A HIV-fertőzés rendszerben

HTML
DOWNLOAD

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "A HIV-fertőzés rendszerben"

Elek Somogyi
6 évvel ezelőtt
Látták:

1 A HIV-fertőzés rendszerben Modellezés a molekuláktól az emberig Müller Viktor MTA-ELTE Elméleti Biológiai és Evolúciós Ökológiai Kutatócsoport

2 Mire megyünk labor nélkül? + =? Modellezés " matematikai modell " számítógépes szimuláció Adatelemzés

3 Molekuláktól az emberig Molekuláris folyamatok Szervezeten belüli folyamatok Populációs szintű folyamatok

4 A molekulák szintjén Modellezés: " Vírusérés: Gag-Pol hasítás (Sadiq et al., J Phys Chem B 2011) Adatelemzés: " Rezisztencia mutációk azonosítása (Sloot Phil Trans R Soc A 2009) " APOBEC3 evolúciós lenyomata (Müller Trends Genet 2005) " Szinonim kodonok evolúciója

5 Gag-Pol hasítás (vírusérés)

6 Gag-Pol hasítás (vírusérés) Gag hasítás: érett kapszid kialakulásához Pol hasítás: a vírusenzimek felszabadulásához

7 Miért modellezzük? Kulcsfolyamat " fontos gyógyszercélpont Komplex folyamat " rengeteg féle szubsztrát (66 fragmentum, 191 HH) " számos enzimforma " kettős szerep: az enzim is szubsztrát " kezdeti önhasítás " nehezen mérhető

8 Módszer: reakciókinetika bomlás: belső hasítással S i S i+1 S i+2 S j képződés: N-terminális hasítással képződés: C-terminális hasítással S x S y S i S j-2 S j-1 S j S i S i+1 S i+2 S j S x S y

9 Paraméterezés Oligopeptidek hasítási rátái. Dimerizációs ráták. A vírusrészecske sztöchiometriája.

10 Vírusérés reális idő alatt

11 Mérhetetlen részletek

12 Predikciók A hasítást jelentős részben köztes enzimformák végzik. Az érést a CA-p2 gátlása időzíti. A proteáz önhasítása időben megállítja a folyamatot.

13 Mely ráták fontosak? Virion maturation [mins.] k4: kcat CA/p2 ko: kcat auto cleavage KM1: KM NC/p1 KM8: KM p6pol/pr k8: kcat p6pol/pr kd3: Kdiss auto cleavage proteases Parameter values 8 10 (times of default value) Kezdeti önhasítás és CA/p2 katalitikus ráta

14 A két erős hatás kölcsönhatása Mindkettőt rontom: additív. Kompenzáció: multiplikatív. log10 kcat auto cleavage [mm] Additive ko: kcat auto cleavage ko = 1e e 04 * ((k )^ ) ko = 1e e 04 * ((k )^ ) ko = 8e e 05 * ((k )^ ) k4: kcat CA/p2 VMT = 15 VMT = 30 VMT = 45 log10 kcat auto cleavage [mm] log10 kcat CA/p2 [mm] Multiplicative log10 kcat CA/p2 [mm]

15 Inhibítor dózisfüggése Critical subset modell; diffúzió szerepe.

16 Az egyed szintjén Milyen tényezők befolyásolják a vírusszintet? (Müller et al. Proc Roy Soc B 2001) Hol bomlik le a vírusrészecskék zöme? (Müller et al. J Virol 2001) Miért lassul a vírusszint csökkenése a gyógyszeres kezelés során? (Müller et al. J Virol 2002) Vírustörzsek fitneszének becslése (Huigen et al. Virology 2007) Immunpatogenezis evolúciós háttere? (Bartha, Simon & Müller, Trends Immunol 2008) A felülfertőződés klinikai hatásai.

17 Krónikus immunaktiváció és patogenezis B- és T-sejtek általános, kóros és krónikus aktivációja Az immunaktiváció a betegségprogresszió legerősebb prediktora A krónikus immunaktiváció a HIV-fertőzés patogenezisének kulcsfolyamata. Természetes SIV-fertőzésekben: mindkettő hiányzik.

18 Krónikus immunaktiváció és patogenezis B- és T-sejtek általános, kóros és krónikus aktivációja Az immunaktiváció a betegségprogresszió legerősebb prediktora A krónikus immunaktiváció a HIV-fertőzés patogenezisének kulcsfolyamata. Természetes SIV-fertőzésekben: mindkettő hiányzik. A patogenezis nem szükségszerű velejárója a vírusreplikációnak Adaptáció vagy evolúciós véletlen?

19 Krónikus immunaktiváció és patogenezis Miért lehet jó a vírusnak? Aktivált célsejtek fertőzhetők a fertőzhető állomány növelése Triviális?

20 Modellezés: az aktiváció hatótávja Kétféle immunaktivációt modellezünk: Szisztémás " minden célsejtre hat Lokális " csak az aktiváló vírus szomszédságában hat

21 A szisztémás immunaktiváció modellje Quiescent and activated Target cells and Infected cells Q: nyugvó célsejtek T: aktivált célsejtek I: fertőzött sejtek

22 Mathematics is no more, but no less, than a way of thinking clearly. A matematika nem több, de nem is kevesebb, mint a világos gondolkodás egy módja. -- Lord May of Oxford

23 Evolúciós kísérlet Kompetíció: két vírusváltozat eltérő aktivációs képességgel. Győz-e az erősebb aktivációs képességű vírus? A kimenetel megjósolja az evolúció irányát.

24 Szisztémás modell: két versengő változat NINCS SZELEKCIÓS ELŐNY Kulcs: az aktivált célsejtek az összes vírus számára egyformán hozzáférhetők.

25 Lokális immunaktiváció: szimulációs modell AZ AKTIVÁTOR VÍRUS ELTERJED Kulcs: alapító hatás A lokális vírusreplikáció a lokális célsejtaktiváció függvénye

26 Konklúzió A lokális immunaktiváció hatékonysága szelekció alatt áll, de a szisztémás aktivációé nem.

27 Hipotézis A szisztémás és a lokális immunaktiváció szétkapcsolható. A patogenezis a szisztémás immunaktiváció következménye. A virulencia csökkenhet az evolúció során. " természetes SIV-fertőzések " nem világos, hogy a gazda vagy a vírus evolúciója révén történhet-e.

28 Gyógyászati jelentőség (jóslás) A kóros immunaktivációt gátló kezelés gátolná a patogenezist. A szisztémás aktivációt célzottan gátló kezelés ellen nem alakul ki rezisztencia.

29 A populáció (járvány) szintjén Modellezés: " A HIV-járvány eredete (Sousa PLoS One 2010) " Kompetíciós dinamika " Transmissziós klaszterek Adatelemzés: " Változik-e a HIV virulenciája? (Müller AIDS 2006, Müller PLoS Pathog 2009, Herbeck AIDS 2012) " Rassz és betegségprogresszió (Müller AIDS 2009) " Felülfertőződés gyakorisága és hatásai

30 A HIV eredete(i) Több független átugrás 4 sikeres csoport: HIV-1 M és O csoportja HIV-2 A és B csoportja Több sikertelen csoport

31 Járványos törzsek: szűk időablak Az összes sikeres HIV-csoport a 20. század első felében ugrott át emberre. Előbb miért nem? Később miért nem? HIV-csoport Utolsó közös ős References 1920 ( ) Salemi et al ( ) (2000) Korber et al ( ) HIV-1 group M (2000) 1921 ( ) Worobey et al ( ) (2008) 1908 ( ) HIV-1 group O Lemey et al ( ) (2004) 1905 ( ) Wertheim & Worobey (2009) Wertheim & HIV-1 group N 1963 ( ) Worobey (2009) HIV-2 group A Lemey et al ( ) (2003) Wertheim & 1932 ( ) Worobey (2009) HIV-2 group B Lemey et al ( ) (2003) Wertheim & 1935 ( ) Worobey (2009)

32 Az időzítés problémája Előbb miért nem? " Bushmeat vadászat: vírusforrás a történelem előtti idők óta Urbanizáció, megnövekedett mobilitás stb. Később miért nem? Source: Nature 455, 605.

33 Szimuláció: a HIV korai terjedése Milyen tényezők segíthették a HIVjárvány elindulását? Egyed alapú modell Szexuális háló Kinshasa: történeti szcenáriók

34 Szimulációs modell: paraméterek A heteroszexuális terjedést befolyásoló tényezők: Kapcsolati háló (partnercsere, párhuzamos kapcsolatok) Genitális fekélyek (GUD) Akut fertőzés Körülmetélés Kezdetben alacsony hatékonyság

35 Szimulációs modell: szexuális háló Stabil linkek Rövid távú linkek CSW linkek részletes paraméterek

36 Szimulációs modell: a HIV terjedése 1. HÉT

37 Szimulációs modell: a HIV terjedése 2. HÉT

38 Szimulációs modell: a HIV terjedése 3. HÉT

39 Eredmények: történeti szcenáriók 1000 futtatás minden szcenárióra 1919-ben és 1929-ben különösen kedveztek a feltételek a HIV terjedésének.

40 Eredmények: mely tényezők voltak fontosak? A GUD-prevalencia volt messze a legerősebb tényező.

41 Következtetések A HIV-járvány elindulásában kulcsszerepe lehetett a gyarmati központokban kialakult GUD-járványoknak. Az időablakot valószínűleg a GUD-járványok visszaszorítására indított kezelési kampányok zárták be a 30-as évek közepén. A körülmetélés és a populációméret/szerkezet valószínűleg a GUD-gyakoriságon keresztül közvetett hatást fejtett ki. A nemi fekélyt okozó betegségek kontrollja kulcsfontosságú újabb HIV-törzsek kialakulásának megakadályozásában.

42 A teljes spektrum Matematikai modell Számítógépes szimuláció Adatelemzés Molekulák Egyedek (páciens) Populáció (járvány) Fókusztémák: A HIV evolúciója HIV-felülfertőződés HIV-gyógyszerrezisztencia

43 Együttműködések Elmélet " Utrechti Egyetem " ETH Zürich " University College London " KU Leuven " ELTE Kémiai Intézet " Washingtoni Egyetem Csapatunk " Bartha István " Könnyű Balázs " Szilágyiné Móréh Ágnes Klinikai adatok " Svájci HIV Kohorsz " MASTER kohorsz (Olaszország) " Virolab/EUResist konzorciumok Virológia " Heidelbergi Egyetem " Utrechti Egyetemi Kórház

44 Funding

Hasonló dokumentumok

A HIV-fertőzés rendszerben

A HIV-fertőzés rendszerben Modellezés a molekuláktól az emberig Müller Viktor MTA-ELTE Elméleti Biológiai és Evolúciós Ökológiai Kutatócsoport http://ramet.elte.hu/~viktor Mire megyünk labor nélkül? +