nem tisztán S N 1 mechanizmussal játszódott le. 62. ábra Tervezett szintézisút optikailag tiszta hidroxialkil-foszfin előállítására etil- (S)-laktátból 79

80 Eredmények és értékelésük 2.2. Szelén-származékok és átmenetifém-komplexek előállítása és spektroszkópiai vizsgálata 103 Az előállított ligandumok katalitikus viselkedésének értelmezéséhez szükséges koordinációs kémiai sajátosságaik, illetve sztérikus és elektronikus paramétereik beható tanulmányozása. A fejezetben a ligandumok szelénszármazékainak spektroszkópiai vizsgálatát, illetve ródium- és palládium-komplexeik szintézisét és koordinációs sajátságaik jellemzését mutatom be Elektronikus sajátságok A ligandumok koordinálódó donoratomjainak σ-donor sajátságát a megfelelő szelenofoszfát és foszfin-szelenid típusú vegyületek felhasználásával, NMRspektroszkópia segítségével vizsgáltam. Ahogy azt már korábban említettem, a 1 J( 31 P- 77 Se) csatolási állandó értékek rendkívül informatívak a kérdéses foszforatom σ-donor tulajdonsága tekintetében. Az egyes szeléntartalmú vegyületeket elemi szelén felhasználásával állítottam elő benzolban. A reakció 24 órás reakcióidővel, szobahőmérsékleten kvantitatív hozammal lejátszódott minden ligandum esetében. A folyamat az eltérő reaktivitású foszforatomoknak köszönhetően két lépésben megy végbe (28. ábra), mely jól követhető vékonyréteg-kromatográfia segítségével. Jóllehet a két foszforatom reakciókészsége közötti különbség igen jelentős, a tiszta foszfin-szelenid csupán egy ekvivalens szelén adagolásával sem állítható elő kromatográfiás elválasztás alkalmazása nélkül. Csak az érdekesség kedvéért vizsgáltam az egyes foszforatomok reaktivitása közötti különbséget elemi kénnel történő reakciójuk során a 11 ligandum segítségével. Érdekes módon benzolban a két foszfortartalmú funkcióscsoport reaktivitása közötti különbség kisebb. Mindez a kénnel szembeni nagyobb reaktivitás 80

81 Eredmények és értékelésük következménye lehet, ami a szelektiviás csökkenését eredményezheti. 63. ábra A 8 ligandum diszeleno-származékának 31 P{ 1 H} NMR spektruma Pizzano és munkatársai fenilén-vázzal rendelkező foszfin-foszfit ligandumok elektronikus tulajdonságait vizsgálták a megfelelő szelén-származékok tanulmányozásával. 42 A reakcióban 24 órás toluolos reflux után sikerült teljes konverziót elérni. Meglepő módon esetünkben a reakció már néhány óra alatt, szobahőmérsékleten lejátszódott. Az egyes 31 P{ 1 H} NMR spektrumokon a jól definiálható szelén-szatelitek csatolási állandója nyújtja a szükséges információt (63. ábra). A kémiai eltolódás-értékek a foszfit egység foszforatomjának esetében csökkentek, a foszfinocsoportban lévő foszforatom esetében nőttek a szabad ligandumok kémiai eltolódás értékeihez képest. A csatolási állandókat az 4. táblázat foglalja össze. 81

82 Eredmények és értékelésük 4. táblázat Foszfin-foszfit ligandumok diszeleno-származékainak 31 P{ 1 H} NMR adatai Ligandum Diszeleno-származék 1 J( 77 Se- 31 P A ) (Hz) 1 J( 77 Se- 31 P B ) (Hz) ,6 762, ,8 755, ,3 750, ,7 749, ,2 755, ,6 754, ,2 754,0 Minden spektrum CDCl 3 oldószerben, 20 C-on, 121,495 MHz spektrométer frekvencián, 85% H 3 PO 4 standard vegyület alkalmazásával lett meghatározva. P A : foszforatom a foszfitcsoportban, P B : foszforatom a foszfinocsoportban. Érdemes összehasonlítani a homológ sort alkotó szelén-származékok csatolási állandóit a foszfin-szelenid-csoportban. A hídhossz növelésével nő a foszforatom bázicitása, hiszen a csatolási állandó értéke csökken. Jóllehet a trend nem ilyen egyértelmű a szelenofoszfát-csoportok esetében, azonban ekkor is jól megfigyelhető a hídhossz jelentős hatása a koordinálódó foszforatom σ-donor sajátságára. A szénlánc hosszának az elektronikus tulajdonságokra gyakorolt hatása az alkilcsoportok hiperkonjugációs effektusával magyarázható. Az alkilcsoport elektronküldő sajátságának növekedése ahogy az a foszfin-szelenidek esetében jól megfigyelhető a szénlánc hosszának növelésével egyre csökken. A két foszforatom között öt szénatomot tartalmazó ligandum szelénszármazékának csatolási állandója valószínűleg nem térne el számottevően 61 megfelelő csatolási állandójától. Ahogy az az induktív effektusok esetében ismeretes, a hatás nagysága a kiváltó csoporttól távolodva szénatomonként körülbelül 1/3-ára csökken. Mindez fordítva is igaz: egy alkillánc okozta hatás nagysága egyre kevésbé változik a lánc hosszának növelésével. Az 5 jelű ligandum szelén-származéka (58) eltérő 31 P{ 1 H} NMR spektrummal rendelkezik, hiszen ez esetben egy hídon keresztül ható 31 P- 31 P csatolással is számolnunk kell. A rezonanciajelek ennek megfelelően felhasadnak, a jelek száma duplázódik (64. ábra). 82

83 Eredmények és értékelésük 64. ábra Az 58 szelénvegyület 31 P{ 1 H} NMR spektruma Érdekes, hogy az egymással diasztereomerikus viszonyban lévő ligandumok (10 és 11) foszforatomjainak σ-donor sajátságai különböznek. Mivel a két ligandum egymástól csupán két aszimmetriacentrum konfigurációjában tér el, megállapítható, hogy a vegyületek sztérikus tulajdonságai is befolyásolhatják a 1 J( 31 P, 77 Se) csatolási állandó értékét. A részlegesen telített oktahidrobinaftil-csoporttal rendelkező 12 ligandum esetében a szelenofoszfát 1 J( 31 P, 77 Se) csatolási állandójának értéke jóval kisebb telítetlen analógjainál. Mindez jól bizonyítja azt, hogy a részlegesen telített terminális biarilcsoport elektronküldő sajátsága ugyancsak hiperkonjugációs effektus révén jelentősebb, mint a telítetlen binaftil-csoportoké. A jelentős sztérikus különbség mellett tehát egy szignifikáns elektronikus eltéréssel is számolnunk kell a két terminális helyzetű csoport összehasonlításakor Ródium-komplexek A [Rh(COD)(PO-P)]BF 4 (foszfin-foszfit, a továbbiakban P-OP) típusú komplexek előállítása [Rh(COD) 2 ]BF 4 prekurzorból és vele ekvivalens mennyiségű királis ligandumból (1-12) történt (65. ábra). A katalizátor-komplex kialakulása tehát egy szubsztitúciós reakció eredménye, melynek során egy ciklookta-1,5-dién molekula helyettesítődik egy kétfogú királis ligandummal. A komplextől éteres mosással a helyettesített COD könnyen elválasztható. 83

84 Eredmények és értékelésük 65. ábra Foszfin-foszfit ligandumokkal (PO-P) képzett Rh-komplexek előállítása A vizsgált [Rh(COD)(1-12)]BF 4 komplexek tisztaságára vonatkozóan a szabad ligandumokhoz hasonlóan azok 1 H és 31 P{ 1 H} NMR spektrumai rendkívül informatívak. A komplexek 31 P{ 1 H} NMR spektrumában két dublett dublettje jelcsoport található, a foszfor-ródium és foszfor-foszfor csatolásoknak köszönhetően. 5. táblázat A ligandumok és [Rh(COD)(PO-P)]BF 4 összetételű komplexeik 31 P{ 1 H} NMR adatainak összehasonlítása Ligandum δ(p A ) (ppm) 1 J(RhP A ) (Hz) δ(p B ) (ppm) 1 J(RhP B ) (Hz) 1 J(P A P B ) (Hz) δ lig (P A ) (ppm) δ lig (P B ) (ppm) Δδ (P A ) (ppm) Δδ (P B ) (ppm) 1 161,3 259,5 64,3 149,8 42,3 134,9-14,0 26,4 78, ,3 249,5 12,7 139,2 60,1 136,9-23,9-8,6 36, ,7 258,4 15,7 141,4 49,0 138,4-16,2 0,3 31, ,3 256,2 14,7 141,5 45,1 139,0-15,3-6,7 29, ,3 261,7 62,4 148,1 41,2 140,3-13,1 24,0 75, ,8 251,7 10,8 136,0 59,0 140,2-23,5-7,4 34, ,9 259,5 15,6 140,3 49,0 141,6-16,2 4,3 31, ,4 258,4 15,4 140,3 44,6 141,1-16,2-1,7 31, ,8 264,0 35,9 142,6 51,2 149,3-0,07-16,5 36, ,7 259,5 24,4 139,2 47,9 153,5 0,00-12,8 24, ,5 259,5 35,9 143,7 51,2 142,1-0,01-15,2 35,9 Minden spektrum CDCl 3 oldószerben, 20 C-on, 121,495 MHz spektrométer frekvencián, 85% H 3 PO 4 standard vegyület alkalmazásával lett meghatározva. P A a foszforatom a foszfitcsoportban, P B a foszforatom a foszfinocsoportban. Δδ = δ(komplex) δ(ligandum). Kivétel ez alól a 9 ligandummal képzett komplex (45), hiszen ebben az esetben a ligandum diasztereomerek elegye, melynek megfelelően a 31 P{ 1 H}-NMR spektrum rezonanciajeleinek száma duplázódik, így négy dublett dublettje figyelhető meg (66. ábra). A vizsgált komplex tehát a ligandumhoz hasonlóan disztereomerek elegye. 84

85 Eredmények és értékelésük 66. ábra A [Rh(COD)(9)]BF 4 komplex 31 P{ 1 H}-NMR spektruma (komplex elegy) Az 5. táblázat összefoglalja a ligandumok és [Rh(COD)(PO-P)]BF 4 összetételű komplexeinek 31 P{ 1 H} NMR adatait. Lényeges kiemelni, hogy a foszfit egység jelének a komplexekben mért kémiai eltolódása 1, 3, 5 és 7 kivételével minden esetben kisebb, míg a foszfinocsoport foszforjának esetében mindig nagyobb, mint a szabad, koordinálatlan ligandumban. A jelenség oka, hogy a jobb π-akceptor sajátságú foszfit koordinációja a foszforatom elektronsűrűségét növeli, a foszfin koordinációja ezzel szemben csökkenti. A két csoport eltérő elektronikus sajátságai jól követhetők az ún. koordinációs eltolódás (koordinációs shift, (P)) segítségével. A foszfinocsoport esetében általában pozitív, a foszfit esetében negatív koordinációs eltolódás adódik. Meglepő módon azonban az 1, 3, 5 és 7 ligandumok esetében a foszfitcsoport koordinációjára jellemző eltolódás értékek pozitívak. Ezek alapján feltételezhető, hogy ez utóbbi négy ligandum merőben eltérő elektronikus sajátságú foszfitcsoportokat tartalmaz. Érdekes ugyanakkor összehasonlítani a homológ sort alkotó 1-4 illetve 5-8 ligandumok foszfinocsoportban lévő foszforatomjainak koordinációs eltolódás értékeit. Az eltolódások különbsége ugyanis a hídhossz méretének növelésével csökken. Amennyiben a [Rh(COD) 2 ]BF 4 prekurzor két ekvivalens P-OP királis ligandummal reagál, akkor mindkét ciklookta-1,5-dién molekula szubsztitúciójára sor 85

86 Eredmények és értékelésük kerül, [Rh(PO-P) 2 ]BF 4 típusú komplex keletkezik. Ebben az esetben a foszfin-foszfit ligandumok koordinációja C 1 -szimmetriájuk folytán kétféleképpen történhet. Az egyik lehetőség szerint két azonos környezetű foszforatom egymáshoz képest ciszhelyzetben koordinálódik, a másik szerint transz-koordináció következik be. A vizsgált [Rh(5-8, 10-12) 2 ]BF 4 komplexek (51-57) 31 P{ 1 H} NMR spektruma alapján megállapítható, hogy az 5 ligandum kivételével a síknégyzetes komplexben az azonos környezetű foszforatomok ez utóbbi, transz-helyzetű koordinációjára kerül sor (67. ábra). 67. ábra Foszfin-foszfit ligandumokkal képzett *Rh(LL ) 2 ]BF 4 típusú komplexek szerkezete (P A : foszforatom a foszfitcsoportban, P B : foszforatom a foszfinocsoportban) A spektrumban két jelrendszer látható, mindkettő triplett dublettje. A dublett felhasadást az egy kötésen keresztül ható 1 J( 103 Rh, 31 P) csatolás okozza. A triplett felhasadás a cisz-pozícióban elhelyezkedő azonos kémiai környezetű foszforatomok következménye, mely két kötésen át ható csatolást eredményez (68. ábra). A transzkoordináció tehát egy MA 2 X 2 spinrendszer segítségével bizonyítható. 68. ábra A [Rh(7) 2 ]BF 4 komplex 31 P{ 1 H}-NMR spektruma 86

87 Eredmények és értékelésük Ezzel szemben az 5 jelű ligandum esetében egy meglehetősen összetett spinrendszerre jellemző jelcsoport figyelhető meg (69. ábra). Érdekes továbbá megemlíteni, hogy a komplex előállítása során metilén-kloridban sárga csapadék vált ki, mely CDCl 3 -ban sem oldódott. A szilárd anyagból csupán d 6 -DMSO-ban sikerült az NMR mérés számára megfelelő töménységű oldatot készíteni. Mivel a DMSO elég jól koordinálódó oldószer ezért lehetségesnek tartottam, hogy az oldószer-molekulák koordinációja befolyásolhatja a komplex szerkezetét. E lehetséges zavaró hatás jelenlétének kizárása érdekében a 6 ligandummal készített [Rh(6) 2 ]BF 4 komplex 31 P{ 1 H}-NMR spektrumát célszerűnek láttam a CDCl 3 mellett d 6 -DMSO-ban is elkészíteni. A kismértékű kémiai eltolódás-különbségtől eltekintve nincs számottevő eltérés a CDCl 3 -ban és d 6 -DMSO-ban felvett spektrumok között, ez utóbbi oldószer feltehetően nem változtatja meg a komplex szerkezetét és nem befolyásolja nagymértékben a ligandumok koordinációját. Természetesen az alapján, hogy a 6-tal módosított komplexek szerkezete között nincs különbség a kétféle oldószerben, nem jelenthető ki teljes bizonyossággal, hogy az 5 ligandummal képzett komplexek esetében sincs. 87

88 Eredmények és értékelésük 69. ábra A [Rh(5) 2 ]BF 4 komplex 31 P{ 1 H} NMR spektruma (felül: szimulált MAA XX spinrendszer, középen: [Rh(5) 2 ]BF 4 komplex kísérletileg meghatározott 31 P{ 1 H} NMR spektruma, alul: szimulált MA 2 X 2 spinrendszer) Az 5 ligandummal képzett [Rh(5) 2 ]BF 4 (51) komplex esetében valószínűleg cisz-koordináció következik be. Emellett persze fontos megemlíteni, hogy a vegyület 31 P{ 1 H}-NMR spektrumában a transz-koordinációra utaló, MA 2 X 2 spinrenszerre jellemző jelcsoport is megtalálható. A spektrum alapján megállapítható, hogy a ciszés transz-komplexek aránya megközelítőleg 4:1. A cisz-komplex esetében az azonos kémiai környzetetű 31 P-magok kémiailag igen, azonban mágnesesen nem ekvivalensek, így a spektrumban egy bonyolultnak tűnő, szimmetrikus MAA XX spinrendszer jelenik meg (69. ábra., középen). (A mágneses ekvivalencia feltételei valószínűleg a transz-komplex esetében sem teljesülnek, azonban ekkor bizonyos feltételek mellett (J(A,X) J(A,X ), J(A,A ) = J(X,X ) = 0 és J/Δν < 0,1, ahol Δν = ν A - ν X ) a bonyolult AA XX spinrendszer A 2 X 2 - típusúvá egyszerűsödik.) A 69. ábra felső részén látható, cisz-komplexre jellemző MAA XX spinrendszert NMR-szimulációval állítottam elő. Az így nyert jelcsoport szinte tökéletesen megegyezik a vegyület 31 P{ 1 H}-NMR spektrumával. Amennyiben 88

89 Eredmények és értékelésük a szimulációval kapott MAA XX és MA 2 X 2 spinrendszereket ábrázoló spektrumokat egymásra illesztjük, akkor a kísérleti NMR felvételt nyerjük (69. ábra). A szimulált MAA XX spinrendszer előállításához a 70. ábrán szemléltetett csatolási állandókat használtam fel. 70. ábra A cisz-[rh(5) 2 ]BF 4 bisz-kelát komplex Fontos megemlíteni a ligandumok koordinációs sajátságai közötti eltérés lehetséges okait. A vegyületek szerkezete közötti legfontosabb különbség a koordinálódó foszforatomok közötti lánc hossza. A különbség természetesen nem csupán sztérikus, hanem elektronikus járulékot is tartalmaz, melyek együttesen okozhatják a koordinációs sajátságok eltérő jellegét. Esetünkben a hídban kettő, vagy annál több szénatomot tartalmazó ligandumoknál a transz-koordináció jellemző, míg a hídban egyetlen szénatommal rendelkező vegyület cisz-koordinációra hajlamos. A transz-komplexek esetében a nagy sztérikus igénnyel rendelkező binaftilcsoportok egymástól távol esnek, cisz-koordináció esetén azonban térben egymáshoz közelebb kerülnek. A nagyobb hídhosszal rendelkező ligandumok komplexeiben a harapási szög értéke a hídhossz miatt nagyobb, így feltételezhetően a cisz-[rh(po-p) 2 ]BF 4 esetében a nagy térkitöltésű terminális helyzetű szubsztituensek egymáshoz túlzottan közel kerülnének. A kisebb harapási szöggel rendelkező 5 ligandum komplexének cisz-helyzetű terminális csoportjai közötti sztérikus taszítás nem olyan jelentős, ezért lehetséges a cisz-[rh(po-p) 2 ]BF 4 szerkezetű komplexek kialakulása. Az egymástól megfelelő távolságban elhelyezkedő és koplanáris orientációval rendelkező terminális binaftilcsoportok között kialakulhat továbbá egy π-π kölcsönhatás, mely nagymértékben stabilizálja a cisz-izomert. Reek és Pizzano öt-, illetve hattagú 89

90 Eredmények és értékelésük kelátgyűrű kialakítására képes hibrid foszfortartalmú ligandumok bisz-kelát ródiumkomplexeinek vizsgálata során ugyancsak cisz-koordinációt figyeltek meg. 117,44 Lényeges eltérés azonban, hogy Reek és Pizzano merev, arilén vázzal rendelkező ligandumok koordinációját vizsgálták, míg esetünkben sp 3 -szénatomot tartalmazó ligandum cisz-koordinációjára került sor. Pringle és munkatársai különböző kémiai környezetű donoratomokat tartalmazó ditercier foszfin ligandumok ciszkoordinációját figyelték meg ródium központi atomhoz. 118 Esetükben lényeges eltérés, hogy a vizsgált ligandum ugyancsak arilén-vázzal rendelkezik, ugyanakkor nincs jelen nagy térkitöltésű terminális helyzetű binaftilcsoport. Feltételezhetően ezzel magyarázható, hogy csupán egyetlen ekvivalens ligandum hozzáadására ciszszerkezetű bisz-kelát komplex képződik Palládium-komplexek A ligandumok koordinációs kémiai sajátságait palládium-komplexeik segítségével is tanulmányoztam. A komplexek egyszerűen előállíthatók [Pd(PhCN) 2 Cl 2 ] és a megfelelő ligandum reakciójával. Az 5-7 és ligandumok esetében, a reakciót metilén-kloridban végezve a kiindulási palládiumvegyület élénk sárga színe a ligandum oldatának adagolására elhalványul (71. ábra). 71. ábra Foszfin-foszfit ligandumokkal (PO-P) képzett Pd-komplexek előállítása A 8 ligandum oldatának beadagolásakor sárga csapadék vált ki a reakcióelegyből. A kivált szilárd anyag (68) nem oldódott kloroformban, acetonban, sőt DMSO-ban sem. Az anyag oldhatatlansága miatt nem tudtam az NMR spektroszkópiai meghatározás számára megfelelő töménységű oldatot előállítani. Érdekes, hogy a jelenség a leghosszabb szénlánccal rendelkező ligandum esetében 90

91 Eredmények és értékelésük volt csak megfigyelhető. Feltételezhető, hogy 8 esetében a koordinálódó foszforatomok közötti távolság elegendően nagy ahhoz, hogy a ligandum kelátképzésre való képessége jelentősen csökkenjen, így bifunkciós vegyület lévén megnő a polimer képződésének valószínűsége. Emellett természetesen számolnunk kell a polimerrel egyensúlyban lévő, nyolctagú kelátgyűrűt tartalmazó komplex jelenlétével is, melynek képződése a reakcióelegy szűrletéből meghatározott tömegspektrum alapján egyértelműen bizonyítható. A 8 ligandum komplexének kivételével, minden esetben metilén-kloridban jól oldódó vegyületeket sikerült előállítani, melyek 31 P{ 1 H} magrezonancia- és tömegspektrumai bizonyítják a ligandumok kelátképző tulajdonságát. 6. táblázat A ligandumok és [Pd(P-OP)Cl 2 + összetételű komplexeinek összehasonlítása 31 P{ 1 H} NMR adataik alapján Ligandum Komplex (P A ) (P B ) lig (P A ) lig (P B ) (P A ) (P B ) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) ,7 74,7 140,3-13,1 3,4 87, ,7 10,1 140,2-23,5-31,5 33, ,6 12,6 141,6-16,2-13,0 25, ,5 33,4 153,5 0,0-32,0 33, ,3 37,5 149,3-0,1-36,1 37, ,7 38,5 142,1 0,0-37,3 38,5 Minden spektrum CDCl 3 oldószerben, 20 C-on, 121,495 MHz spektrométer frekvencián, 85% H 3 PO 4 standard vegyület alkalmazásával lett meghatározva. P A : foszforatom a foszfitcsoportban, P B : foszforatom a foszfinocsoportban. Δδ = δ(komplex) δ(ligandum). A komplexek 31 P{ 1 H}-NMR spektrumában a két foszforatomnak megfelelő csúcsok szingulett vagy dublett multiplicitású jelalakkal rendelkeznek. A két kötésen át ható foszfor-foszfor csatolások értéke az előző fejezetben bemutatott ródiumkomplexekéhez képest jóval kisebb (< 30 Hz). A kis csatolási állandók eltérő elektronikus sajátságú foszforatomokat tartalmazó ligandumokkal módosított palládium-komplexekben azonban nem ritkák. 119 A komplexek (P B ) koordinációs eltolódás értékeinek összehasonlításakor a ródium-komplexeknél már tapasztalt trend látszik kirajzolódni: 91

92 Eredmények és értékelésük (P B ) csökken a híd hosszának növelésével. Érdekes, hogy 5 (P A ) értéke ismét pozitív, mely tovább bizonyítja a ligandum egyedülálló elektronikus sajátságait. A ligandumok palládium-komplexeinek további koordinációs kémiai vizsgálata érdekében elkészítettem a [Pd(η 3 -C 3 H 5 )(8)]BF 4 összetételű komplexet (71) 8 és [Pd(η 3 -C 3 H 5 )(COD)]BF 4 komplex felhasználásával. Érdekes, hogy 8, melynek [Pd(P-OP)Cl 2 ] összetételű komplexsze oldhatatlan volt metilén-kloridban, [Pd(η 3 - C 3 H 5 )(COD)]BF 4 -tal jól oldódó kelátkomplexet adott. Mindez lényeges, hiszen így a 8-cal módosított katalizátor-komplex mely szintén η 3 -C 3 H 5 -típusú kelátképző ligandumként tartalmazza a vegyületet, így az 5-8 ligandumok segítségével tanulmányozható a kelátgyűrű méretének hatása palládiumkatalizált aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúciós reakciókban. A komplex piszkosfehér színű, szilárd állapotban, inert atmoszférában stabilis vegyület. Ahogy azt korábban már bemutattam, a C 1 -szimmetriájú ligandumokat tartalmazó η 3 -allil-palládium komplexek esetében a látszólagos allil rotációnak köszönhetően két diasztereomer szerkezet (endo- és exo-izomer) kialakulására van lehetőség (72. ábra). 72. ábra *Pd(η 3 -C 3 H 5 )(P-OP)]BF 4 komplexek előállítása Az izomerek jelenléte jól megfigyelhető a kérdéses komplexek 31 P{ 1 H}-NMR spektrumában. Ahogy azt a 73. ábra is mutatja, az izomerek (endo- és exo-izomerek) különböző mennyiségben vannak jelen. A kétféle komplex diasztereomerikus viszonyával magyarázható, hogy a jellemző rezonanciajelek eltérő kémiai eltolódásoknál jelentkeznek, továbbá az is, hogy az egyes komplexek különböző mennyiségben vannak jelen, arányuk megközelítőleg 2,3/1. 92

93 Eredmények és értékelésük 73. ábra *Pd(η 3 -C 3 H 5 )(8)]BF 4 összetételű komplex elegy 31 P{ 1 H} NMR spektruma 2.3. Palládium- és ródium-komplexek katalitikus alkalmazásai Az előállított hibrid ligandumok Pd- és Rh-komplexeinek katalitikus aktivitását és szelektivitását rac-(e)-1,3-difenilallil-acetát enantioszelektív allilhelyzetű szubsztitúciós reakciójában, illetve prokirális olefinek homogénkatalitikus aszimmetrikus hidrogénezésében vizsgáltam Palládiumkatalizált aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúció 120 Az aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúcióban legszélesebb körben alkalmazott szubsztrátum-modellmolekula a rac-(e)-1,3-difenilallil-acetát (74. ábra). A reakcióban nukleofil reaktánsként használt dimetil-malonát anion többféle módszerrel szintetizálható. A klasszikus megoldás nátrium-hidrid segítségével állítja elő, dimetil-malonát deprotonálásával. A módszer előnye, hogy olcsó kiindulási vegyületekkel megvalósítható, hátránya, hogy körülményes. Gyakran alkalmazott bázis az N,O-bisz(trimetilszilil)acetamid, mellyel a dimetil-malonát kevés alkálifémsó jelenlétében in situ deprotonálható (75. ábra). 93

94 Eredmények és értékelésük 74. ábra A vizsgált aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúció A reakciósorozat első lépésében a bázisként használt N,O-bisz(trimetilszilil)- acetamid (a továbbiakban BSA) reagál a kálium-acetáttal, melynek következtében annak káliumsója keletkezik. A képződött káliumsó, erős bázis lévén, deprotonálja a dimetil-malonátot, mely így képessé válik C-nukleofilként részt venni a katalitikus reakcióban. 75. ábra A támadó nukleofil ion kialakulása A katalizátor a [Pd(η 3 -C 3 H 5 )Cl] 2 dimer és a királis ligandum reakciójában keletkezik. A folyamatban először a jelenlévő allilcsoport reagál a nukleofil ágenssel, utat nyitva ezzel a szubsztrátummolekula Pd 0 -komplexhez történő koordinációjának (76. ábra). 94

95 Eredmények és értékelésük 76. ábra A katalitikusan aktív komplex kialakulása Az oldószer hatásának vizsgálata Elsőként a 10 és 12 ligandumokkal vizsgáltam a katalitikus reakció oldószerfüggését (7. táblázat). A palládiumkatalizált reakciót in situ előállított katalizátor-komplexekkel valósítottam meg. A katalitikus folyamatok konverzióját és enantioszelektivitását HPLC segítségével, királis állófázissal rendelkező kolonnával határoztam meg. A 10 ligandummal a legjobb szelektivitást, teljes konverzió mellett propilénkarbonátban (a továbbiakban PC) értem el mindössze 30 perces reakcióidővel. A 12 ligandummal a legjobb enantioszelektivitás dioxánban adódott, jóllehet ebben az esetben 24 óra alatt sem játszódott le teljesen a reakció. Teljes konverziót értem el ezzel szemben a 12 ligandummal PC-ban, a dioxánban mértnél csak alig kisebb enantioszelektivitással. A szerves karbonát típusú oldószerek alkalmazása a katalitikus folyamatokban kiemelkedő zöld kémiai sajátságaik ellenére nem túl elterjedt. A ciklikus karbonátok számos előnyös tulajdonsággal rendelkeznek a nagy toxicitású illékony oldószerekkel (pl. metilén-klorid, kloroform, benzol, toluol, THF stb.) szemben. Forrás- és lobbanáspontjuk magas, nem illékony vegyületek, alacsony toxicitásúak, szagtalanok, biodegradábilisak. Ezen kiemelkedő sajátságaik és a katalitikus 95

96 Eredmények és értékelésük reakcióban mutatott előnyös tulajdonságaik révén a katalitikus reakció optimális oldószereinek bizonyultak. A katalitikus reakció oldószerfüggésének egzakt meghatározása meglehetősen bonyolult. A mechanizmusban felvázolt lépések mindegyikét különböző módon befolyásolhatja az alkalmazott oldószer. Az oldószer koordinációjának és/vagy polaritásának hatása lehet például az egyes lépések kinetikai paramétereire, továbbá befolyásolhatja azok szelektivitását is. Poláros és protikus oldószerekben (pl. alkoholokban) a reakció nem valósítható meg, ugyanis a bázisként alkalmazott BSA az oldószer hidroxilcsoportjának deprotonálására fordítódna, így nem képződne a reakció számára hasznos malonát nukleofil. Az esetünkben vizsgált katalitikus reakcióban tehát csak az aprotikus poláros és az apoláros oldószerek alkalmazhatók. 7. táblázat Aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúció aktivitásának és szelektivitásának oldószerfüggése a 10 és 12 katalizátor-módosító ligandumok alkalmazásával Ligandum Reakcióidő Dielektromos Ee Konverzió Ee Konverzió Oldószer (h) állandó (25 C) [%] [%] [%] [%] CH 2 Cl 2 1 8,93 51 >99 63 >99 Dioxán 24 2, THF 24 7, EtOAc 2 6,02 40 > Toluol 24 2, Et 2 O 24 4, EC a 0,5 89,6 65 >99 63 >99 PC 0,5 64,0 69 >99 65 >99 Reakciókörülmények: 0,00625 mmol [Pd(η 3 -C 3 H 5 )Cl] 2 és 0,01875 mmol királis ligandum. Szubsztrátum: 1,25 mmol, dimetil-malonát: 3,75 mmol, BSA: 3,75 mmol, KOAc: 0,07 mmol, oldószer: 10 ml, reakcióidő: 24 h, hőmérséklet: 20 C. a Hőmérséklet: 50 C. A főtermék konfigurációja minden esetben (S). Ahogy az a klasszikus S N 2 mechanizmusú reakciók esetében jól ismert, az oldószer polaritása más-más módon befolyásolhatja a reakció sebességét. Azokban az esetekben, ahol a kiindulási vegyületek semleges molekulák, a polárosabb oldószerek 96

97 Eredmények és értékelésük pozitív hatással vannak a reakció sebességére. Ebben az esetben az átmeneti állapotban egy pentakoordinált szénatomot tartalmazó ágens van jelen, melynek polaritása nagyobb, mint a kiindulási vegyületeké. A polárosabb oldószerek a hatékonyabb szolvatáció révén e részecskét stabilizálni képesek. Fordított esetben, amikor a reagáló részecskék töltéssel rendelkeznek, a képződő intermedier polaritása a töltések semlegesítődése folytán csökken a kiindulási bruttó töltéshez képest. Ez esetben a polárosabb oldószereknek lassító hatása van a reakcióra. Amennyiben a kiindulási anyagok és a keletkezett intermedier polaritása közel azonos, úgy a reakció sebessége kis mértékben függ az oldószer polaritásától. Az aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúcióban két S N 2 mechanizmusú lépéssel valósul meg a távozócsoport helyettesítése ( fejezet). Amennyiben feltételezzük, hogy a reakció sebességmeghatározó lépése a nukleofil támadása (17. ábra), 121 akkor a reakció sebességét az apolárosabb oldószerek az előző megfontolásokat alapul véve növelik. A kiindulási részecskék (a malonát-anion és a η 3 -π-allil-pd II -kation) ionos karakterűek, így feltételezhetően a polárosabb karakterű oldószerekben jobban szolvatálódnak, mint a reakciójuk átmeneti állapotában keletkező, eredő töltéssel nem rendelkező részecske. Érdekes azonban, hogy a 7. táblázat adatai alapján e gondolatmenettel ellentétes trend látszik kirajzolódni. Polárosabb oldószerekben (pl. metilén-kloridban vagy propilén karbonátban) a reakció gyorsabban lejátszódik, sőt általában az enantioszelektivitások is nagyobbak. A megállapítást jó közelítéssel igazolják a 7. táblázatban összefoglalt, az oldószerek polaritására jellemző dielektromos állandók is. Az apolárosabb karakterű oldószerekben (pl. toluolban vagy éterben) a reakció 24 óra alatt sem játszódott le teljes konverzióval. Mindezek alapján joggal feltételezhető tehát, hogy a reakció sebességmeghatározó lépése, bizonyos oldószerekben legalábbis, nem a reduktív elimináció, azaz nem a nukleofil ágens támadása. Hasonló következtetésre jutottak Trost és munkatársai aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúciós reakciók oldószerfüggésének vizsgálatakor. 122 Természetesen lényeges figyelembe vennünk más szempontokat is az oldószerek hatásának vizsgálatakor. Fontos szerepe lehet például az oldószer koordinációjának valamely, a katalitikus ciklusban jelen lévő palládium-komplexhez. 97

98 Eredmények és értékelésük Nem szabad figyelmen kívül hagynunk az alkálifém-só oldhatóságát sem az adott oldószerben. Ugyanakkor, ahogy az a 7. táblázat adataiból is kiderül, a katalizátor minősége is meghatározó szempont A hőmérséklet hatása A hőmérséklet hatását metilén-klorid és PC oldószerekben vizsgáltam a 12 ligandum felhasználásával. Katalitikus szempontból a két oldószer közötti legmeghatározóbb különbség a polaritásuk (lásd 7. táblázat). A két oldószer tehát feltehetően különböző módon befolyásolhatja a katalitikus ciklus megfelelő lépéseit. Mindezt jól bizonyítják a 8. és 9. táblázatok adatai. Mindkét oldószerben rohamosan csökken a reakció aktivitása a hőmérséklet csökkentésével. Jóllehet PC-ban ez a változás intenzívebb. Metilén-kloridban a legjobb enantioszelektivitást 0 C-on értem el. Érdekes azonban, hogy a hőmérséklet további csökkentése nem kedvez a reakció szelektivitásának. 8. táblázat A reakció hőmérsékletfüggése metilén-klorid oldószerben Hőmérséklet [ C] Reakcióidő [h] Ee [%] Konverzió [%] >99 Reakciókörülmények: 0,00625 mmol [Pd(η 3 -C 3 H 5 )Cl] 2 és 0,01875 mmol 12 ligandum. Szubsztrátum: 1,25 mmol, dimetil-malonát: 3,75 mmol, BSA: 3,75 mmol, KOAc: 0,07 mmol, oldószer: 10 ml CH 2 Cl 2. A főtermék konfigurációja minden esetben (S). PC-ban a legjobb ee-t a 20 illetve 40 C közötti tartományban értem el, sem a hőmérséklet emelése, sem pedig csökkentése nem kedvez a reakció szelektivitásának. A PC magas forráspontja mellett további kiemelkedő tulajdonsága alacsony fagyáspontja. Mindez lehetővé teszi a oldószerként való használatát igen széles hőmérséklettartományban. 98

99 Eredmények és értékelésük 9. táblázat Enantioszelektív allil-szubsztitúció vizsgálata 12 katalizátor-módosító ligandum alkalmazásával, propilén-karbonátban Hőmérséklet [ C] Ee [%] Konverzió [%] > > >99 Reakciókörülmények: 0,00625 mmol [Pd(η 3 -C 3 H 5 )Cl] 2 és 0,01875 mmol 12 ligandum. Szubsztrátum: 1,25 mmol, dimetil-malonát: 3,75 mmol, BSA: 3,75 mmol, KOAc: 0,07 mmol, oldószer: 10 ml PC, reakcióidő: 1 h. A főtermék konfigurációja minden esetben (S) Az alkálifém-sók hatása A további kísérletekben az alkalmazott alkálifém-sók hatását vizsgáltam a katalitikus reakció szelektivitására. A reakciókat a 12 ligandummal módosított katalizátorral végeztem. A periódusos rendszer I. főcsoportjában lentről felfelé haladva, az egyes alkálifém-acetátokkal jobb enantioszelektivitásokat értem el (10. táblázat). Érdekes azonban, hogy alkálifém-karbonátok alkalmazásakor nem rajzolódott ki hasonló trend (az enantioszelektivitások rendre 65, 64, 67 és 65%). Érdekes, hogy Li- és Na-karbonát alkalmazásakor 1 órás reakcióidő mellett nem volt teljes a konverzió (81 és 93%). Ez feltételezhetően a megfelelő karbonátok rosszabb oldhatóságának következménye. 10. táblázat Különböző alkálifém-sók hatása a reakció szelektivitására Alkálifém-só Ee [%] Li-acetát 68 Na-acetát 65 K-acetát 63 Cs-acetát 54 Reakciókörülmények: 0,00625 mmol [Pd(η 3 -C 3 H 5 )Cl] 2 és 0,01875 mmol 12 ligandum. Szubsztrátum: 1,25 mmol, dimetil-malonát: 3,75 mmol, BSA: 3,75 mmol, alkálifém-acetát: 0,07 mmol, oldószer: 10 ml CH 2 Cl 2, reakcióidő: 1 h, hőmérséklet: 20 C. A konverzió minden esetben >99%. A főtermék konfigurációja minden esetben (S). 99

100 Eredmények és értékelésük Az enantioszelektivitás változásának jellemzése az alkalmazott alkálifém-sók függvényében meglehetősen bonyolult. A reakcióban képződő malonát-nukleofil ellenionját változtatva, befolyásolhatjuk az anion nukleofil karakterét. 123 A malonátanion és az alkálifém-kation az alkalmazott oldószertől függően ionpárt képezhet, melynek reaktivitását nagymértékben befolyásolja az alkálifém-ion mérete. 124 Az ionpár keletkezése esetünkben igen valószínű, hiszen a diklórmetán feltehetően nem képes elegendő mértékben szolvatálni az egyes ionokat. (A közel azonos dielektromos állandóval rendelkező THF-ban is lehetséges ionpárok kialakulása. 125 ) A képződött asszociátum nukleofil sajátsága és mérete is változik a fémiontól függően, ily módon az a reakció aktivitását és szelektivitását is befolyásolja. A nagyobb ionrádiusszal rendelkező fémionok például pusztán sztérikus okok miatt csökkenthetik az allil-helyzetű szubsztitúciós reakció aktivitását. 124 Más esetekben a reakció aktivitása ezzel ellentétes módon változik. 126 Az enanioszelektivitás ugyancsak többféleképpen változhat az alkalmazott alkálifém-sók függvényében. 126, A ligandumok szerkezetének hatása A következő kísérletek során a ligandumok szerkezetének hatását vizsgáltam a katalitikus reakció aktivitására és szelektivitására metilén-kloridban, PC-ban és etilén-karbonátban (a továbbiakban EC). Lényeges megjegyeznünk, hogy az EC-ban végzett kísérleteket 50 C-on végeztem el, hiszen ez az oldószer szobahőmérsékleten szilárd halmazállapotú. A 24 órás reakcióidő mellett, metilén-kloridban, EC-ban és 5 kivételével PC-ban minden esetben teljes konverziót sikerült elérni (11. táblázat). PCban a 10 ligandummal módosított katalizátor kiemelkedően magas átalakítási frekvenciával (486 1/h) szolgáltatta a katalitikus reakció termékét. Figyelemreméltó, hogy metilén-klorid oldószerben egyértelmű összefüggés állapítható meg az alkalmazott ligandum hídhossza és a reakció enantioszelektivitása között. A kelátgyűrű méretének növelésével nő a reakció szelektivitása (11. táblázat). A korábban Vidal-Ferran és munkatársai által megfigyelt jelenség, 51 melyet az 1.6. fejezetben már bemutattam, kiválóan magyarázhatja tapasztalatainkat. A nagyobb 100

101 Eredmények és értékelésük transz-effektusú, foszfinocsoportban elhelyezkedő foszforatom elektronküldő sajátságának növelésével, a nukleofil támadásának valószínűsége nő a hozzá képest transz-pozícióban lévő, allil-helyzetű C-atomon. A foszfinocsoport foszforatomjának σ-donor jellege, ahogy az 1 J( 31 P, 77 Se) csatolási állandók vizsgálata alapján is kiderült, nő a hídhossz növelésével. A ligandum hídhosszának növelése tehát a koordinálódó donoratomok elektronikus sajátságainak befolyásolása révén hatással lehet a reakció szelektivitására. 11. táblázat Aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúciós reakció vizsgálata 5-8 és ligandumokkal Ligandum d TOF (1/h) Ee (%) Oldószer a - e 74 5 b a - e 61 CH 2 Cl 2 10 c - e 65 EC 12 c - e 63 Reakciókörülmények: 0,00625 mmol [Pd(η 3 -C 3 H 5 )Cl] 2 és 0,01875 mmol királis ligandum. Szubsztrátum: 1,25 mmol, dimetil-malonát: 3,75 mmol, BSA: 3,75 mmol, KOAc: 0,07 mmol, oldószer: 10 ml diklórmetán, PC vagy EC, hőmérséklet: 25 C, reakcióidő: 24 h. A konverzió minden esetben teljes. A főtermék konfigurációja minden esetben (S). a Hőmérséklet: 0 C. b A konverzió 24 h alatt nem 100%. c Hőmérséklet: 50 C. d A TOF értékek a 10 perces konverzió adatokból lettek számolva. e Az adatok nem lettek meghatározva. PC 101

102 Eredmények és értékelésük Nem szabad azonban megfeledkeznünk a kelátgyűrű-méret változásából bekövetkező sztérikus hatásokról sem. A gyűrű növekedése ugyanis szükségessé teszi a harapási szög megváltozását; a nagyobb méretű gyűrűk harapási szöge nagyobb. A szög növekedésével azonban a ligandum és a szubsztrátum bizonyos atomjai és atomcsoportjai közötti kölcsönhatás lehetősége is nő. Más szavakkal, a ligandum által létrehozott királis zseb egyre hagsúlyosabbá válik. A ligandum terminális helyzetű aromás csoportjai által definiált aszimmetrikus környezet nyomatékosabbá válása a reakció optikai hozamának emelkedését eredményezheti. Fontos azonban kiemelni, hogy PC-ban az enantioszelektivitás és a kelátgyűrű méret között nem ilyen egyértelmű az összefüggés, a legjobb ee-t 2 segítségével értem el. Mindez azt bizonyítja, hogy az oldószer szelektivitásra gyakorolt hatása legalább olyan fontos, mint magáé a katalizátoré. Érdekes összehasonlítani a 10, 11 és 12 ligandumokkal metilén-kloridban és PC-ban kapott eredményeket. A vázban aszimmetriacentrumot nem tartalmazó 7 ligandummal csak szerény optikai hozamot sikerült elérni. A hídban sztereogén elemmel rendelkező 10 és 11 vegyületek ezzel szemben nagyobb enantioszelektivitást nyújtottak. A kapott eredmények feltehetően a vázban lévő sztereogén elemeknek a ligandum terminális helyzetű csoportjainak elhelyezkedésére kifejtett eltérő hatásával magyarázhatók. A 10 és 11 ligandumokkal nyert enantioszelektivtás-értékek a sztereogén elemek egymáshoz viszonyított helyzetének fontosságára is felhívják a figyelmet. Lényeges megemlíteni a 10 és 12 ligandumokkal elért eredmények közötti jelentős eltérést. A kapott szelektivitás értékek szerint metilén-kloridban a H 8 - binaftilcsoporttal rendelkező ligandum hatékonyabb allilező katalizátornak bizonyult H 0 -analógjánál. A H 8 -binaftil terminális helyzetű csoport jobb elektronküldő képessége és nagyobb sztérikus igénye folytán befolyásolhatja a katalitikus reakciót. A csoport diéderes szögének köszönhetően sokkal nagyobb térigényű, így sokkal nagyobb mértékben befolyásolhatja a szubsztrátum koordinációját. Érdekes, hogy PC-ban és EC-ban a jobb eredményeket 10 adta. A kísérletek során vizsgáltam az 5-8 ligandumoknak a reakció aktivitására gyakorolt hatását is. A reakcióelegyből bizonyos időpontokban mintát vettem és 102

103 k 1 (10-4 s -1 ) Eredmények és értékelésük elemeztem annak összetételét. A 10 perces mintavételekből meghatározott átalakítási frekvencia (TOF) értékeket a 11. táblázat mutatja be. Megállapítható, hogy a ligandum hídhosszának növelésével mind metilén-kloridban, mind PC-ban nő a katalizátor aktivitása. A jelenség jól magyarázható a ligandumok növekvő elektronküldő sajátságával, illetve az ebből adódó növekvő transz-effektussal. Korábban feltételeztük, hogy a nukleofil ágens támadásának valószínűsége a foszfinocsoporttal transz-pozícióban lévő terminális helyzetű allil szénatomon nagyobb. Célszerűnek láttam ezért a katalitikus reakció aktivitása és a foszfin-foszfit ligandumok elektronikus sajátságai közötti lehetséges összefüggés részletesebb vizsgálatát. Jóllehet a transz-hatás nem fejezhető ki egzakt módon a kérdéses foszforatom σ-donor képességével, mégis jó becslést adhat az effektus erősségével kapcsolatban. A metilén-kloridban elvégzett kísérletek konverzió-reakcióidő grafikonjai alapján 5-8 ligandumok esetében meghatároztam a szubsztrátumra vonatkozó elsőrendű sebességi állandókat. (Megjegyzés: minden kísérletet háromszor végeztem el k 1 értékének pontos számítása érdekében.) Meglepő módon a foszfinocsoportban lévő foszforatomok 1 J( 31 P, 77 Se) csatolási állandója és a katalitikus reakció elsőrendű sebességi állandója között lineáris összefüggés figyelhető meg, meglehetősen jó regressziós állandó mellett (1. diagram). 1. diagram k 1 vs. 1 J( 31 P- 77 Se) diagram: lineáris összefüggés az elektronikus és katalitikus tulajdonságok között az 5-8 ligandumok esetében R² = 0, J( 31 P, 77 Se) (Hz) 103

104 Eredmények és értékelésük Az összefüggés egyértelműen igazolja az alkalmazott ligandum elektronikus sajátságainak óriási jelentőségét a katalitikus folyamatok kinetikai paramétereinek meghatározásában. A kapott eredmények alapján elmondható, hogy döntő módon a ligandum elektronikus jellemzői határozzák meg a katalitikus reakció aktivitását Prokirális olefinek homogénkatalitikus aszimmetrikus hidrogénezése 103,104 Az egyes foszfin-foszfit ligandumokkal végzett homogénkatalitikus aszimmetrikus hidrogénezési reakciókat különböző szempontok szerint vizsgáltam, ezeket a következőkben foglalom össze A nyomás hatása A vizsgálatokat a nyomás hatásának megállapításával kezdtem. A Halpern- Brown-féle mechanizmusból adódóan, ahogy azt már a korábbiakban bemutattam, a nyomás növelésének hatására az ee egyértelmű csökkenése várható. A kísérletek során az 1, öttagú kelátképző ligandummal módosított katalizátor-komplexet vizsgáltam a nyomás változásának függvényében. Meglepő módon azt tapasztaltam, hogy a nyomás növelésének hatására, egészen 100 bar-ig, kismértékben nő a reakció enantioszelektivitása (12. táblázat). Jóllehet prokirális olefinek aszimmetrikus hidrogénezése során a 100 bar körüli nyomás alkalmazása nem jellemző, az ee ilyen egyértelmű változása mellett azonban szükségesnek láttam egy 150 bar-os reakció elvégzését is. Az eredmény ismét meglepő volt, hiszen ekkora nyomás mellett a reakció enantioszelektivitása az előző értékhez képest csupán kismértékben csökkent. Az enantioszelektivitás állandósága, vagy kismértékű növekedése a nyomás emelésével nem példa nélküli. Egyfogú, binaftil-vázzal rendelkező foszfit, foszfonit és foszforamidit ligandumokkal módosított ródium-komplexek esetében az enantioszelektivitás elhanyagolhatóan kis mértékben változik csupán a nyomás emelésének hatására. 104

105 Eredmények és értékelésük 12. táblázat Dimetil-itakonát aszimmetrikus hidrogénezése 1 királis ligandum alkalmazásával in situ előállított katalizátorral: a nyomás hatásának vizsgálata Nyomás Ee. (bar) [%] 1 - a 5 90, , , ,7 Reakciókörülmények: 2,5 mmol szubsztrátum 5 ml CH 2 Cl 2 -ban. Katalizátor: 0,0055 mmol 1 és 0,005 mmol [Rh(COD) 2 ]BF 4. Reakcióidő: 60 min, hőmérséklet: 25 C, konverzió: 100%. a A konverzió 0%. A főtermék konfigurációja minden esetben (R). Elsőként Blackmond és munkatársai derítették fel részletesen a jelenség okát. 128 A kutatók egyfogú, binaftil-vázas foszfit ligandummal (77. ábra, a) rendelkező ródium-komplexekkel hidrogéneztek dimetil-itakonátot 1, 5, 9 és 12 bar nyomáson. A reakció sebessége a nyomás növelésével lineárisan nőtt. Ez jól bizonyítja, hogy a reakció sebességmeghatározó lépése a dihidrogén oxidatív addíciója, ahogy az a Halpern-Brown-mechanizmus alapján is várható. A vizsgált nyomástartományban az enantioszelektivitás változása azonban csupán ±0,2%-nak adódott. A b ligandummal módosított katalizátort 1,3-100 bar nyomástartományban vizsgálva az ee ugyancsak kismértékben változott, 97,6%-ról 95,2%-ra csökkent (77. ábra). Ezzel ellentétben, a királis difoszfin típusú ligandumokkal módosított katalizátorok esetében az enantioszelektivitás rohamosan csökken a nyomás növelésével. 129, ábra Egyfogú, binaftil-vázas foszfit ligandumok 105

106 Eredmények és értékelésük Az ee kismértékű nyomásfüggése és a katalitikus reakció mechanizmusa közötti kapcsolat felderítése érdekében Blackmond és munkatársai DFT számításokat végeztek. Az in silico vizsgálatok alapján megállapították, hogy a reakció nem a Halpern-Brown-féle anti-kulcs-zár mechanizmus szerint játszódik le, ugyanis esetükben a főtermék a nagyobb koncentrációban jelenlévő síknégyzetes szubsztrátum-komplexből származik ( kulcs-zár modell). A megállapítás összhangban van a Heller és munkatársai által kísérletileg is igazolt eredményekkel ( fejezet). 69 Ezek alapján joggal feltételezhető, hogy az 1 királis ligandummal módosított ródiumtartalmú katalizátorral nem a Halpern-Brown-mechanizmus alapján jászódik le a hidrogénezési reakció. A nyomás növelésének hatására bekövetkező kismérékű enantioszelektivitás-emelkedés a klasszikus kulcs-zár modell jelenlétét igazolja. A nyomás hatásának vizsgálatakor persze fontos azt kiemelnünk, hogy amennyiben a katalitikus reakció sebessége megközelíti a hidrogén folyadékfázisba történő diffúziójának sebességét, akkor a folyamat diffúziókontrolláltá válhat. 131 Ekkor a katalitikus rendszert a hidrogénre nézve kiéheztetjük, melynek eredménye lehet a reakció aktivitásának és enantioszelektivitásának megváltozása. Az effektussal csupán a viszonylag gyors, nagy aktivitású katalitikus rendszerek esetén kell számolnunk. Az 1 ligandummal módosított ródium-komplex aktivitása tekintve, hogy 1 bar-on a reakció nem játszódik le feltehetően nem esik ebbe a tartományba Az oldószer hatása Kísérleteim során kétféle ligandummal módosított, és kétféle módszerrel előállított komplex katalitikus aktivitásának és szelektivitásának oldószerfüggését vizsgáltam. A [Rh(COD)(4)]BF 4 komplexet (42) kipreparáltam, míg a 7 ligandummal módosított katalizátort in situ állítottam elő. Az oldószerfüggés vizsgálatakor természetesen figyelembe vettem a felhasznált oldószer alkalmazásának zöld kémiai vonatkozásait, esetleges káros környezeti hatásait. A klórozott szénhidrogén származékokkal és aromás vegyületekkel szemben az alkoholok, illetve észterek alkalmazása valamivel 106

107 Eredmények és értékelésük előnyösebb, jóllehet egy-egy katalitikus rendszer működési optimuma nem ezek valamelyikében jelentkezik. A vizsgált oldószerek az etil-acetát (a továbbiakban EtOAc), a metilén-klorid (CH 2 Cl 2 ), a tetrahidrofurán (a továbbiakban THF), az optikailag inaktív propilén-karbonát (PC) és a metanol (MeOH) voltak. (Z)- -acetamido-fahéjsav-metil-észter [Rh(COD)(4)]BF 4 katalizátorral történő aszimmetrikus hidrogénezése során a propilén-karbonát kivételével 60 perces reakcióidő mellett mindegyik oldószerben 100%-os konverziót sikerült elérni (13. táblázat). A hidrogéngáz oldhatósága a vizsgált oldószerek közül PC-ban a legkisebb. A legjobb enantioszelektivitást metilén-kloridban értem el, de nem sokkal kisebb ettől a THF-ban mért eredmény. Messze elmarad azonban az EtOAc-ban mért ee az előzőektől. Megállapítható tehát, hogy az általunk vizsgált homogénkatalitikus rendszer számára 25 C-on és 5 bar nyomáson a legmegfelelőbb oldószer a diklórmetán (13. táblázat). Később dimetil-itakonát in situ képzett [Rh(COD)(7)]BF 4 komplexszel történő aszimmetrikus hidrogénezése során vizsgáltam az oldószer hatását (14. táblázat). A konverzió metilén-kloridban és metanolban teljesnek mondható, jóllehet az előbbi esetében csupán 30 perc volt a reakcióidő. Az EtOAc-ban mért konverzió azonban 60 perces reakcióidő mellett is alig haladja meg az 50%-ot. 13. táblázat (Z)-α-acetamido-fahéjsav-metil-észter aszimmetrikus hidrogénezése kipreparált [Rh(COD)(4)]BF 4 katalizátorral: az oldószer hatásának vizsgálata Oldószer Ee. Konverzió A hidrogén oldhatósága Dielektromos [%] [%] (móltört) a állandó (25 C) EtOAc 82, , ,02 CH 2 Cl 2 92, , ,93 THF 90, , ,58 PC 6,1 79,1 1, ,0 Reakciókörülmények: 2,5 mmol szubsztrátum 5 ml oldószerben. Katalizátor: 0,005 mmol [Rh(COD)(4)]BF 4. Nyomás: 5 bar, reakcióidő: 60 min, hőmérséklet: 25 C. A főtermék konfigurációja minden esetben (R). a A hidrogéngáz oldhatósága 101,325 kpa (1 atm) nyomáson és 298,15 K hőmérsékleten mért érték. Az enantioszelektivitás ismét metilén-klorid alkalmazásakor volt a legnagyobb (92,6%), míg EtOAc-ban csupán 9,5%-os eredményt sikerült elérni. A 107

108 Eredmények és értékelésük metanolban meghatározott optikai hozam is messze elmarad a 92,6%-os értéktől. Az utóbbi esetben feltételezhetően kémiai reakció játszódik le az oldószer és a királis katalizátor-módosító ligandum között. A ligandum foszfitcsoportja foszforossavészter lévén alkoholok hatására átésztereződhet. A lejátszódó folyamat tehát alkoholízis, melynek eredményeként csökkenhet a katalizátor által hordozott királis információ mennyisége, így érthető a protikus oldószerek alkalmazása mellett bekövetkező enantioszelektivitás-csökkenés. 14. táblázat Dimetil-itakonát aszimmetrikus hidrogénezése különböző oldószerekben 7 királis ligandum alkalmazásával, in situ előállított katalizátorral; az oldószer hatásának vizsgálata Reakciókörülmények Konverzió [%] Ee. [%] A hidrogén oldhatósága (móltört) a 30 min, CH 2 Cl 2 99,2 92,6 (R) 1, min, EtOAc 54,2 9,5 (R) 3, min, MeOH ,5 (R) 1, Reakciókörülmények: 5 mmol szubsztrátum 5 ml oldószerben. Katalizátor: 0,011 mmol 7 és 0,010 mmol [Rh(COD) 2 ]BF 4. Hőmérséklet: 30 C, nyomás: 5 bar. a A hidrogéngáz oldhatósága 101,325 kpa (1 atm) nyomáson és 298,15 K hőmérsékleten mért érték A hőmérséklet hatása A hőmérséklet hatását in situ előállított [Rh(COD)(1)]BF 4 és kipreparált [Rh(COD)(4)]BF 4 katalizátorokkal vizsgáltam rendre dimetil-itakonát és (Z)- acetamido-fahéjsav-metil-észter aszimmetrikus hidrogénezési reakciójában. Az 1 ligandum felhasználásával végzett hidrogénezési reakciók eredményei alapján elmondható, hogy a katalitikus rendszer a hőmérséklet változtatására nem érzékeny. 50 C-os hőmérsékletkülönbség mellett a reakció optikai hozama csupán 2,4%-ot változott (15. táblázat). A katalitikus rendszer aktivitása tehát lényegesen növelhető az enantioszelektivitás érdemi csökkenése nélkül. 108

109 Eredmények és értékelésük 15. táblázat Dimetil-itakonát aszimmetrikus hidrogénezése 1 királis ligandum alkalmazásával in situ előállított katalizátorral: a hőmérséklet hatásának vizsgálata Hőmérséklet Ee. ( C) [%] 0 91, , ,3 Reakciókörülmények: 2,5 mmol szubsztrátum 5 ml CH 2 Cl 2 -ban. Katalizátor: 0,0055 mmol 1 és 0,005 mmol [Rh(COD) 2 ]BF 4. Reakcióidő: 60 min, nyomás: 5 bar, konverzió: minden esetben 100 %. A főtermék konfigurációja minden esetben (R). A (Z)-α-acetamido-fahéjsav-metil-észter szubsztrátum esetében tapasztalt hőmérsékletfüggés sokkal jelentősebb (16. táblázat). 16. táblázat (Z)-α-acetamido-fahéjsav-metil-észter aszimmetrikus hidrogénezése kipreparált [Rh(COD)(4)]BF 4 katalizátorral: a hőmérséklet hatásának vizsgálata Hőmérséklet ( C) Ee. [%] Konverzió [%] 0 80, , ,8 100 Reakciókörülmények: 2,5 mmol szubsztrátum 5 ml CH 2 Cl 2 -ban. Katalizátor: 0,005 mmol [Rh(COD)(4)]BF 4. Nyomás: 5 bar, reakcióidő: 60 min. A főtermék konfigurációja minden esetben (R). A hőmérsékletet 0 C-ról 25 C-ra növelve az ee 12,5%-kal nő, majd a hőmérséklet további 25 C-kal való növelésére a reakció optikai hozamának változása elhanyagolhatóan kicsi. A hőmérsékletfüggés tehát elsősorban az alacsonyabb hőmérséklet-tartományban jelentős. Feltehetően az alacsonyabb hőmérséklettartományban a diasztereomerikus viszonyban lévő szubsztrátumkomplexek egyensúlya lelassul, ily módon a termodinamikai kontroll szerepe megnő. A két szubsztrátum eltérő hőmérsékletfüggése magyarázható az eltérő sztérikus hatásokkal is, ugyanis a dimetil-itakonát esetén a prokirális felületek koordinációjának valószínűsége közel azonos. 109

110 Eredmények és értékelésük A szubsztrátum szerkezetének hatása 78. ábra Különböző szerkezetű prokirális dehidroaminosavak Ahogy azt már az 1.4. fejezetben is bemutattam, a szubsztrátum sztereoelektronikus sajátságai döntő fontosságúak a reakció aktivitása és szelektivitása tekintetében. A hidrogénezendő olefin szerkezete ugyanis hatással lehet a ligandum által kialakított kelátgyűrű konformációs viszonyaira, ahogy az Bakos 78b,c és Pringle 81 korábbi kutatásai alapján kiderült. Kísérleteink során különböző dehidroaminosavak (78. ábra) enantioszelektív hidrogénezési reakcióit vizsgáltuk 10 és 11 királis ligandumokból in situ előállított katalizátor-komplexek segítségével (17. táblázat). A 10 ligandummal módosított katalizátorok esetében 20 C-on a legjobb eredményt az a szubsztrátummal értem el, míg a leggyengébbet a b dehidroaminosav esetében figyeltem meg. 0 C-on a b szubsztrátum hidrogénezésekor ismét gyengébb optikai hozamot értem el, mint az a esetében. Ezen a hőmérsékleten azonban a legjobb enantioszelektivitást a d szubsztrátummal kaptam. A 11 katalizátor-módosító ligandum esetében a legjobb optikai hozamot a 10 ligandummal ellentétben 20 C-on, a b szubsztrátum hidrogénezése során értem el. A d szubsztrátum 0 C-on történő hidrogénezése során meghatározott enantioszelektivitás (82,7%) messze elmarad a többi értéktől. 110

111 Eredmények és értékelésük 17. táblázat Különböző dehidroaminosav-metil-észterek aszimmetrikus hidrogénezése 10 és 11 királis ligandumok felhasználásával in situ előállított katalizátorokkal; a szubsztrátum szerkezetének hatása Szubsztrátum a b c d Ligandum Hőmérséklet Konverzió [ C] [%] Ee. [%] , , , , ,6 94, , , ,6 94, ,7 95, , ,3 96, ,8 96, ,8 82,7 Reakciókörülmények: 2,5 mmol szubsztrátum 5 ml CH 2 Cl 2 -ban. Katalizátor: 0,0055 mmol 10 vagy 11 és 0,0050 mmol [Rh(COD) 2 ]BF 4. Nyomás:1 bar, reakcióidő: 60 min. A főtermék konfigurációja minden esetben (R). Érdekes megjegyezni, hogy a hőmérséklet csökkentése az a és c szubsztrátumra az enantioszelektivitás csökkenését, míg a b és d szubsztrátumra a szelektivitás növekedését okozza. A vizsgált szubsztrátumokra a szelektivitás változásának mértéke ugyan kicsi, de ennek ellenére nem zárható ki az allosztérikus effektus hatása (lásd fejezet). Erre utal az a tény is, hogy a sztérikusan gátolt koordinációjú orto-szubsztituenst tartalmazó b szubsztrátummal is kiemelkedő enantioszelektivitást értem el. A 0 C-on kapott csökkent konverzió pedig a csökkent szubsztrátumkomplex-koncentráció következménye. Megállapítható tehát, hogy a kelátgyűrű konformációjának változásában a szubsztrátum szerkezetének és a hőmérsékletnek esetünkben igen kis szerepe van, azaz a héttagú kelátgyűrű konformációs flexibilitása meglepően kicsi. 111

112 Eredmények és értékelésük A ligandum szerkezetének hatása A vizsgált ligandumok közül a 10 és 11 diasztereomer viszonyban álló szerkezetek. Katalitikus tulajdonságaik összehasonlítása során, dimetil-itakonát hidrogénezési reakciójában azt tapasztaltam, hogy a 10 ligandummal minden vizsgált hőmérsékleten és nyomáson jobb szelektivitás, illetve aktivitás érhető el (18. táblázat). Fernandez-Pérez és munkatársai axiális és centrális királis elemet egyaránt tartalmazó foszfin-foszfit típusú ligandumokat vizsgáltak aszimmetrikus hidrogénezési reakciókban. 132 Tapasztalatuk szerint az egyes sztereogén elemek közötti kooperáció meghatározó jelentőségű a katalizátor szelektivitásának és aktivitásának tekintetében. Fontos természetesen megemlítenünk azt, hogy az axiális kiralitású biarilcsoport és a centrálisan királis elemeket tartalmazó váz közötti kooperáció minőségének jellemzése reakció-, pontosabban szubsztrátumfüggő. A szubsztrátum hatásának vizsgálatakor például 20 C-on a b és d szubsztrátum esetében a 11 ligandummal jobb optikai hozamot értünk el, mint diaszteromerjével (17. táblázat). További lényeges szempont lehet a ligandumok vázszerkezet alapján történő összehasonlítása. A hídban metilcsoportokat tartalmazó 10 és 11 ligandumok esetében ahogy azt az fejezetben az (S,S)-Chiraphos példáján is láttuk ezen szubsztituensek nagymértékben befolyásolhatják a kialakuló kelátgyűrű konformációs viszonyait: stabilizálhatják, vagy éppen növelhetik a katalitikus ciklusban kialakuló lehetséges konformerek számát. A szubsztituálatlan vázzal rendelkező 7 ligandummal elért optikai hozamok rendre nagyobbak, illetve kisebbek a 11, illetve a 10 ligandumok esetében (18. táblázat). Mindez feltételezhetően a kelátgyűrű konformációs stabilitásában bekövetkező változás eredménye. Nem szabad azonban figyelmen kívül hagyni, hogy az eltérő konformerek koncentrációja, aktivitása és szelektivitása együttesen határozza meg a katalitikus eredményeket. Itt szeretném felhívni a figyelmet a vázon fenilcsoportot tartalmazó 9 ligandummal elért eredményre. Tekintettel arra, hogy ebben az esetben a katalizátor-módosító ligandum egy disztereomer vegyületpár elegye, az 5 bar nyomáson elért 86%-os enantioszelektivitás kiemelkedően jónak mondható (18. táblázat). Az eredmény 112

113 Eredmények és értékelésük bizonyítja a binaftilcsoport meghatározó szerepét a reakció optikai hozamának kialakításában. A 12-vel elért, enzimatikus rendszereket megközelítő enantioszelektivitás (>99%) kiváló példája a ligandum tudatos szerkezeti finomhangolásának. A 12 vegyület 10-hez hasonlóan (S,R)-konfigurációjú centrális kiralitású vázzal és (S)- konfigurációjú axiális kiralitású biarilcsoporttal rendelkezik. A 10 sztereogén elemeinek kooperatív kapcsolata általában pozitív irányban befolyásolja a reakció enantioszelektivitását (vö. 17. táblázat, 10 és 11 ligandumokkal elért eredmények). (Későbbi eredményeink alapján az is megállapítható, hogy a részlegesen telített, H 8 - biaril-vázzal rendelkező ligandumok segítségével jobb optikai hozam érhető el (2. diagram).) E két előnyös tulajdonság, ti. (i) a sztereogén elemek közötti kooperáció és (ii) a H 8 -biaril-váz jelenléte, együttes hatása nyilvánul meg 12 rendkívüli katalitikus sajátságaiban (18. táblázat). 18. táblázat Dimetil-itakonát aszimmetrikus hidrogénezése különböző katalizátormódosító ligandumok alkalmazásával in situ előállított katalizátorokkal; összehasonlító mérések 0 C, 1 bar 20 C, 1 bar 20 C, 5 bar Ligandum R. idő R. idő R. idő Ee. [%] Konv. [%] Ee. [%] Konv. [%] [min] [min] [min] Ee. [%] Konv. [%] ,8 90, ,9 96, , a a 60 86, ,2 61, , ,6 99, ,5 5, ,8 93, , , , ,2 100 Reakciókörülmények: 5 mmol szubsztrátum 10 ml CH 2 Cl 2 -ban. Katalizátor: 0,011 mmol királis ligandum és 0,010 mmol [Rh(COD) 2 ]BF 4. a A mérést nem végeztem el. A főtermék konfigurációja minden esetben (R) A kelátgyűrű tagszámának hatása A kelátgyűrű tagszámának hatását az aszimmetrikus katalitikus reakciók aktivitására és szelektivitására az 1-8 ligandumokkal vizsgáltam. Ezen vegyületek két homológ sort alkotnak, hiszen egymást követő tagjaik csupán egyetlen metiléncsoportban különböznek. Mindez lehetőséget biztosít, hogy az egyéb 113

114 Eredmények és értékelésük reakciókörülmények állandósága mellett, a katalizátor-módosító ligandum változtatásával, a kelátgyűrű méretének hatását vizsgáljuk. Az oktahidrobinaftil-csoporttal rendelkező ligandumok (1-4) esetében a katalizátor-oldatot kétféle módszerrel állítottam elő. Az egyik lehetőség szerint a komplexet in situ képeztem [Rh(COD) 2 ]BF 4 prekurzor és 1 ekvivalens királis ligandum reakciójával, és az így nyert oldathoz adagoltam a szubsztrátumot. A másik módszer alapján jártam el, mikor kipreparáltam a komplexet, azaz a prekurzor és a királis ligandum reakciójával nyert terméket szilárd állapotban állítottam elő. Fontos azonban megemlíteni azt, hogy míg az in situ módszernél a katalizátor oldata tartalmazza a szintézis során melléktermékként képződött koordinálatlan COD-t, addig a kipreparált komplex esetében ez a vegyület nincs jelen. A kísérletek során tehát kétféle módon előállított katalizátor-komplexszel vizsgáltam a kelátméret hatását (Z)- -acetamido-fahéjsav-metil-észter aszimmetrikus hidrogénezési reakciójában. Az 1-4 ligandumok által képzett Rh-komplexekben (39-42) a kelátgyűrű rendre 5-, 6-, 7- és 8-tagú. A kapott eredmények tükrében megállapítható, hogy a kelátgyűrű tagszáma jelentős mértékben befolyásolja a reakció enantioszelektivitását (19. táblázat). A gyűrűméret növekedésével mind a kipreparált, mind pedig az in situ képzett katalizátor-komplexek esetében monoton nő az ee. Figyelemreméltó az a tény, hogy a ligandumok hídhosszának növelésével nő a koordinálódó atomok σ-donor sajátsága, mely a katalitikusan aktív komplex elektronikus tulajdonságainak befolyásolásán keresztül hatással lehet annak katalitikus aktivitására és szelektivitására. Mindez természetesen nem azt jelenti, hogy a kelátgyűrű konformációs viszonyainak megváltozásából eredő hatásokat elhanyagolhatjuk, azonban lényeges felismerni, hogy az egzakt módon vizsgálható elektronikus jellemzők és ezek megváltozásakor jelentkező hatások között egyértelmű összefüggés van. Pringle és munkatársai C 1 - szimmetriájú ditercier foszfinok felhasználásával jobb szelektivitást értek el a nagyobb kelátgyűrű kilalakítására képes ligandummal

115 Eredmények és értékelésük 19. táblázat (Z)-α-acetamido-fahéjsav-metil-észter aszimmetrikus hidrogénezése kipreparált és in situ előállított katalizátor-komplexekkel Ee. Ligandum [%] in situ komplexek kipreparált komplexek 1 72,9 (R) 75,6 (R) 2 79,5 (R) 82,2 (R) 3 85,0 (R) 88,0 (R) 4 86,2 (R) 92,7 (R) Reakciókörülmények: 2,5 mmol szubsztrátum 5 ml CH 2 Cl 2 -ban. Katalizátor: 0,005 mmol [Rh(COD)(1-4)]BF 4 vagy 0,0055 mmol királis ligandum (1-4) és 0,005 mmol [Rh(COD) 2 ]BF 4. H 2 nyomás: 5 bar, reakcióidő: 60 min, hőmérséklet: 25 C. Fontos természetesen, hogy a gyűrűméret növelésének hatására bekövetkező szelektivitás-növekedés nem minden szubsztrátum esetén teljesül. Az 1-4 ligandumokat dimetil-itakonát aszimmetrikus hidrogénezési reakciójában is vizsgáltam in situ képzett katalizátor-komplexszel (20. táblázat). Ebben az esetben nincs olyan egyértelmű összefüggés a szelektivitás és a vegyületek hídhossza között. A ligandumokat más-más reakciókörülmények között vizsgálva megállapítható, hogy a legjobb ee-t minden esetben a 3 vegyület adta. Érdemes azonban megjegyezni, hogy a reakció aktivitása a körülményektől függetlenül a gyűrűméret növelésével nőtt. Lényeges megemlítenünk a preparált és in situ képzett katalizátorokkal kapott eredmények közötti eltérést. A mért eredmények szemléletesebben a 2. diagramon láthatók. 20. táblázat Dimetil-itakonát hidrogénezése különböző körülmények között: a kelátgyűrűméret hatásának vizsgálata 0 C, 1 bar 20 C, 1 bar 20 C, 5 bar Ligandum R. idő R. idő R. idő Ee. (%) Konv. [%] Ee. [%] Konv. [%] [min] [min] [min] Ee. [%] Konv. [%] * - - -* , ,8 76, ,8 83, , ,5 97, , , ,4 97, ,2 95, ,8 100 Reakciókörülmények: 2,5 mmol szubsztrátum 5 ml CH 2 Cl 2 -ban. Katalizátor: 0,011 mmol királis ligandum és 0,010 mmol [Rh(COD) 2 ]BF 4. Szubsztrátum: dimetil-itakonát. A főtermék konfigurációja minden esetben (R). 115

116 Ee (%) Eredmények és értékelésük A kipreparált komplexekkel elért enantioszelektivitás minden esetben nagyobb, mint az in situ módszerrel képzett katalizátorok alkalmazásakor. A klasszikus in situ megoldással szemben, amikor [Rh(COD)Cl] 2 dimer és a királis ligandum segítségével történik a katalizátor előállítása, esetünkben az ionos [Rh(COD) 2 ]BF 4 komplexet és a megfelelő foszfin-foszfitot alkalmaztuk az in situ katalizátor előállítására. A két eset közötti lényeges eltérés a képződő komplexek szerkezetében van. A dimer alkalmazásakor az oldószertől függően síknégyzetes, trigonális bipiramis és tetragonális piramis szerkezetű molekulák is képződhetnek a klorid-ion disszociatív vagy asszociatív tulajdonságának köszönhetően. 134 A BF 4 - anionnal rendelkező komplex esetében hasonló jelenséggel nem kell számolnunk, ott feltehetően amennyiben az alkalmazott oldószerben oldódik a vegyület csak síknégyzetes szerkezetű molekulák alakulnak ki. Fontos eltérés ugyanakkor, hogy míg a dimer alkalmazásakor a ligandum nem szubsztituál COD-t, addig az ionos szerkezetű komplex esetében egy molekula COD szubsztitúciójára kerül sor. 2. diagram Ee vs. kelátgyűrű-méret diagram, katalizátor: in situ módon készített katalizátor 5-8 (a vázban lévő metiléncsoportok száma: n = 1-4) ligandummal, in situ képzett katalizátor 1-4 ligandummal, [Rh(1-4)(COD)]BF 4 komplex ,7 88,0 87,9 86,2 82,2 85,0 81,5 75,6 78,1 79,5 72,9 64,3 n=1 n=2 n=3 n=4 Reakciókörülmények: 2,5 mmol szubsztrátum 5 ml CH 2 Cl 2 -ban. Katalizátor: 0,011 mmol királis ligandum és 0,010 mmol [Rh(COD) 2 ]BF 4. Hőmérséklet: 25 C, nyomás: 5 bar, szubsztrátum: (Z)-αacetamido-fahéjsav-metil-észter. A főtermék konfigurációja minden esetben (R). Az 1-4 és 6-8 ligandumokkal a konverzió 100% 1 órán belül. 5 ligandummal 45 perc alatt a konverzió 39%. 116