Rendszerbiológia és evolúció

Átírás

1 Rendszerbiológia és evolúció Papp Balázs h9p:// MTA Szegedi Biológiai Kutatóközpont Biokémiai Intézet

2 Az evolúcióbiológia Jpikusan a múltban lezajlo9 eseményekre következtet

3 De vajon jósolható- e az evolúció??

4 Előrejelezhető- e, hogy szelekció hatására mely gének változnak meg? Jósolható- e az evolúció által bejárt útvonal? mutációs lépések

5 Miért fontos az evolúció jósolhatósága? Az evolúció ismételhetőségéről ad információt GyakorlaJ szempontból: pl. egy új anjbiojkum ellen milyen gyorsan alakulhat ki rezisztencia

6 Az evolúciót nehéz előrejelezni Véletlenszerű események mia9: mutációk megjelenése és elterjedése részben sztochaszjkus Ismernünk kellene az elérhető mutációkat és hatásukat

7 AdapYv tájkép GenoYpus fenoypus leképezés A tájkép alakja megszabja az evolúció számára elérhető útvonalakat fitnesz genotípus

8 Egyes fehérjék adapyv tájképe már Példa: ismert Béta- laktamáz enzim: anjbiojkumrezisztenciát befolyásolja 5 mutáció szeresére növeli a rezisztenciát

9 A fehérjeevolúció menete jórészt megismételhető A 120 lehetséges mutációs útvonalból 102 elérhetetlen A 10 legvalószínűbb útvonal * Weinreich et al Science 312: 111

10 Több génből álló génhálózatok adapyv tájképeiről még keveset tudunk Hogyan működnek együ9 a gének az élőlények jellegeinek kialakításában?? fitnesz genotípus adaptív tájkép

11 Válasz: rendszerbiológia Molekuláris összetevők és kölcsönhatásaik alapján próbálja leírni az élőlény viselkedését MatemaJkai modellezést használ Eszköz a genoypus + környezet fenoypus leképezés felderítésére

12 Hogyan válik számolhatóvá a sejt működése? 1. Nagyléptékű adatgyűjtés a molekuláris hálózatokról

13 Nagyléptékű kísérletes vizsgálatok AutomaJzált és minitüarizált biokémiai és genejkai módszerek Példa: az első teljes genomtérképet ben készíte9ék el (egy baktériumra), de ma már >3000 faj genejkai térképe ismert

14 A genomszekvenálás költséghatékonysága exponenciálisan növekszik

15 Hogyan válik számolhatóvá a sejt működése? 2. Molekuláris hálózatok matemajkai modellezése Anyagcseretérkép

16 Mire jók a matemajkai modellek? A tudásunk precíz leírására ( egy hibás modell is jobb, mintha nem lenne modell ) A kísérlej adatok értelmezésére A rendszer viselkedését lehet felderíteni (pl. melyek a kulcsfontosságú alkatrészek?) Jóslatokat tesznek jövőbeli kísérletek eredményeire

17 Előrejelzés a mindennapokban: időjárás Légkör és óceánok fizikájának számítógépes modellezése Korlátai: rövid távú előrejelzés jóval pontosabb

18 Példa egy sikeres rendszerbiológiai modellezésre: anyagcserehálózaj modellek Több fajra elérhető részletes anyagcseretérkép Nagyléptékű modellek (akár >1000 gén) Csak a hálózat szerkezetére van szükség, részletes enzimkinejkai adatokra nem Bernhard Palsson

19 AnyagcserehálózaJ modellezés Ismertek a biokémiai reakciók, tápanyagfelvételi folyamatok, a sejt felépítéséhez szükséges építőkockák Számolható az építőkockák opjmális termelhetősége Génkiütés és környezetváltozás hatása számolható

20 Miért vonzódnak a kutatók az egyszerű modellekhez? Hasznosak: a kevés előfeltevéssel élő, de még predikyv modellek segítenek leginkább a bonyolult jelenségek megértésében Egy túlbonyolíto9 modellt ugyanolyan nehéz értelmezni mint a valóságot

21 Mennyire predikyv egy ilyen egyszerű modell? Kulcsfontosságú gének jóslása élesztőben Élesztő anyagcseremodellje kb. 900 gént tartalmaz Génkiütéses kísérletek elvégezhetők: A modell jóslási pontossága: 80 90%

22 Hogyan segíj a rendszerbiológiai modellezés az evolúciós megértést? Evolúciós jelenségek mechaniszjkus magyarázata Evolúciós események jóslása

23 A génkütés paradoxon Legtöbb egyedi génkiütésnek nincs szembetűnő hatása (laboratóriumi környezetben):

24 Nélkülözhető gének magyarázata a kiütö9 génfunkciót más gének helye9esíjk (kompenzáció) a nélkülözhető géneknek csak más környezetekben van szerepük (környezetspecifikusság)

25 Génkiütés kompenzációja anyagcserehálózatokban Redundáns génkópia A gén B gén Kerülőútvonal A gén B gén

26 A környezetspecifikusságot és a kompenzációt is alátámasztják ese9anulmányok. De genomi léptékben melyik a fontosabb? Nagyléptékű anyagcserehálózaj modellezés

27 Mit árul el a modell a nélkülözhető génekről? A nélkülözhető gének többsége (>50%) inakyv Az aktív reakciók többsége (70%) valójában kulcsfontosságú A nélkülözhető gének nagy része más környezetben fontossá válik! Papp et al. (2004) Nature 429: 661

28 Kísérletes megerősítés: a gének többsége hozzájárul a túléléshez legalább egy környezetben > 400 környezej körülmény közö9 mérték a sejtnövekedést A génkiütések 93%- a mutato9 valamilyen fitneszcsökkenést! Hillenmeyer et al. (2008) Science 320: 362

29 Újabb fejlemények többsejtűekben Gének ~70%- a mutat valamilyen fitneszhatást Ramani et al. (2012) Cell 148: 792

30 Hogyan segíj a rendszerbiológiai modellezés az evolúciós megértést? Evolúciós jelenségek mechaniszjkus magyarázata Evolúciós események jóslása

31 I. Rövid távú evolúciós alkalmazkodás FenoYpusos és molekuláris változások feltérképezése Előrejelezhető- e A végállapot fenoypusa? A molekuláris szinten bekövetkező változások?

32 Alkalmazkodás tápanyagforráshoz A vad Ypusú kólibaktérium lassan nő glicerolon, bár jelen van a glicerol felhasználást végző útvonal Javítható- e a növekedés laboratóriumi evolúcióval? Ha igen, vajon az anyagcsere modellezésével előrejelezhető- e az evolúciós változás?

33 Evolúció a kémcsőben A kólibaktériumot több száz generáción át glicerol jelenlétében növeszte9ék: átoltás friss tápoldatba növesztés növesztés evolvált törzs kiinduló törzs Ibarra et al. (2002) Nature 420: 186

34 Gyors evolúciós alkalmazkodás glicerolhoz Kb. 700 generáció ala9: Ibarra et al. (2002) Nature 420: 186

35 Jósolható- e az alkalmazkodás? Az anyagcserehálózaj modellel számítható a hálózat opjmális viselkedése, s így elvileg az evolúciós végállapot is

36 A jósolt növekedési jellemzők kísérletes tesztelése oxigén felvétel sebessége laboratóriumi evolúció glicerol felvétel sebessége Elérte az opjmális növekedési fenoypust Ibarra et al. (2002) Nature 420: 186

37 Részben a molekuláris szintű változások is előrejelezhetők Hatékonyabb növekedéshez szükséges útvonalak expressziója megnő9 Szükségtelen gének expressziója lecsökkent - > spórol a sejt Lewis et al. (2010) Mol Sys Biol

38 II. Jóslás makroevolúciós időskálán: genomegyszerűsödés előrejelzése?

39 Természetben előforduló egyszerűsödö9 genomok Tápanyaggazdag, sejten belüli környezetben élő baktériumoknál több független leszármazási vonalon is drámai génvesztés következe9 be ( gén maradt) Előnyös és parazita endoszimbionták Rickettsia tsutsugamushi

40 VizsgálaJ alany: Buchnera aphidicola Életmódja: levéltetvek endoszimbiontája bakteriocita (gazdasejt) Levéltetű glükóz, glutamát esszenciális aminosavak, riboflavin Buchnera

41 A Buchnera szabadon élő őse kólibaktériumhoz hasonló lehete9: A gének 75%- a elvesze9 ~200 millió év ala9 Szinte minden Buchnera gén megtalálható a kólibaktériumban Előrejelezhető- e kólibaktérium anyagcseréje alapján, hogy mely gének vesztek el?

42 Minimálhálózatok szimulációja kólibaktériumban 1. Az endoszimbiontára jellemző tápanyagfelvételt állítunk be 2. Véletlenszerűen törlünk egy gént 3. Ha nincs hatása, további gént törlünk 4. Addig folytatjuk amíg több gén már nem törölhető 500 minimálhálózat

43 Az előrejelzés ellenőrzése A szimulált anyagcserehálózatokat a Buchnera törzsek géntartalmával vete9ük össze: 80% egyezés Szimulált minimál hálózat Genomszekvencia alapján nyert hálózat Pál, Papp et al. (2006) Nature 440:667

44 Sokféle eltérő minimálhálózat A kapo9 minimálhálózatok génjeinek ~45%- a önmagában nem lé{ontosságú a kólibaktériumban

45 Hogyan tovább? Kérdések: Előrejelezhető- e az evolúció időbeli lefolyása? Mennyire jósolhatók az evolúció során bekövetkeze9 mutációk? Módszerek: MechaniszJkusan részletesebb modellek Új kísérlej evolúciós módszerek egy- egy géncsoport célzo9 evolválására

46 Köszönetnyilvánítás Papp és Pál csoport (SZBK): Pál Csaba Lázár Viktória Bogos Balázs Szappanos Balázs Kovács Károly Gajinder Pal Singh Fekete Gergely Bath: Laurence Hurst Cambridge: Steve Oliver Düsseldorf: MarJn Lercher Orsay: Busa- Fekete Róbert Kégl Balázs Budapest, SOTE: Csermely Péter