I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást. 1. A GYÓGYSZER NEVE Gazyvaro 1000 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 40 ml koncentrátum 1000 mg obinutuzumabot tartalmaz injekciós üvegenként, amely 25 mg/ml-es hígítás előtti koncentrációnak felel meg. Az obinutuzumab egy, az IgG1 alosztályba tartozó, 2-es típusú, humánizált, CD20 ellenes monoklonális antitest, melyet a parenterális B-Ly1 egér antitest humánizációja útján, kínai hörcsög petefészek (CHO) sejtvonalban rekombináns DNS technológiával állítanak elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Átlátszó, színtelen vagy enyhén barnás folyadék. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Chronicus lymphocytás leukaemia (CLL) A Gazyvaro klórambucillal kombinálva olyan, korábban nem kezelt chronicus lymphocytás leukaemiában (CLL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél társbetegségeik miatt a teljes dózisú fludarabin-alapú terápia nem alkalmazható (lásd 5.1 pont). Follicularis lymphoma (FL) A Gazyvaro kemoterápiával kombinálva, majd a terápiára reagáló betegeknél az azt követő Gazyvaro fenntartó kezelés a korábban még nem kezelt, előrehaladott follicularis lymphomában szenvedő betegeknél javallott (lásd 5.1 pont). A Gazyvaro bendamusztinnal kombinálva, majd az ezt követő Gazyvaro fenntartó kezelés olyan follicularis lymphomában (FL) szenvedő betegek kezelésére javallott, akik a rituximab-kezelésre vagy egy rituximabot tartalmazó kezelési sémára nem reagáltak, vagy akiknél progresszió lépett fel a kezelés vagy az azt követő 6 hónap alatt. 4.2 Adagolás és alkalmazás A Gazyvaro-t tapasztalt orvos szigorú felügyelete mellett, olyan helyen kell beadni, ahol a resuscitatióhoz szükséges minden felszerelés azonnal rendelkezésre áll. 2

3 Adagolás A tumor lízis szindróma megelőzése és premedikáció Azoknál a betegeknél, akiknél a tumor tömege nagy és/vagy a keringésben lévő lymphocyták száma magas (> 25 x 10 9 /l) és/vagy vesekárosodásban szenvednek (kreatinin-clearance [krcl] <70 ml/perc), fennáll a tumor lízis szindróma veszélye, ezért profilaxisban kell részesülniük. A profilaxis alatt gondoskodni kell a megfelelő hidratációról, és húgysavképződést gátló készítményeket (pl. allopurinol) vagy megfelelő alternatív kezelést, például urát-oxidázt (pl. razburikáz) kell alkalmazni órával a Gazyvaro infúziós kezelés előtt elkezdve, a standard gyakorlatnak megfelelően (lásd 4.4 pont). A betegeknek minden további infúzió előtt ismételt profilaxist kell kapniuk, amennyiben ez szükséges. Az infúziós reakciók megelőzése és premedikáció Az infúziós reakciók kockázatának csökkentése érdekében alkalmazandó premedikációt az 1. táblázat ismerteti (lásd még 4.4 pont). Az FL-ban szenvedő betegeknél javasolt, a CLL-ban szenvedő betegeknél pedig feltétlenül szükséges kortikoszteroid premedikációt alkalmazni az első kezelési ciklusban (lásd 1. táblázat). A további infúziók előtti premedikációt és egyéb premedikációkat az alábbiak szerint kell alkalmazni. Mivel a Gazyvaro intravénás infúzió beadása alatt az infúziós reakció részeként hypotensio léphet fel, megfontolandó a vérnyomáscsökkentő kezelések felfüggesztése 12 órával minden Gazyvaro infúzió előtt és az infúziók ideje alatt, továbbá az infúzió befejezését követő első órában (lásd 4.4 pont). 3

4 1. táblázat Az infúziós reakciók kockázatának csökkentése érdekében a Gazyvaro infúzió előtt alkalmazandó premedikáció CLL-ban és FL-ban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont) Kezelési ciklus és nap Premedikációt igénylő betegek Premedikáció Adagolás 1. ciklus: 1. nap CLL-ban és FL-ban 1. ciklus: 2. nap csak CLL-ban Minden beteg Minden beteg Intravénás kortikoszteroid 1,4 (kötelező CLL-ban és ajánlott FL-ban) Fájdalom-/lázcsillapító 2 szájon át Antihisztamin 3 Intravénás kortikoszteroid 1 (kötelező) Fájdalom-/lázcsillapító 2 szájon át Antihisztamin 3 Gazyvaro infúzió előtt legalább 1 órával be kell fejezni Gazyvaro infúzió előtt legalább 30 perccel Gazyvaro infúzió előtt legalább 1 órával be kell fejezni Gazyvaro infúzió előtt legalább 30 perccel Minden további infúzió CLL-ban és FL-ban Azok a betegek, akiknél az előző infúzió alatt infúziós reakció nem lépett fel Azok a betegek, akiknél az előző infúzió kapcsán infúziós reakció (1-es vagy 2. súlyossági fokozatú) lépett fel Azok a betegek, akiknél az előző infúzió kapcsán 3. súlyossági fokozatú infúziós reakció lépett fel, VAGY akiknél a lymphocyták száma az esedékes kezelés előtt meghaladja a 25 x 10 9 /l értéket Fájdalom-/lázcsillapító 2 szájon át Fájdalom-/lázcsillapító 2 szájon át Antihisztamin 3 Intravénás kortikoszteroid 1,4 Fájdalom-/lázcsillapító 2 szájon át Antihisztamin 3 Gazyvaro infúzió előtt legalább 30 perccel Gazyvaro infúzió előtt legalább 1 órával be kell fejezni Gazyvaro infúzió előtt legalább 30 perccel mg prednizon/prednizolon vagy 20 mg dexametazon vagy 80 mg metilprednizolon Hidrokortizon nem alkalmazható, mivel ez nem bizonyult hatásosnak az infúziós reakciók arányának csökkentésében. 2 pl mg acetaminofen/paracetamol 3 pl. 50 mg difenhidramin 4 Amennyiben a kortikoszteroid tartalmú kemoterápiás kezelést a Gazyvaro-val egy napon alkalmazzák, akkor a kortikoszteroidot lehet szájon át alkalmazni, ha az 60 perccel megelőzi a Gazyvaro beadását, és ebban az esetben premedikációként további intravénás kortikoszteroid alkalmazása nem szükséges. Dózis Chronicus lymphocytás leukaemia (CLL, klórambucillal kombinálva 1 ) A CLL-ban szenvedő betegek számára a Gazyvaro ajánlott dózisa klórambucillal kombinálva a 2. táblázatban látható. 1. ciklus A Gazyvaro ajánlott adagja klórambucillal kombinálva az első, 28 napos kezelési ciklusban 1000 mg az első és a második nap folyamán összesen (vagy az első napon folytatólagosan), valamint 1000 mg a 8. napon és a 15. napon. 4

5 Az 1. és 2. napi adagot két infúziós zsákban kell elkészíteni (100 mg az első és 900 mg a második napra). Ha az első zsák az infúzió sebességének módosítása vagy az infúzió megszakítása nélkül beadásra kerül, a második zsák is még aznap beadható (nincs szükség a dózis késleltetésére, és nem kell megismételni a premedikációt) feltéve, hogy elegendő idő áll rendelkezésre és a megfelelő körülmények valamint az orvosi felügyelet az infúzió beadásának teljes időtartamára biztosított. Ha az első, 100 mg-os dózis beadása alatt az infúzió sebességét módosítani kell vagy az infúziót meg kell szakítani, a második infúziós zsák tartalmát másnap kell beadni ciklus A Gazyvaro ajánlott adagja klórambucillal kombinálva 1000 mg a minden egyes ciklus 1. napján adva. 2. táblázat A hat, egyenként 28 napos kezelési ciklus alatt alkalmazandó Gazyvaro dózis CLL-ben szenvedő betegek számára Ciklus Kezelési nap Gazyvaro dózisa 1. ciklus 1. nap 100 mg 2. nap (vagy folytatólagosan az 1. napon) 900 mg 8. nap 1000 mg 15. nap 1000 mg 2-6. ciklus 1. nap 1000 mg 1 A klórambucil adagolására vonatkozó információkat lásd az 5.1 pontban Kezelés időtartama Hat kezelési ciklus, minden ciklus időtartama 28 nap. Késleltetett vagy kimaradt adagok Ha a Gazyvaro egy tervezett adagja kimaradt, azt a lehető leghamarabb be kell adni. Ne várjon a következő tervezett adagig. Az egyes Gazyvaro adagok közötti eredetileg tervezett kezelési intervallumot meg kell tartani. Follicularis lymphoma A kemoterápiával kombinációban alkalmazott Gazyvaro ajánlott adagja FL-ban szenvedő betegek számára a 3. táblázatban látható. Korábban nem kezelt, follicularis lymphomában szenvedő betegek Indukciós kezelés (kemoterápiával kombinált 2 ) A Gazyvaro- t kemoterápiával kombinálva az alábbiak szerint kell alkalmazni: hat, 28 napos kezelési ciklus bendamusztinnal kombinálva 2, vagy hat, 21 napos kezelési ciklus ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel, vinkrisztinnel, prednizolonnal (CHOP) kombinálva, amelyet 2 további, csak Gazyvaro-ból álló kezelési ciklus követ, vagy nyolc, 21 napos kezelési ciklus ciklofoszfamiddal, vinkrisztinnel és prednizonnal/ prednizolonnal/metilprednizolonnal (CVP) kombinálva. Fenntartó kezelés Azok a betegek, akik a kemoterápiával kombinált (CHOP/CVP vagy bendamusztin) Gazyvaro indukciós kezelésre teljes vagy részleges terápiás választ adtak, fenntartó kezelésként tovább kell, hogy kapják a Gazyvaro-t 1000 mg-os adagban, önmagában 2 havonta egyszer, 2 éven keresztül vagy a betegség progressziójáig (amelyik előbb bekövetkezik). 5

6 Follicularis lymphonában szenvedő betegek, akik nem reagáltak a rituximab- vagy rituximab-tartalmú kezelésre vagy állapotuk progrediált a kezelés alatt vagy a kezelést követő 6 hónap alatt Indukciós kezelés (bendamusztinnal kombinált 2 ) A Gazyvaro-t hat 28 napos kezelési ciklusban kell alkalmazni bendamusztinnal kombinálva 2. Fenntartó kezelés Azok a betegek, akik a bendamusztinnal kombinált Gazyvaro indukciós kezelésre (azaz az első 6 kezelési ciklusra) teljes vagy részleges terápiás választ adtak, vagy akiknek a betegsége stabil, fenntartó kezelésként tovább kell, hogy kapják a Gazyvaro-t 1000 mg-os adagban, önmagában, 2 havonta egyszer, 2 éven keresztül vagy a betegség progressziójáig (amelyik előbb bekövetkezik). 3. táblázat Follicularis lymphoma: Az indukciós kezelés alatt alkalmazandó Gazyvaro dózis, majd az azt követő Gazyvaro fenntartó kezelés dózisa Ciklus Kezelési nap A Gazyvaro dózisa 1. nap 1000 mg 1. ciklus 8. nap 1000 mg 15. nap 1000 mg 2 6. vagy 2-8. ciklus 1. nap 1000 mg Fenntartó kezelés 2 havonta 2 éven keresztül vagy a betegség progressziójáig (amelyik előbb bekövetkezik). 2 A bendamusztin adagolására vonatkozó információkat lásd az 5.1 pontban 1000 mg A kezelés időtartama Az indukciós kezelés körülbelül hat hónapos (hat, egyenként 28 napos időtartamú Gazyvaro kezelési ciklus bendamusztinnal kombinálva, vagy nyolc, egyenként 21 napos időtartamú Gazyvaro kezelési ciklus CHOP-val vagy CVP-vel kombinálva), majd azt követően fenntartó kezelés 2 havonta, 2 éven keresztül vagy a betegség progressziójáig (amelyik előbb bekövetkezik). Késleltetett vagy kimaradt adagok Ha a Gazyvaro egy tervezett adagja kimaradt, azt a lehető leghamarabb be kell adni, nem szabad kihagyni, vagy várni a következő tervezett adag beadásáig. Amennyiben toxicitás lép fel az első kezelési ciklus 8., vagy az első kezelési ciklus 15. napja előtt, és a kezelést emiatt el kell halasztani, ezeket az adagokat a toxicitás megszűnése után be kell adni. Ilyen esetekben, minden ezt követő vizitet és a 2. ciklus kezdését el kell csúsztatni az első ciklusban történt halasztásnak megfelelően. A fenntartó kezelés alatt a további adagoknál is be kell tartani az eredeti adagolási menetrendet. Dózismódosítás a kezelés alatt (minden indikáció) A Gazyvaro dózisának csökkentése nem ajánlott. A tünetekkel járó nemkívánatos hatások (beleértve az infúziós reakciókat is) kezelésére vonatkozóan lásd az alábbi bekezdést (Az infúziós reakciók kezelése vagy 4.4 pont). 6

7 Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél az adagolás módosítására nincs szükség (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [krcl] ml/perc) nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). A Gazyvaro biztonságosságát és hatásosságát súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (kreatinin-clearance <30 ml/perc) nem igazolták (lásd 4.8 és 5.2 pont). Májkárosodás A Gazyvaro biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták. Nincs az adagolásra vonatkozó speciális javaslat. Gyermekek és serdülők A Gazyvaro biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Gazyvaro intravénásan alkalmazandó. A Gazyvaro-t hígítás után (lásd 6.6 pont) intravénás infúzió formájában kell adni egy kizárólag erre a célra használt infúziós szereléken keresztül. A Gazyvaro infúzió nem adható be intravénás lökés vagy bolus formájában. A Gazyvaro alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az infúzió sebességére vonatkozó utasítások az 4-5. táblázatban láthatók. 7

8 4. táblázat Chronicus lymphocytás leukaemia: Az infúzió szokásos sebessége infúziós reakció/túlérzékenység kialakulása nélkül és ajánlás, amennyiben az előző infúzió beadásakor infúziós reakció lépett fel Ciklus 1. ciklus 2-6. ciklus Kezelési nap 1. nap (100 mg) 2. nap (vagy folytatólagosan az 1. napon) (900 mg) Az infúzió sebessége Az infúzió sebessége növelhető, amennyiben a beteg azt tolerálja. Az infúzió beadása közben fellépő infúziós reakciók esetén lásd az Az infúziós reakciók kezelése című fejezetet Az infúziót 25 mg/óra sebességgel, négy órán keresztül adja be. Az infúzió sebessége nem emelhető. Amennyiben nem lépett fel infúziós reakció az előző infúzió alatt, az infúzió beadását 50 mg/óra sebességgel kezdje. Az infúzió sebessége 30 percenként 50 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig. Amennyiben infúziós reakció lépett fel a betegnél az előző infúzió alatt, az infúzió beadását 25 mg/óra sebességgel kezdje. Az infúzió sebessége 30 percenként 50 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig. 8. nap (1000 mg) Amennyiben nem lépett fel infúziós reakció az 15. nap előző infúzió alatt, amikor az infúzió végső (1000 mg) sebessége 100 mg/óra vagy annál gyorsabb volt, az infúzió 100 mg/óra sebességgel inditható, majd az infúzió sebessége 30 percenként 100 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig. 1. nap Amennyiben infúziós reakció lépett fel a (1000 mg) betegnél az előző infúzió alatt, 50 mg/óra sebességgel adja be. Az infúzió sebessége 30 percenként 50 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig. 8

9 5. táblázat Follicularis lymphoma: Az infúzió szokásos sebessége infúziós reakció/túlérzékenység kialakulása nélkül és ajánlás, amennyiben az előző infúzió beadásakor infúziós reakció lépett fel Ciklus Kezelési nap Az infúzió sebessége Az infúzió sebessége növelhető, amennyiben a beteg azt tolerálja. Az infúzió beadása közben fellépő infúziós reakciók esetén lásd az Az infúziós reakciók kezelése című fejezetet 1. ciklus 2 6. vagy 2-8. ciklus 1. nap (1000 mg) Az infúzió beadását 50 mg/óra sebességgel kezdje. Az infúzió sebessége 30 percenként 50 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig. 8. nap (1000 mg) Amennyiben nem lépett fel infúziós reakció az 15. nap (1000 mg) 1. nap (1000 mg) előző infúzió alatt, vagy ha 1. súlyossági fokozatú infúziós reakció lépett fel, amikor az infúzió végső sebessége 100 mg/óra vagy annál gyorsabb volt, az infúzió 100 mg/óra sebességgel indítható, majd az infúzió sebessége 30 percenként 100 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig. Fenntartó kezelés 2 havonta 2 éven keresztül vagy a betegség progressziójáig (amelyik előbb bekövetkezik). Amennyiben 2. vagy annál magasabb súlyossági fokozatú infúziós reakció lépett fel az előző infúzió alatt, 50 mg/óra sebességgel adja be. Az infúzió sebessége 30 percenként 50 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig. Az infúziós reakciók kezelése (minden indikáció) Az infúziós reakciók kezelése alatt az infúzió átmeneti felfüggesztése, az infúzió sebességének csökkentése vagy a Gazyvaro-kezelés befejezése válhat szükségessé az alábbiak szerint (lásd még 4.4 pont). 4. súlyossági fokozat (életveszélyes): Az infúziót le kell állítani, és a kezelést véglegesen abba kell hagyni. 3. súlyossági fokozat (súlyos): Az infúziót átmenetileg le kell állítani, és kezelni kell a tüneteket. A tünetek megszűnését követően újra lehet indítani az infúziót, de legfeljebb az előzetesen alkalmazott sebesség (vagyis az infúziós reakció fellépésekor alkalmazott sebesség) felével. Amennyiben a betegnél nem lépnek fel infúziós reakcióra utaló tünetek, az infúzió sebessége ismét emelhető, de csak az adott kezelés esetében megengedett lépésekben és időközönként (lásd 4. és 5. táblázat). CLL-ban szenvedő betegek esetén, akik az első napi infúziót (1. ciklus) két napra elosztva kapják, az első napi infúzió sebessége 1 óra elteltével visszaállítható 25 mg/órás sebességre, de ennél tovább nem emelhető. Annál a betegnél, akinél másodjára is 3. súlyossági fokozatú infúziós reakció lép fel, az infúziót le kell állítani, és a kezelést véglegesen abba kell hagyni. 9

10 1-2. súlyossági fokozat (enyhe vagy közepesen súlyos): Az infúzió sebességét csökkenteni kell, és kezelni kell a tüneteket. A tünetek megszűnését követően az infúzió folytatható, és ha a betegnél infúziós reakcióra utaló tünetek nem lépnek fel, az infúzió sebessége az adott kezelés esetében megengedett lépésekben és időközönként tovább emelhető (lásd 4. és 5. táblázat). CLL-ban szenvedő betegek esetén, akik az első napi infúziót (1. ciklus) két napra elosztva kapják, az első napi infúzió sebessége egy óra elteltével visszaállítható 25 mg/órás sebességre, de ennél tovább nem emelhető. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A biológiai gyógyszerek jobb nyomonkövethetőségének érdekében a a beadott készítmény kereskedelmi nevét és gyártási számát egyértelműen regisztrálni kell (vagy fel kell tüntetni) a beteg dokumentációjában. A korábban nem kezelt follicularis lymphomában szenvedők egy alcsoport-analízise alapján az alacsony FLIPI (FL International Prognostic Index) pontértékű betegeknél nem egyértelmű a hatásosság (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél a terápia megválasztásakor gondosan mérlegelni kell a Gazyvaro plusz kemoterápia teljes biztonságossági profilját és a beteg egyedi helyzetét. Infúziós reakciók A Gazyvaro-kezelésben részesülő betegeknél leggyakrabban megfigyelt gyógyszer okozta mellékhatások az infúziós reakciók voltak, melyek elsősorban az első 1000 mg-os dózis beadása alatt léptek fel. Az infúziós reakciók összefüggésben lehetnek a citokin felszabadulási szindrómával, amit Gazyvaro-val kezelt betegeknél szintén jelentettek. Azoknál a CLL-ban szenvedő betegeknél, akiknél 4.2 pontban leírtak szerint megtették az infúziós reakciók megelőzése érdekében szükséges intézkedéseket a (megfelelő kortikoszteroid, orális fájdalomcsillapító/antihisztamin, az első infúzió beadásának napján a reggeli vérnyomáscsökkentő gyógyszerek kihagyása, továbbá az első ciklus első napi dózisának két napra történő elosztása), minden súlyossági fokozatú infúziós reakció gyakoriságának csökkenése volt megfigyelhető. A 3-4. súlyossági fokozatú infúziós reakciók aránya (viszonylag kis betegszámú csoport eredményei alapján) hasonlóan alakult a kockázatcsökkentő intézkedések meghozatala előtt és után. Az infúziós reakciók kockázatának csökkentésére irányuló intézkedéseket követni kell (lásd 4.2 pont). Az infúzióval összefüggő tünetek gyakorisága és súlyossága is jelentős mértékben csökkent az első 1000 mg-os dózis beadása után, és a betegek többségénél a további Gazyvaro infúziók alatt már nem lépett fel infúziós reakció (lásd 4.8 pont). Az infúziós reakció a legtöbb betegnél, az indikációtól függetlenül enyhe vagy közepesen súlyos volt, és az első infúzió sebességének csökkentésével vagy az infúzió átmeneti leállításával kezelhetőnek bizonyult, jóllehet súlyos és életveszélyes, tüneti kezelést igénylő infúziós reakciókról is beszámoltak. Az infúziós reakciók klinikailag néha nem különböztethetők meg az immunoglobulin E (IgE)-mediált allergiás reakcióktól (pl. anafilaxia). Azoknál a betegeknél, akikben a tumor tömege nagy és/vagy magas a cirkuláló lymphocytaszám CLL-ban [> 25 x 10 9 /l]), fokozott lehet a súlyos infúziós reakciók kockázata. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) valamint azoknál a betegeknél, akiknél a komorbiditási pontszám (Cumulative Illness Rating Scale CIRS) 6-nál magasabb és ezzel egyidejűleg a kreatinin-clearance érték is 70 ml/perc alatti, fokozott az infúziós reakciók kockázata, a súlyos infúziós reakciókat is beleértve (lásd 4.8 pont). Az infúzió beadása közben fellépő infúziós reakciók esetén lásd az Adagolás és alkalmazás, 4.2 pontot. Nem kaphatnak további Gazyvaro infúziókat azok a betegek, akiknél: akut, életveszélyes légzőszervi tünetek alakulnak ki, 4. súlyossági fokozatú (azaz életveszélyes) infúziós reakció lép fel, vagy 10

11 a 3. súlyossági fokozatú infúziós reakció ismételten fellép (elhúzódik, vagy újból kialakul, vagyis az első infúzió folytatását követően vagy egy későbbi infúzió beadása alatt lép fel). A már korábban is fennálló szív- vagy tüdőbetegségben szenvedő betegeket az infúzió beadásának teljes időtartama alatt és az infúzió befejezését követő időszakban is szoros megfigyelés alatt kell tartani. Mivel a Gazyvaro intravénás infúzió beadása alatt hypotensio léphet fel, megfontolandó a vérnyomáscsökkentő kezelések felfüggesztése 12 órával a Gazyvaro infúzió előtt, az infúziók időtartama alatt, továbbá az infúzió befejezését követő első órában. A hipertenzív krízis szempontjából akutan veszélyeztetett betegeknél mérlegelni kell az előnyöket az anithipertenzív kezelés felfüggesztésével járó kockázatokkal szemben. Túlérzékenységi reakciók A Gazyvaro-val kezelt betegeknél azonnali típusú (például anaphylaxia) és késői megjelenésű (például szérumbetegség) túlérzékenységi reakciókat jelentettek. A túlérzékenység néha nehezen különböztethető meg az infúziós reakcióktól. A túlérzékenységi tünetek jelentkezhetnek korábbi expoziót követően és nagyon ritkán az első infúzióval egyidőben. Ha az infúzió alatt vagy azt követően túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, az infúziót le kell állítani, és a kezelést véglegesen abba kell hagyni. Nem kezelhetők azok a betegek, akiknél ismert az obinutuzumabbal szembeni túlérzékenység (lásd 4.3 pont). Tumor lízis szindróma A Gazyvaro alkalmazásával összefüggésben tumor lízis szindróma előfordulását jelentették. A tumor lízis szindróma szempontjából veszélyeztetettnek tekintett betegeket (pl. akiknél nagy a tumor tömege és/vagy magas a keringő lymphocyták száma [> 25 x 10 9 /l] és/vagy vesekárosodásban szenvednek [krcl <70 ml/perc]) profilaxisban kell részesíteni. A profilaxis alatt gondoskodni kell a megfelelő hidratációról, és húgysavképződést gátló készítményeket (pl. allopurinol) vagy megfelelő alternatív kezelést, például urát-oxidázt (pl. razburikáz) kell alkalmazni órával a Gazyvaro infúziós kezelés előtt elkezdve, a standard gyakorlatnak megfelelően (lásd 4.2 pont). Minden veszélyeztetettnek tekintett beteget gondosan monitorozni kell a kezelés első napjai alatt, különös tekintettel a vesefunkcióra, kálium és húgysav értékekre. A további standard gyakorlatnak megfelelő útmutatásokat követni kell. A tumor lízis szindróma kezeléséhez tartozik az elektrolit-eltérések korrekciója, a vesefunkció és a folyadékegyensúly rendszeres ellenőrzése, továbbá ha szükséges, támogató kezelés indítása, a dialízist is beleértve. Neutropenia A Gazyvaro-kezelés alatt súlyos és életveszélyes neutropenia, többek között lázas neutropenia előfordulásáról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél neutropenia alakult ki, a neutropenia rendeződéséig rendszeres laborvizsgálatokat kell végezni, és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. Amennyiben kezelés válik szükségessé, ezt a helyi irányelveknek megfelelően kell végezni, és mérlegelni kell granulocyta-kolónia stimuláló faktorok (G-CSF) adását. Minden, egyidejű fertőzésre utaló tünetet megfelelően kezelni kell. Súlyos vagy életveszélyes neutropenia esetén fontolóra kell venni a soron következő dózisok elhalasztását. Az 1 hétnél tovább fennálló súlyos neutropeniában szenvedő betegek részére fokozottan ajánlott az antimikrobális profilaxis a kezelési periódus alatt addig, amíg a tüntek 1. vagy 2. súlyossági fokozatúvá mérséklődnek. Megfontolandó az antivirális és antifungális profilaxis is (lásd 4.2 pont). Késői (a kezelés befejezése után 28 napon túl kialakuló) neutropenia és elhúzódó (a kezelés befejezése/leállítása után több, mint 28 napon keresztül fennálló) neutropenia is előfordulhat. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatininclearance < 50 ml/perc) fokozott a neutropenia kialakulásának kockázata (lásd 4.8 pont). Thrombocytopenia A Gazyvaro-kezeléssel összefüggésben súlyos és életveszélyes thrombocytopenia, többek között akut (az infúzió beadását követő 24 órán belül kialakuló) thrombocytopenia előfordulását figyelték meg. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) fokozott a 11

12 thrombocytopenia kialakulásának kockázata (lásd 4.8 pont). Gazyvaro-val kezelt betegek körében halálos kimenetelű vérzéses események előfordulását is jelentették az 1. kezelési ciklusban. A thrombocytopenia és a vérzéses események között egyértelmű összefüggést nem igazoltak. A betegeknél szorosan monitorozni kell a thrombocytopeniát, különösképpen az első ciklus alatt; az esemény megszűntéig rendszeres laborvizsgálatokat kell végezni, és súlyos vagy életveszélyes thrombocytopenia esetén fontolóra kell venni a soron következő adagok elhalasztását. A vérkészítmények (mint pl. vérlemezke-transzfúzió) esetleges szükségességéről a kezelőorvosnak kell döntenie az intézményi gyakorlat szerint. Ugyancsak át kell gondolni a thrombocytopeniával összefüggő eseményeket potenciálisan súlyosbító bármilyen kezelések, pl. thrombocyta-aggregáció gátlók és antikoagulánsok egyidejű alkalmazását is, különösen az első ciklusban. Fennálló szívbetegség súlyosbodása Meglévő szívbetegségben szenvedő betegeknél szívritmuszavar (pl. pitvarfibrilláció vagy tachyarrythmia) angina pectoris, akut coronaria szindróma, myocardialis infarctus és szívelégtelenség fordult elő a Gazyvaro-kezelés alatt (lásd 4.8 pont). Ezek az események az infúziós reakció részeként is jelentkezhetnek, és halálos kimenetelűek lehetnek. Ezért azokat a betegeket, akiknek kórelőzményében szívbetegség szerepel, szoros megfigyelés alatt kell tartani. Fontos továbbá, hogy a potenciális folyadéktúlterhelés elkerülése érdekében az ilyen betegek hidratálásakor óvatosan kell eljárni. Fertőzések A Gazyvaro nem adható aktív fertőzés fennállása esetén, és óvatosnak kell lenni olyan betegek Gazyvaro kezelésének mérlegelésekor is, akiknek kórelőzményében visszatérő vagy krónikus fertőzés szerepel. A Gazyvaro-kezelés alatt vagy a kezelés befejezését követően súlyos bakteriális, gombás, illetve új vagy reaktiválódott vírusfertőzések fordulhatnak elő. Halálos kimenetelű fertőzések előfordulásáról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél (CLL), akiknél a komorbiditási pontszám (CIRS) 6-nál magasabb, és ezzel egyidejűleg a kreatinin-clearance érték is 70 ml/perc alatti, fokozott a fertőzések kockázata, beleértve a súlyos fertőzéseket is (lásd 4.8 pont). A follicularis lymphomában végzett vizsgálatokban az infekciók magas előfordulási gyakoriságát figyelték meg a vizsgálatok minden fázisában, a követést is beleértve. A legmagasabb előfordulási gyakoriságot a fenntartó fázisban figyelték meg. A követés alatt leginkább azoknál a betegeknél figyeltek meg 3-5. súlyossági fokozatú fertőzést, akik az indukciós fázisban a Gavyvaro-t bendamusztinnal kapták. Hepatitis B reaktiváció CD20 ellenes antitestekkel kezelt betegeknél, így a Gazyvaro-val kezelt betegeknél is a hepatitis B vírus (HBV) reaktivációja fordulhat elő, mely néhány esetben fulmináns hepatitis, illetve májelégtelenség kialakulásához vagy a beteg halálához vezetett (lásd 4.8 pont). A Gazyvaro-kezelés megkezdése előtt minden betegnél el kell végezni a hepatitis B vírus szűrését. A szűrés ki kell, hogy terjedjen legalább a hepatitis B felületi antigén (HBsAg) státuszra és a hepatitis B mag antigén (HBcAb)-státuszra. Ezek a helyi irányelvek szerint más markerek szűrésével is kiegészíthetők. Aktív hepatitis B fertőzésben szenvedő betegeket nem szabad Gazyvaro-val kezelni. A hepatitis B pozitív szerológiájú betegekről hepatológussal kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt, valamint megfigyelés alatt kell, hogy álljanak, és a hepatitis B reaktiválódásának elkerülése érdekében a helyi orvosi előírásoknak megfelelő ellátásban kell részesülniük. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) Gazyvaro-kezelésben részesülő betegek körében progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) előfordulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). PML lehetőségére is gondolni kell minden esetben, ha a betegnél új neurológiai tünetek jelentkeznek vagy a már korábban fennálló neurológiai tünetek változást mutatnak. A PML tünetei aspecifikusak, és az érintett agyterülettől függően változóak lehetnek. Gyakoriak a corticospinalis pálya károsodására utaló jelekhez (pl. izomgyengeség, bénulás és érzészavarok) társuló motoros tünetek, a szenzoros rendellenességek, a cerebellaris tünetek 12

13 és a látótérkiesések. Bizonyos corticalisnak tekintett jelek/tünetek is előfordulhatnak (pl. aphasia vagy vizuális-térbeli dezorientáció). A PML kivizsgálása nem kizárólagosan neurológiai konzultációból, az agy mágneses rezonancia vizsgálatából (MR) és lumbálpunkcióból (a cerebrospinalis folyadék John Cunningham vírus DNS tesztjéből) áll. A PML kivizsgálásának ideje alatt a Gazyvaro további adagolását fel kell függeszteni, és amennyiben a PML diagnózisa megerősítést nyer, a Gazyvaro kezelést véglegesen abba kell hagyni. Ugyancsak megfontolandó az egyidejűleg adott kemoterápiás vagy immunszuppresszív kezelés megszakítása vagy az ilyen kezelések intenzitásának csökkentése. A beteget a PML kivizsgálása és kezelése céljából neurológus szakorvoshoz kell küldeni. Immunizálás A Gazyvaro-kezelés után az élő vagy legyengített vírusokat tartalmazó vakcinákkal végzett immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták, így kezelés ideje alatt, továbbá a B-sejtszám normalizálódásáig az élő vírust tartalmazó oltások beadása nem ajánlott. In utero obinituzumab-expozíció és a csecsemők immunizálása élő vírust tartalmazó vakcinákkal Mivel a terhesség alatt Gazyvaro-val kezelt anyák csecsemőinél B-sejt depléció alakulhat ki, a csecsemőknél rendszeresen ellenőrizni kell B-sejt depléció esetleges fennállását, és az élő vírusokat tartalmazó vakcinákkal történő immunizálást a csecsemő B-sejtszámának rendeződéséig el kell halasztani. A vakcináció biztonságosságát és időzítését a csecsemő kezelőorvosával kell megbeszélni (lásd 4.6 pont). 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Formális gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek, habár korlátozott számú gyógyszergyógyszer interakciós alvizsgálatot lefolytattak a Gazyvaro és bendamusztin, CHOP, fludarabin és ciklofoszfamid (FC) valamint klórambucil egyidejű alkalmazásával. Más gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén nem zárható ki az interakció kockázata. Farmakokinetikai interakciók Az obinutuzumab nem szubsztrátja, nem gátlója, és nem induktora a citokróm P450 (CYP450), az uridin-difoszfát glükuronil-transzferáz (UGT) enzimeknek és a transzportfehérjéknek, mint pl. a P-glikoprotein. Ezért azokkal a gyógyszerekkel, melyek ezen enzimrendszereken keresztül metabolizálódnak, nem várható farmakokinetikai interakció. A Gazyvaro-val történő együttadás nem befolyásolta a bendamusztin, FC, klórambucil vagy a CHOP egyes komponenseinek famakokinetikáját. Továbbá a bendamusztin, az FC, a klórambucil vagy a CHOP nem volt észrevehető hatással a Gazyvaro farmakokinetikájára. Farmakodinámiás interakciók Az obinutuzumab immunszuppresszív hatása miatt az élő vírust tartalmazó vakcinákkal történő immunizálás nem ajánlott a kezelés ideje alatt, illetve azt követően mindaddig, amíg a B-sejtszám nem normalizálódott (lásd 4.4 pont). Az obinutuzumab klórambucillal, bendamusztinnal, CHOP-val vagy CVP-vel történő együttadása fokozhatja a neutropenia kialakulásának kockázatát (lásd 4.4 pont). 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes korú nők A fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Gazyvaro-kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követő 18 hónapban. 13

14 Terhesség Egy, cynomolgus majmokon végzett reprodukciós vizsgálatban embryofoetalis toxicitás vagy teratogén hatás nem igazolódott, a kezelés hatására azonban teljes B-sejt depléció alakult ki az utódokban. A B-sejtszám és az immunológiai funkció az utódokban a születéstől számított 6 hónapon belül rendeződött, illetve állt helyre. A születés utáni 28. napon az utódok vérében az anyaállatokéhoz hasonló obinutuzumab koncentrációkat mértek, míg az anyatejben mért koncentráció ugyanezen a napon nagyon alacsony volt, ami arra utal, hogy az obinutuzumab átjut a placentán (lásd 5.3 pont). Az obinutuzumab terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre információ. A Gazyvaro nem adható terhes nőknek kivéve, ha a kezelés nyújtotta potenciális előny meghaladja a kezeléssel járó lehetséges kockázatot. A gyógyszer farmakológiai tulajdonságai miatt terhesség alatt bekövetkező expozíció esetén számítani kell arra, hogy a csecsemőknél B-sejt depléció alakul ki. Az élő vírusokat tartalmazó vakcinákkal történő immunizálás elhalasztását mérlegelni kell a terhesség alatt Gazyvaro-val kezelt anyák csecsemőinél, amíg a csecsemő B-sejtszáma a normál tartományon belülre nem kerül (lásd 4.4 pont). Szoptatás Az állatkísérletek azt mutatták, hogy az obinutuzumab kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Mivel a humán immunoglobulin G (IgG) kiválasztódik az anyatejbe, és a készítmény felszívódási potenciálja valamint a csecsemőben okozott károsodás mértéke nem ismert, a nőbetegeknek abba kell hagyniuk a szoptatást a Gazyvaro-kezelés idejére és további 18 hónapra a Gazyvaro utolsó adagjának beadása után (lásd 5.3 pont). Termékenység Nem végeztek speciális vizsgálatokat állatokon az obinutuzumab termékenységre gyakorolt hatásának tanulmányozására. A cynomolgus majmokon végzett ismételt dózis-toxicitási vizsgálatokban nem figyeltek meg a hím és a nőstény reprodukciós szervekre gyakorolt nemkívánatos hatásokat (lásd 5.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Gazyvaro nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az első Gazyvaro infúzió alatt gyakran fordul elő infúziós reakció, és az infúziós reakció tüneteit észlelő betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a tünetek megszűnéséig ne vezessenek és ne kezeljenek gépeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az alábbiakban leírt gyógyszer okozta mellékhatásokat az indolens non-hodgkin lymphomában (inhl), beleértve a follicularis lymphomát is, az indukciós, a fenntartó fázisban és a követés alatt, CLL-ben a kezelés alatt és a követés alatt az alábbi három pivotális klinikai vizsgálatban azonosították: BO21004/CLL11(N=781): korábban nem kezelt, CLL-ben szenvedő betegeknél BO21223/GALLIUM (N=1390): korábban nem kezelt, indolens non-hodgkin lymphomában (inhl) szenvedő betegeknél ( a betegek 86%-a follicularis lymphomában szenvedett) GAO4753g/GADOLIN vizsgálatban (N = 392), Indolens non-hodgkin lymphomában (inhl) szenvedő betegeknél (a betegek 81%-a follicularis lymphomában szenvedett), akik nem reagáltak a rituximab- vagy rituximabot tartalmazó kezelésre vagy a kezelés alatt, illetve az azt követő 6 hónapon belül a betegségük progrediált. 14

15 Ezekben a vizsgálatokban a Gazyvaro-t CLL-ben klórambucillal kombinálva, inhl-ben bendamusztinnal, CHOP-val vagy CVP-vel kombinálva, majd azt követően Gazyvaro fenntartó terápiában vizsgálták. A BO21223/GALLIUM és a GAO4753g/GADOLIN vizsgálatokba bevont betegek indolens non-hodgkin lymphomában szenvedtek, beleértve a follicularis lymphomát is. Ennek megfelelően, a legteljesebb biztonságossági információk biztosításának céljából a következőkben bemutatott gyógyszermellékhatás-analízist a teljes vizsgálati populáción végezték el (vagyis inhl-ben). A 6. táblázat azokat a pivotális vizsgálatokból (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) származó gyógyszermellékhatásokat foglalja össze, melyek incidenciája magasabbnak bizonyult (különbség: 2%) legalább az egyik pivotális vizsgálatban a megfelelő komparátor karával összehasonlítva: Azoknál a CLL-ben szenvedő betegeknél, akik Gazyvaro plusz klórambucil kezelést kaptak, összehasonlítva azokkal, akik klórambucilt önmagában vagy rituximab plusz klórambucilt kaptak (BO21004/CLL11 vizsgálat) Azoknál a korábban nem kezelt inhl-ben szenvedő betegeknél, akik Gazyvaro-t plusz kemoterápiát (bendamusztin, CHOP, CVP) kaptak, majd megfelelő terápiás választ követően, Gazyvaro fenntartó kezelésben részesültek, összehasonlítva a rituximab plusz kemoterápia kezelést, majd megfelelő terápiás választ követően rituximab fenntartó kezelést kapó betegekkel (BO21223/GALLIUM vizsgálat) Azoknál az inhl-ben szenvedő betegeknél, akik nem adtak terápiás választ, vagy a rituximabvagy rituximab-tartalmú kezelés ideje alatt, illetve az azt követő 6 hónap alatt állapotuk progrediált és Gazyvaro-t plusz bendamusztint kaptak, melyet néhány betegnél Gazyvaro fenntartó kezelés követett, összehasonlítva az önmagában bendamusztinnal (GAO4753g/GADOLIN vizsgálat) kezelt betegek csoportjával. A 6. táblázatban leírt előfordulási gyakoriságok (minden fokozat és a 3-5. súlyossági fokozatok) a gyógyszermellékhatások legmagasabb incidenciái, melyeket a három vizsgálat bármelyikéből jelentettek. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 - <1/10), nem gyakori ( 1/ <1/100), ritka ( 1/ <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 15

16 A mellékhatások táblázatos felsorolása 6. táblázat Azoknak a gyógyszer okozta mellékhatásoknak az összefoglalása, melyek incidenciája magasabbnak bizonyult (különbség: 2% az összehasonlító karhoz képest) azoknál a betegeknél #, akik Gazyvaro plusz kemoterápia kezelést kaptak Gyakoriság Minden súlyossági fokozat Gazyvaro + kemoterápia* (CLL, inhl), melyet Gazyvaro fenntartó kezelés követ (inhl) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Felső légúti fertőzés, sinusitis, pneumonia, húgyúti fertőzés, herpes zoster Gyakori Ajakherpesz, rhinitis, pharyngitis, a tüdő fertőzése, influenza, nasopharyngitis, Nem gyakori súlyossági fokozat Gazyvaro + kemoterápia* (CLL, inhl), melyet Gazyvaro fenntartó kezelés követ (inhl) Húgyúti fertőzés, tüdőgyulladás, a tüdő fertőzése, felső légúti fertőzés, sinusitis, herpes zoster Nasopharyngitis, rhinitis, influenza, ajakherpesz Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Gyakori A bőr laphámsejtes karcinómája A bőr laphámsejtes karcinómája Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Neutropenia, thrombocytopenia, Neutropenia, thrombocytopenia anaemia, leukopenia Gyakori Nyirokcsomó fájdalom Anaemia, leukopenia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Tumor lízis szindróma, hyperuricaemia, hypokalaemia Tumor lízis szindróma, hypokalaemia Nem gyakori Hyperuricaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Nem gyakori Fejfájás Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori Insomnia Gyakori Depresszió, szorongás Nem gyakori Insomnia, depresszió, szorongás Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Ocularis hyperaemia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Pitvarfibrilláció, szívelégtelenség Pitvarfibrilláció, szívelégtelenség Érbetegségek és tünetek Gyakori Hipertenzió Hipertenzió Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Köhögés Gyakori Orrdugulás, rhinorrhoea, oropharyngealis fájdalom Nem gyakori Köhögés, oropharyngealis fájdalom Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenés, székrekedés Gyakori Dyspepsia, colitis, aranyér Hasmenés, colitis Nem gyakori Székrekedés, aranyér A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Alopecia, pruritus Gyakori Éjszakai izzadás, ekcéma Nem gyakori Pruritus, éjszakai izzadás 16

17 Gyakoriság Minden súlyossági fokozat Gazyvaro + kemoterápia* (CLL, inhl), melyet Gazyvaro fenntartó kezelés követ (inhl) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ízületi fájdalom, hátfájdalom Musculoskeletalis mellkasi fájdalom, végtagfájdalom, csontfájdalom súlyossági fokozat Gazyvaro + kemoterápia* (CLL, inhl), melyet Gazyvaro fenntartó kezelés követ (inhl) Végtagfájdalom Arthralgia, hátfájdalom, musculoskeletalis mellkasi fájdalom, csontfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Dysuria, vizelet inkontinencia Nem gyakori Dysuria, vizelet inkontinencia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Láz, asthenia Gyakori Mellkasi fájdalom Láz, asthenia Nem gyakori Mellkasi fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Csökkent fehérvérsejt-szám, csökkent neutrophil-szám, testtömeg-növekedés Csökkent fehérvérsejt-szám, csökkent neutrophil-szám Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nagyon gyakori Infúziós reakciók Infúziós reakciók # magasabb incidenciával (különbség >2% a kezelési karok között). Csak a klinikai vizsgálatokban megfigyelt legnagyobb gyakoriságot jelentették (a BO21004/ korábban nem kezelt CLL, BO21223/korábban nem kezelt, előrehaladott inhl és a GAO4753g/rituximab refrakter inhl vizsgálatok alapján) Nem volt olyan, 5. súlyossági fokozatú mellékhatás, mely esetében a kezelési karok közötti különbség 2% lett volna *kemoterápia: CLL-ben klórambucil; inhl-ben, beleértve az FL-t is bendamusztin, CHOP, CVP szintén megfigyelték a fenntartó kezelés alatt, legalább 2%-kal magasabb előfordulási gyakorisággal a Gazyvaro karon (BO21223) A GAO4753g/GADOLIN vizsgálatban a bendamusztin karon a betegek csak egy hathónapos indukciós kezelést kaptak, míg a Gazyvaro plusz bendamusztin karon az indukciós periódust követően a betegek kezelését Gazyvaro fenntartó kezeléssel folytatták. A GAO4753g/GADOLIN vizsgálatban a fenntartó kezelés alatt a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: köhögés (15%), felső légúti fertőzések (12%), neutropenia (11%), sinusitis (10%), hasmenés (8%), infúziós reakciók (8%), hányinger (8%), fáradtság (8%), bronchitis (7%), ízületi fájdalom (7%), láz (6%), nasopharyngitis (6%) és húgyúti fertőzések (6%). A leggyakoribb 3-5. súlyossági fokozatú mellékhatások a következők voltak: neutropenia (10%), anaemia, lázas neutropenia, thrombocytopenia, szepszis, felső légúti fertőzés és húgyúti fertőzés (valamennyi 1%). Mindkét vizsgálatban az FL-ban szenvedő betegeknél tapasztalt mellékhatásprofil összhangban volt a teljes inhl populáció mellékhatásprofiljával. Kiválasztott mellékhatások leírása Az alábbi részben leírt gyógyszer okozta mellékhatások, ha az inhl-re vonatkoznak, a legmagasabb incidenciák, melyet bármely pivotális vizsgálatból ( BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) jelentettek. Infúziós reakciók Az infúziós reakciókkal összefüggő, leggyakrabban jelentett tünetek ( 5%) a hányinger, hányás, hasmenés, fejfájás, szédülés, fáradtság, hidegrázás, láz, hypotensio,kipirulás, hypertensio, tachycardia, dyspnoe és mellkasi diszkomfort voltak. Légzőrendszeri tünetek, mint pl. bronchospasmus, gége- vagy torokirritáció, sípoló légzés, gégeödéma és cardialis tünetek, mint például pitvarfibrilláció előfordulásáról szintén beszámoltak (lásd 4.4 pont). 17

18 Chronicus lymphocytás leukaemia Az infúziós reakciók incidenciája a rituximab plusz klórambucil karral összehasonlítva magasabb volt a Gazyvaro plusz klórambucil karon. Az infúziós reakciók incidenciája 66% volt a első 1000 mg-os Gazyvaro dózis beadásakor (a reakció a betegek 20%-ánál volt súlyossági fokozatú). Összességében a betegek 7%-ánál fejezték be a Gazyvaro kezelést infúziós reakciók miatt. Az infúziós reakciók gyakorisága a második 1000 mg-os dózis mellett 3%, míg a későbbi infúziók alatt 1% volt. Az első ciklus első 1000 mg-os infúzióit leszámítva súlyossági fokozatú infúziós reakció előfordulását nem jelentették. Azoknál a betegeknél, akiknél az infúziós reakciók megelőzése érdekében a 4.2 pontban ismertetett módon megtették a javasolt intézkedéseket, az összes súlyossági fokozatú infúziós reakció gyakoriságának a csökkenése volt megfigyelhető. A 3-4. súlyossági fokozatú infúziós reakciók aránya (ami viszonylag kis számú betegnél fordult elő) hasonlóan alakult a kockázatcsökkentő intézkedések előtt és után. Indolens non-hodgkin lymphoma, beleértve a follicularis lymphomát is A betegek 12%-ánál következett be 3-4. súlyossági fokozatú infúziós reakció. Az első ciklusban az infúziós reakciók általános előfordulása gyakoribb volt a Gazyvaro-t plusz kemoterápiát kapó betegeknél, mint a komparátor karon. A Gazyvaro plusz kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél az infúziós reakciók gyakorisága az első napon volt a legnagyobb, majd fokozatosan csökkent az azt követő infúziók alatt. Ez a fokozatosan csökkenő tendencia folytatódott a csak Gazyvaro-ból álló fenntartó kezelés alatt. Az első cikluson túl, az infúziós reakciók előfordulási gyakorisága a további infúziók beadása alatt hasonló volt a Gazyvaro és a releváns komparátor karon. Összességében a betegek 3%-a tapasztalt olyan infúziós reakciót, ami a Gazyvaro-kezelés abbahagyásához vezetett. Neutropenia és fertőzések Chronicus lymphocytás leukaemia A neutropenia incidenciája magasabb volt a Gazyvaro plusz klórambucil karon (41%), mint a rituximab plusz klórambucil karon, és a neutropenia spontán vagy granulocyta-kolónia stimuláló faktorok adását követően rendeződött. A fertőzések gyakorisága a Gazyvaro plusz klórambucil karon 38%, míg a rituximab plusz klórambucil karon 37% volt (3-5. súlyossági fokozatú eseményt a betegek 12%, illetve 14%-ánál, míg halálos kimenetelű eseményt mindkét karon a betegek kevesebb, mint 1%- ánál jelentettek). Elhúzódó neutropenia (2% a Gazyvaro plusz klórrambucil, illetve 4% a rituximab plusz klórambucil karon) valamint késői neutropenia (16% a Gazyvaro plusz klórambucil, illetve 12% a rituximab plusz klórambucil karon) előfordulásáról szintén beszámoltak (lásd 4.4 pont). Indolens non-hodgkin lymphoma, beleértve a follicularis lymphomát is Az 1-4. súlyossági fokozatú neutropenia előfordulása (50%) gyakoribb volt a Gazyvaro plusz kemoterápia karon, mint komparátor karon, mivel az indukció időszakában megnövekedett ez a kockázat. Az elhúzodó és a később kezdődő neutropenia incidenciája 3% és 7% volt. A fertőzések gyakorisága 81% volt a Gazyvaro plusz kemoterápia karon (3-5. súlyossági fokozatú eseményekről a betegek 22%-ánál számoltak be, míg halálos kimenetelű eseményt a betegek 3%-ánál jelentettek). Azoknál a betegeknél, akik a profilaxisban G-CSF-t kaptak, alacsonyabb volt a 3-5. súlyossági fokozatú fertőzés előfordulási aránya (lásd 4.4 pont). Thrombocytopenia és vérzéses esetek Chronicus lymphocytás leukaemia A thrombocytopenia incidenciája magasabb volt a Gazyvaro plusz klórambucil karon, mint a rituximab plusz klórambucil karon (16% vs. 7%), különösen az első ciklusban. A Gazyvaro plusz klórambucil kezelésben részesülő betegek 4%-ánál tapasztaltak akut (a Gazyvaro infúzió beadását követő 24 órán belül kialakuló) thrombocytopeniát (lásd 4.4 pont). A vérzéses események teljes incidenciája hasonlóan alakult a Gazyvaro-val, illetve a rituximabbal kezelt karon. A halálos kimenetelű vérzéses események száma kiegyensúlyozott volt az egyes kezelési karokon; 18

19 mindazonáltal a Gazyvaro kezelés mellett jelentett összes ilyen esemény az első ciklusban történt. 5. súlyossági fokozatú thrombocytopeniát nem jelentettek. A thrombocytopenia és a vérzéses események között egyértelmű összefüggést nem igazoltak. Indolens non-hodgkin lymphoma, beleértve a follicularis lymphomát is A thrombocytopenia előfordulása 14% volt. A thrombocytopenia gyakrabban fordult elő az első ciklus alatt a Gazyvaro plusz kemoterápia karon. A thrombocytopenia gyakrabban fordult elő az infúzió alatt, vagy az azt követő 24 órában (akut thrombocytopenia) a Gazyvaro plusz kemoterápia karon, mint a komparátor karon. A vérzéses események incidenciája hasonló volt mindegyik karon. A vérzéses események illetve a 3-5. súlyossági fokozatú vérzéses események a betegek 12%-ánál és 5%-ánál következtek be. Míg halálos kimenetelű vérzéses esemény a betegek kevesebb, mint 1%-ánál következett be, egyik halálos kimenetelű mellékhatás sem az első ciklusban történt. Különleges betegcsoportok Idősek Chronicus lymphocytás leukaemia A pivotális BO21004/CLL11 vizsgálatban a CLL-ben szenvedő, Gazyvaro plusz klórambucil kezelésben részesülő betegek 46%-a (336 beteg közül 156 beteg) volt 75 éves vagy annál idősebb (a betegek medián életkora 74 év volt). Ezeknél a betegeknél több súlyos nemkívánatos esemény és több halálos kimenetelű nemkívánatos esemény fordult elő, mint a 75 évnél fiatalabb betegek körében. Indolens non-hodgkin lymphoma, beleértve a follicularis lymphomát is A pivotális vizsgálatokban (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) az inhl-ben szenvedő, 65 éves vagy annál idősebb betegeknél több olyan súlyos, nemkívánatos eseményt és olyan nemkívánatos eseményt tapasztaltak, melyek a kezelés befejezéséhez vagy halálhoz vezettek, mint a 65 évnél fiatalabb betegeknél. Vesekárosodás Chronicus lymphocytás leukaemia A pivotális BO21004/CLL11 vizsgálatban a Gazyvaro plusz klórambucil kezelésben részesülő betegek 27%-ánál (336 beteg közül 90 betegnek) állt fenn közepesen súlyos vesekárosodás (kreatininclearance <50 ml/perc). Ezeknél a betegeknél több súlyos nemkívánatos esemény és több halálos kimenetelű nemkívánatos esemény fordult elő, mint azoknál a betegeknél, akiknek kreatininclearance értéke 50 ml/perc vagy annál magasabb volt (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Azokat a betegeket, akiknél a kreatinin-clearance <30 ml/perc volt, kizárták a vizsgálatból (lásd 5.1 pont). Indolens non-hodgkin lymphoma, beleértve a follicularis lymphomát is A pivotális vizsgálatokban (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) az inhl-ben szenvedő, Gazyvaro kezelésben részesülő betegek 5%-ának (698-ból 35), illetve 8%-ának (194-ből 15) volt közepesen súlyos vesekárosodása (kreatinin-clearance < 50 ml/perc). Ezeknél a betegeknél több súlyos nemkívánatos esemény, több halálos kimenetelű vagy a kezelés befejezéséhez vezető nemkívánatos esemény fordult elő, mint azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance 50 ml/perc volt (lásd 4.2 és 5.2 pont). Azokat a betegeket, akiknél a kreatinin-clearance < 40 ml/perc volt, kizárták a vizsgálatokból (lásd 5.1 pont). Klinikai vizsgálati tapasztalatokból származó további biztonságossági információk Progresszív multifokális leukoencephalopathia Gazyvaro-val kezelt betegeknél PML előfordulását jelentették (lásd 4.4 pont). Hepatitis B reaktiváció Gazyvaro-val kezelt betegek körében hepatitis B reaktiváció eseteit jelentették (lásd 4.4 pont). 19

20 Gastrointestinális perforatio: Gastrointestinális perforatiós eseteket jelentettek a Gazyvaro-val kezelt betegeknél, főként inhl-ben. A pivotális inhl vizsgálatokban a betegek legfeljebb 1%-ánál észleltek gastrointestinális perforatiót. Fennálló szívbetegség súlyosbodása A Gazyvaro-kezelés alatt szívritmuszavar (pl. pitvarfibrilláció és tachyarrhythmia), angina pectoris, akut coronaria szindróma, szívizominfarktus és szívelégtelenség fordult elő (lásd 4.4 pont). Ezek az események az infúziós reakció részeként is jelentkezhetnek, és halálos kimenetelűek lehetnek. Kóros laboreredmények A májenzimek (aszpartát-aminotranszferáz [AST], alanin-aminotranszferáz [ALT], alkalikus foszfatáz) átmeneti emelkedését figyelték meg rövid idővel az első Gazyvaro infúzió beadása után. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás A humán klinikai vizsgálatokban túladagolással kapcsolatos tapasztalatok nincsenek. A Gazyvaro klinikai vizsgálatai alatt 50 mg-tól 2000 mg-ig terjedő adagok kerültek beadásra infúzió formájában, a 2000 mg-os dózist is beleértve. Ezekben a vizsgálatokban a jelentett mellékhatások gyakorisága és intenzitása nem bizonyult dózisfüggőnek. Túladagolás esetén az infúziót azonnal le kell állítani vagy csökkenteni kell, és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. Mérlegelni kell a vérsejtszámok rendszeres ellenőrzésének szükségességét, és a fertőzések fokozott kockázatát is szem előtt kell tartani a B-sejt depléció idején. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, ATC kód: L01XC15 Hatásmechanizmus Az obinutuzumab egy IgG1 izotípusú, rekombináns, humánizált, optimalizált glikozilációs technológiával módosított, 2-es típusú, CD20 ellenes monoklonális antitest. Az obinutuzumab specifikus célpontja a nem malignus valamint a malignus pre-b-sejtek és érett B-lymphocyták felszínén jelen lévő, ám a haemopoeticus őssejteken, pro-b-sejteken, egészséges plazmasejteken és más egészséges szövetekben nem megtalálható CD20 transzmembrán antigén extracelluláris hurka. Az Fc fragmentumon található szénhidrátláncok optimalizált glikozilációs technológiával történő módosításának köszönhetően az obinutuzumab affinitása az immun effektor sejteken, pl. natural killer (NK) sejteken, makrophagokon és monocytakon található FcɣRIII receptorok iránt magasabb, mint az optimalizált glikozilációs technológiával nem módosított antitesteké. Nem klinikai vizsgálatokban az obinutuzumab közvetlen sejthalált indukál, és az FcɣRIII pozitív immun effektor sejtek toborzásán keresztül az antitest-függő cellularis cytotoxicitás (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) és az antitest-függő cellularis phagocytosis (antibody dependent cellular phagocytosis, ADCP) mediátora. Az obinutuzumab ezen kívül in vivo kis mértékben a komplementfüggő cytotoxicitást (complement dependent cytotoxicity, CDC) is mediálja. Az I-es típusú antitestekkel szemben az obinutuzumab egy 2-es típusú antitest, melyre a közvetlen 20

21 sejthalál indukáló hatás fokozódása jellemző a CDC egyidejű csökkenésével egyenértékű adagban történő alkalmazásakor. Az obinutuzumab optimalizált glikozilációs technológiával módosított antitestként fokozott ADCC és ADCP hatással rendelkezik az optimalizált glikozilációs technológiával nem módosított antitestekhez képest. Az obinutuzumab állatmodellekben erős B-sejt depletáló és tumorellenes hatást közvetít. A BO21004/CLL11 pivotális klinikai vizsgálatban a kezelési periódus végére a Gazyvaro-val kezelt és értékelhető betegek 91%-ánál (44 beteg közül 40 betegnél) következett be B-sejt depléció (definíció szerint 0,07x 10 9 /l értéknél alacsonyabb CD19+ B-sejtszám), és maradt fenn a depléció a követés első hat hónapja alatt. A követés alatt hónapon belül a B-sejtszám normalizálódása a betegek 35%-ánál (40 beteg közül 14 betegnél) volt megfigyelhető progresszív betegség nélkül, ill. 13%-uknál (40 beteg közül 5 betegnél) progresszív betegség mellett. Klinikai hatásosság és biztonságosság Chronicus lymphocytás leukaemia A Gazyvaro plusz klórambucil (GKlb) kezelés és a rituximab plusz klórambucil (RKlb), illetve önmagában adott klórambucil (Klb) kezelés hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítására egy 3-as fázisú, nemzetközi, multicentrikus, nyílt, randomizált, kétszakaszos, háromkarú klinikai vizsgálatot (BO21004/CLL11) végeztek társbetegségekkel rendelkező, korábban nem kezelt chronicus lymphocytás leukaemiában szenvedő betegek körében. A vizsgálatban olyan betegek vehettek részt, akiknél a betegbevonás előtt CD20+ chronicus lymphocytás leukaemiát dokumentáltak, és akiknél az egyidejűleg fennálló kóros állapotok tekintetében a következő két paraméter közül legalább az egyik fennállt: 6-nál magasabb komorbiditási pontszám a komorbiditási összegző skálán (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) vagy csökkent vesefunkció, mely definíció szerint 70 ml/perc alatti kreatinin-clearance értéket jelentett. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek májfunkciója és vesefunkciója nem volt megfelelő, (a National Cancer Institute nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó közös terminológiájának (Common Terminology Criteria for Adverse Events) besorolása szerint 3. súlyossági fokozatú májfunkciós eltérések (AST, ALT >5 x ULN (upper limit of normal, a normálérték felső határa) több mint két héten keresztül; bilirubin >3 x ULN, illetve kreatinin-clearance <30 ml/perc). A vizsgálatban nem vehettek részt azok a betegek sem, akiknek egy vagy több szervük/szervrendszerük tekintetében a szem-, fül-orr-torok-gége szervrendszer kivételével a CIRS kritériumok szerinti 4-es pontszámú károsodás állt fenn. Összesen 781 beteget randomizáltak 2:2:1 arányban Gazyvaro plusz klórambucil, rituximab plusz klórambucil vagy önmagában adott klórambucil kezelésre. A vizsgálat 1a szakasza a Gazyvaro plusz klórambucil kezelést hasonította össze az önmagában adott klórambucillal 356 betegnél, míg a vizsgálat 2-es szakaszában a Gazyvaro plusz klórambucil kezelést hasonlították össze a rituximab plusz klórambucil kezeléssel 663 betegnél. A betegek többsége a Gazyvaro-t 1000 mg-os kezdő dózisban kapta intravénásan az első kezelési ciklus 1., 8. és 15. napján. Az infúziós reakciók arányának csökkentése érdekében a vizsgálati protokoll módosítására került sor, így 140 beteg az első Gazyvaro adagját már két napra elosztva kapta meg (az 1. napon [100 mg] és a 2. napon [900 mg]) (lásd 4.2 és 4.4 pont). A további kezelési ciklusokban (2-6. ciklus) a betegek az 1000 mg-os Gazyvaro adagot mindig csakis az adott ciklus 1. napján kapták. A klórambucil adagolása szájon át történt 0,5 mg/ttkg dózisban, a kezelési ciklusok (1-6. ciklus) 1. és 15. napján. A kezelési karok a betegek demográfiai és kiindulási jellemzőit tekintve jól kiegyensúlyozottak voltak. A betegek többsége fehérbőrű (95%), illetve férfi (61%) volt. A medián életkor 73 év volt, a betegek 44%-a volt 75 éves vagy annál idősebb. A vizsgálat elkezdésekor a betegek 22%-nak betegsége volt Binet A, 42%-é Binet B és 36%-é Binet C stádiumú. 21

22 A komorbiditási pontszám mediánja 8 volt, és a komorbiditási pontszám a vizsgálatba bevont betegek 76%-nál volt 6-nál magasabb. A becsült medián kreatinin-clearance 62 ml/perc volt, és az összes beteg 66%-nak kreatinin-clearance értéke volt 70 ml/perc-nél alacsonyabb. A vizsgálatba bevont betegek 42%-nál állt fenn egyidejűleg 70 ml/perc alatti kreatinin-clearance és 6-nál magasabb komorbiditási pontszám. A betegek 34%-át vonták be a vizsgálatba csak a komorbiditási pontszám, míg 23%-t csak a károsodott vesefunkció alapján. A leggyakrabban (a betegek 30%-nál vagy annál magasabb arányban) jelentett egyidejűleg fennálló kóros állapotok a hozzájuk tartozó MedDRA szervrendszereket tekintve a következők voltak: Érbetegségek és tünetek (73%), Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek (46%), Emésztőrendszeri betegségek és tünetek (38%), Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek (40%), Vese- és húgyúti betegségek és tünetek (38%), A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei (33%). A korábban nem kezelt chronicus lymphocytás leukaemiában szenvedő betegek hatásossági eredményeit a 7. táblázat foglalja össze. A progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) Kaplan-Meier görbéit az 1-4. ábrák mutatják. 7. táblázat A BO21004/CLL11 vizsgálat hatásossági eredményeinek összefoglalása 1a szakasz 2-es szakasz Klórambucil n = 118 Gazyvaro + klórambucil n = 238 Rituximab + klórambucil n = 330 Gazyvaro + klórambucil n = ,8 hónapos medián megfigyelési idő g 18,7 hónapos medián megfigyelési idő g Elsődleges végpont PFS a vizsgáló megítélése szerint (PFS-INV ) a Eseményt mutató betegek száma (%) 96 (81,4%) 93 (39,1%) 199 (60,3%) 104 (31,2%) Eseményig eltelt medián időtartam (hónap) 11,1 26,7 15,2 26,7 Relatív hazárd (95% CI) 0,18 [0,13; 0,24] 0,39 [0,31; 0,49] p-érték (Lograng próba, rétegzett b ) <0,0001 <0,0001 Főbb másodlagos végpontok PFS az IRC megítélése szerint (PFS-IRC) a Eseményt mutató betegek száma (%) 90 (76,3%) 89 (37,4%) 183 (55,5%) 103 (30,9%) Eseményig eltelt medián időtartam (hónap) 11,2 27,2 14,9 26,7 Relatív hazárd (95% CI) 0,19 [0,14; 0,27] 0,42 [0,33; 0,54] p-érték (Lograng próba, rétegzett b ) <0,0001 <0,0001 Válaszadási arány a kezelés végén Elemzésbe bekerült betegek száma Kezelésre reagálók (%) 37 (31,4%) 184 (77,3%) 214 (65,0%) 261 (78,4%) Kezelésre nem reagálók (%) 81 (68,6%) 54 (22,7%) 115 (35,0%) 72 (21,6%) Különbség a válaszadási arány tekintetében (95% CI) 45,95 [35,6; 56,3] 13,33 [6,4; 20,3] p-érték (khi-négyzet próba) <0,0001 0,0001 Teljes remissziót mutató betegek száma c (%) 0 (0,0%) 53 (22,3%) 23 (7,0%) 69 (20,7%) 22

23 Molekuláris remisszió a kezelés végén d Klórambucil n = 118 1a szakasz Gazyvaro + klórambucil n = ,8 hónapos medián megfigyelési idő g Rituximab + klórambucil n = es szakasz Gazyvaro + klórambucil n = ,7 hónapos medián megfigyelési idő g Elemzésbe bekerült betegek száma MRD negatív e (%) 0 (0%) 45 (26,8%) 6 (2,5%) 61 (25,5%) MRD pozitív f (%) 90 (100%) 123 (73,2%) 238 (97,5%) 178 (74,5%) Különbség az MRD arányok tekintetében (95% CI) Eseménymentes túlélés 26,79 [19,5; 34,1] 23,06 [17,0; 29,1] Eseményt mutató betegek száma (%) 103 (87,3%) 104 (43,7%) 208 (63,0 %) 118 (35,4 %) Az esemény bekövetkeztéig eltelt medián időtartam (hónap) 10,8 26,1 14,3 26,1 Relatív hazárd (95% CI) 0,19 [0,14; 0,25] 0,43 [0,34; 0,54] p-érték (Lograng próba, rétegzett b ) <0,0001 <0,0001 Újabb antileukaemiás kezelésig eltelt idő Eseményt mutató betegek száma (%) 65 (55,1%) 51 (21,4%) 86 (26,1%) 55 (16,5%) Eseményig eltelt medián időtartam (hónap) 14,8 NR 30,8 NR Relatív hazárd (95% CI) 0,24 [0,16; 0,35] 0,59 [0,42; 0,82] p-érték (Lograng próba, rétegzett b ) <0,0001 <0,0018 Teljes túlélés Eseményt mutató betegek száma (%) 57 (48,3%) 93 (39,1%) 147 (44,5%) 121 (36,3%) Az esemény bekövetkeztéig eltelt medián időtartam (hónap) 66,7 NR 73,1 NR** Relatív hazárd (95% CI) 0,68 [0,49; 0,94] 0,76 [0,60; 0,97] ** p-érték (Lograng próba, rétegzett b ) 0,0196 0,0245 IRC: Független vizsgálóbizottság (Independent Review Committee; PFS: progressziómentes túlélés (Progression-Free Survival); HR: relatív hazárd (Hazard Ratio) CI: konfidencia intervallumok (Confidence Intervals), MRD: minimális reziduális betegség (Minimal Residual Disease), NR: nem érte el (Not Reached) a A randomizációtól az első progresszióig, relapszusig vagy a beteg bármilyen okból bekövetkező haláláig eltelt idő a vizsgáló megítélése szerint b A rétegzés a kiinduláskori Binet-stádium szerint történt c Beleértve 11 beteget a Gazyvaro plusz klórambucil karon, akiknél teljes válasz alakult ki, de a csontvelő regenerálódása nem volt teljes d Mind a vér, mind a csontvelő tekintetében e Az MRD negativitás definíció szerint a 0,0001 alatti eredmény f Ide tartoznak az MRD pozitív betegek, továbbá azok a betegek, akik még a kezelés vége előtt progrediált az állapotuk vagy meghaltak g A teljes túlélési adatokra vonatkozó medián megfigyelési idő megfelel a vizsgálat 1a szakaszában a 62,5 hónapos medián megfigyelés időnek és a vizsgálat 2-es szakaszában az 59,4 hónapos megfigyelési időnek. 23

24 Az alcsoport-elemzés eredményei A progessziómentes túlélés (PFS) alcsoport-elemzés (mint pl. nem, életkor, Binet-stádium, kreatininclearance, CIRS pontszám, béta2-mikroglobulin, IGVH státusz, kromoszóma-rendellenességek, kiinduláskori lymphocytaszám) eredményei megfeleltek a teljes beválasztás szerinti populációban (Intent-to-Treat Population) megfigyelteknek. A progresszió vagy az elhalálozás kockázata a 17p deléciót mutató betegek alcsoportjának kivételével minden alcsoportban alacsonyabb volt a Gazyvaro plusz klórambucil karon, mint a rituximab plusz klórambucil karon és az önmagában klórambucilt kapó karon. A 17p deléciót mutató betegek kis betegszámú alcsoportjában csak pozitív trendet figyeltek meg az önmagában klórambucilt kapó karhoz képest (HR=0,42, p=0,0892); és nem figyeltek meg előnyt a rituximab plusz klórambucil kezeléshez képest. Az egyes alcsoportokban a betegség progresszió vagy elhalálozás kockázatának csökkenése 92% - 58% volt Gazyvaro plusz klórambucil versus klórambucil, míg 72%-29% Gazyvaro plusz klórambucil versus rituximab plusz klórambucil kezelés esetén. 1. ábra A vizsgálók megítélése szerinti progessziómentes túlélés (PFS) Kaplan-Meier görbéje a vizsgálat 1a szakaszából a CLL-ben szenvedő betegeknél (BO21004/CLL11 vizsgálat) 24

25 2. ábra A teljes túlélés (OS) Kaplan-Meier görbéje a vizsgálat 1a szakaszából a CLL-ban szenvedő betegeknél (BO21004/CLL11 vizsgálat) 3. ábra A vizsgálók megítélése szerinti progressziómentes túlélés (PFS) Kaplan-Meier görbéje a vizsgálat 2-es szakaszából a CLL-ban szenvedő betegeknél (BO21004/CLL11 vizsgálat) 25

26 4. ábra A teljes túlélés (OS) Kaplan-Meier görbéje a vizsgálat 2-es szakaszából a CLL-ban szenvedő betegeknél (BO21004/CLL11 vizsgálat) Életminőség A kezelési periódus alatt kitöltött QLQC30 és QLQ-CLL-16 kérdőívek értékelésénél egyik alskála tekintetében sem figyeltek meg jelentős különbséget. A követés időszakára vonatkozó adatok korlátozottak, különösen a klórambucilt önmagában kapó kar esetében. Mindezidáig azonban nem találtak számottevő életminőségbeli különbségeket a követés alatt. Az egészségi állapotra vonatkozó életminőségi értékelések alapján nem mutatkozik statisztikailag szignifikáns különbség a kezelés alatt tapasztalt fáradtság tekintetében, ami arra utal, hogy a klórambucil kezelés Gazyvaro-val történő kiegészítésével nem fokozódik a betegek fáradtságérzete. Follicularis lymphoma Korábban nem kezelt follicularis lymphoma (BO21223/GALLIUM vizsgálat) Egy fázis III, nyílt, multicentrikus, randomizált klinikai vizsgálatban (BO21223/GALLIUM), 1202, korábban nem kezelt, 1-3a. súlyossági fokozatú, előrehaladott FL-ban szenvedő (nagy tumor tömegű 2. stádiumú betegség, 3./4. stádium) beteget értékeltek. A 3b. súlyossági fokozatú FL-ben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. A betegeket 1:1 arányban randomizálták Gazyvaro (n = 601 beteg) vagy rituximab (n = 601 beteg) plusz kemoterápia kombinációs kezelésre (bendamusztin, CHOP vagy CVP), melyet egy Gazyvaro vagy rituximab fenntartó kezelés követett, azoknál a betegeknél, akik részleges vagy teljes terápiás választ adtak. A Gazyvaro-t intravénás infúzió formájában alkalmazták 1000 mg-os dózisban az első kezelési ciklus 1., 8. és 15. napján, az ezt követő ciklusok 1. napján. Összesen 6 ciklusban (28 naponként) adtak Gazyvaro-t kombinálva 6 cikluson át bendamusztinnal, és összesen nyolc cikluson (21 naponként) keresztül adtak Gazyvaro-t kombinálva, 6 cikluson át CHOP-vel vagy nyolc cikluson át CVP-el. A Gazyvaro a kemoterápia előtt került beadásra. A Gazyvaro-val kombinált bendamusztint intravénásan, 90 mg/m 2 /nap dózisban alkamazták, minden kezelési ciklusban (1-6. ciklus) az első és a második 26

27 napon. A CHOP-t és CVP-t a standard dózisban adták. A 6-8 kemoterápiával kombinált ciklust követően, a terápiás választ adó betegek kéthavonta Gazyvaro fenntartó kezelést kaptak a betegség progressziójáig vagy legfeljebb 2 évig. A betegek demográfiai adatai és kiindulási jellemzői kellő egyensúlyban voltak kezelési karok között: a betegek medián életkora 59 év volt, a 81%-uk fehér bőrű, illetve 53%-uk nő volt, 79%-uknál a FLIPI (FL International Prognostic Index) pontérték 2% volt és 7%-uk 2-es stádiumú (nagy tumor tömegű), 35%-uk 3. stádiumú és 57%-uk 4. stádiumú betegségben szenvedett, 44%-uk szenvedett nagy tumor tömegű betegségben (> 7 cm), 34%-nak volt legalább egy B tünete a vizsgálat megkezdésekor, és 97%-nak az ECOG státusz kiindulási érték 0-1 között volt. A betegek 57%-a kaptott bendamusztint, 33%-a CHOP és 10%-a CVP kemoterápiát. A korábban nem kezelt FL-ban szenvedő betegeknél elért hatásossági eredményeket a 8. táblázat mutatja. A progressziómentes túlélés (PFS) Kaplan-Meier görbéje a 5. ábrán látható. 8. táblázat A hatásosság összefoglalása korábban nem kezelt FL-ban szenvedő betegeknél # a BO21223/ GALLIUM vizsgálat alapján Rituximab + kemoterápia, majd rituximab fenntartó kezelés N = hónapos medián megfigyelési idő Gazyvaro + kemoterápia, majd fenntartó kezelés Gazyvaro-val N = hónapos medián megfigyelési idő Elsődleges végpont PFS a vizsgáló megítélése szerint (PFS-INV) Eseményt mutató betegek száma (%) 144 (24,0%) 101 (16,8%) HR [95% CI] 0,66 [0,51, 0,85] p-érték (Lograng-próba, rétegzett*) 0, éves becsült PFS [95% CI] Főbb végpontok PFS az IRC megítélése szerint (PFS-IRC) 73,3 [68,8, 77,2] 80,0 [75,9, 83,6] Eseményt mutató betegek száma (%) 125 (20,8%) 93 (15,5%) HR [95% CI] 0,71 [0,54, 0,93] p-érték (Lograng-próba, rétegzett *) 0,0138 Újabb anti-lymphoma kezelésig eltelt idő # Eseményt mutató betegek száma (%) 111 (18,5%) 80 (13,3%) HR [95% CI] 0,68 [0,51, 0,91] p-érték (Lograng-próba, rétegzett *) 0,0094 Teljes túlélés # Eseményt mutató betegek száma (%) 46 (7,7%) 35 (5,8%) HR [95% CI] 0,75 [0,49, 1,17] p-érték (Lograng-próba, rétegzett *) 0,21 27

28 Rituximab + kemoterápia, majd rituximab fenntartó kezelés N = 601 Gazyvaro + kemoterápia, majd fenntartó kezelés Gazyvaro-val N = 601 A teljes válaszadási arány** az indukció végén (INV- értékelése szerint, CT) # Kezelésre reagálók (%) (CR, PR) 522 (86,9%) 532 (88,5%) A válaszadási arányban mutatkozó különbség (%) [95% CI] 1,7% [-2,1%, 5,5%] p-érték (Cochran-Mantel-Haenszel próba) 0,33 Teljes remisszió (CR) 143 (23,8%) 117 (19,5%) Részleges remisszió (PR) 379 (63,1%) 415 (69,1%) IRC: Független vizsgálóbizottság; PFS: progressziómentes túlélés (Progression-Free Survival); HR: relatív hazárd (Hazard Ratio) CI: konfidencia intervallumok (Confidence Intervals) * A stratifikálási tényezők: a kemoterápiás kezelési gyógyszerkombinácók, a follicularis lymphomában a FLIPI kockázati csoport, földrajzi terület Ezen a hatásossági szinten az interim analízis szignifikancia szintje: 0,012 Az adat még nem kiértékelhető. Az elemzés idéjére még nem érte el a medián értéket. #: nincs többszörösen korrigálva ** A módosított Cheson 2007 kritériumok alapján értékelve Indukció vége = az indukciós fázis vége, nem tartalmazza a monoterápiás fenntartó szakaszt 5. ábra A vizsgáló megítélése szerinti progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbéje a korábban kezeletlen FL-ban szenvedő betegeknél (BO21223/GALLIUM vizsgálat) R-Chemo: Rituximab plusz kemoterápia, G-Chemo: Gazyvaro plusz kemoterápia, HR: relatív hazárd, CI: konfidencia intervallum Az alcsoport analízisek eredményei Általánosságban az alcsoport analízisek eredményei (nincs többszörösen korrigálva) megegyezőek voltak az FL populációban tapasztalt ereményekkel, alátámasztva ezzel az összesített eredmények megbízhatóságát. Az alcsoport értékelés kiterjedt az IPI, FLIPI, nagy tumor tömegű betegség, illetve a B-sejtes tünetek, az Ann Arbor szerinti stádium és ECOG kiindulási értékeire. Azoknál a betegeknél, akiknek FLIPI értéke 0-1 volt (alacsony kockázat), nem figyeltek meg különbséget a Gazyvaro plusz kemoterápia és a rituximab plusz kemoterápia csoportok között (a vizsgáló értékelése szerinti PFS HR 1,17 (95% CI 0,63; 2,19, 40 PFS esemény)). Ez az alcsoport az FL ITT populáció 21%-át (253/1202) foglalta magába és ebben az alcsoportban a PFS események 16,3%-a (40/245) fordult elő. Továbbá, a feltáró alcsoport analízisek eredményei a progressziómentes túlélés tekintetében megegyezőek voltak 28

29 a Gazyvaro plusz kemoterápia populációban tapasztalt ereményekkel mindegyik kemoterápiás gyógyszerkombinációban (bendamusztin, CHOP és CVP). A megfigyelt relatív hazárdok a kemoterápia alcsoportokban a következők voltak; CHOP (n = 398): HR 0,77 (95% CI: 0,50, 1,20), CVP (n = 118): HR 0,63 (95% CI: 0,32, 1,21), és bendamusztin (n = 686): HR 0,61 (95% CI: 0,43, 0,86). A kezelés betegek által jelentett kimenetele A kezelés és a követési időszakok alatt összegyűjtött FACT-Lym kérdőívek alapján, a betegek mindkét karon a lymphomával összefüggő tünetek klinikailag jelentős javulását tapasztalták a, kiindulási értékekhez képest a lymphoma alskálán 3-mal nőtt a pontszám, a FACT Lym TOI skálán 6 pontos növekedés volt, míg a teljes FACT Lym érték 7 pontszámmal nőtt.a kezelés és a követési időszak alatt az EQ-5D hasznossági értékek a kiindulási értékekhez hasonlóak voltak. Nem mutatkozott jelentős különbség a karok között a HRQOL és az egészségi státusz mérésekben. A nyílt vizsgálati elrendezés miatt a betegek által jelentett kimeneteleket körültekintéssel kell értelmezni. Follicularis lymphomában szenvedő betegek, aki nem reagáltak a rituximab vagy rituximab-tartalmú kezelésre, illetve akik a kezelés alatt vagy az azt követő 6 hónap alatt progrediált az állapotuk (GAO4753g/GADOLIN vizsgálat). Egy fázis III, nyílt, multicentrikus, randomizált klinikai vizsgálatban (GAO4753g/GADOLIN) 396, olyan, inhl-ben szenvedő beteget értékeltek, akik a rituximab kezelésre vagy rituximabot tartalmazó kezelésre (beleértve az indukciós vagy fenntartó kezelés keretében alkalmazott rituximab monoterápiát) nem reagáltak, vagy az állapotuk a kezelés utolsó dózisát követő 6 hónapon belül progrediált. A betegeket 1:1 arányban randomizálták önmagában adott bendamusztin (B) (n = 202) vagy Gazyvaro plusz bendamusztin kombinációs kezelésre (G+B) (n = 194), hat, egyenként 28 napos cikluson keresztül. Azok a G+B karon lévő betegek, akiknek a betegsége nem progrediált (azaz azok a betegek, akiknél teljes remisszió (CR) vagy részleges remisszió (PR) alakult ki, vagy a betegségük stabil volt (SD)) az indukciós szakasz végén tovább kapták a Gazyvaro-t fenntartó kezelésként, kéthavonta egyszer 2 éven keresztül vagy a betegség progressziójáig (amelyik előbb bekövetkezik). A betegeket régiók, inhl altípus (follicularis versus non-follicularis), rituximab kezelésnek való ellenállás típusa (refrakter volt-e korábbi rituximab monoterápiára vagy rituximab plusz kemoterápia kombinációjára), valamint a korábbi terápiák száma ( 2 versus > 2) alapján stratifikálták. A kezelési karok között a demográfiai adatok és a kiindulási jellemzők kellő egyensúlyban voltak (a medián életkor 63 év volt, a betegek többsége fehérbőrű [88%], illetve férfi [58%] volt). A betegek többségének follicularis lymphomája volt (81%). Az első diagnózis óta eltelt medián időtartam 3 év volt, a korábbi terápiák medián száma pedig 2 volt (tartomány: 1 10); a betegek 44%-a részesült korábban egyetlen terápiában, és a betegek 34%-a részesült korábban két terápiában. A Gazyvaro-t intravénás infúzió formájában alkalmazták 1000 mg-os dózisban az első kezelési ciklus 1., 8. és 15. napján, a 2-6. ciklusok 1. napján, valamint azoknál a betegeknél, akiknél a betegség nem progrediált, kéthavonta egyszer, 2 éven keresztül vagy a betegség progressziójáig (amelyik előbb bekövetkezik). A bendamusztint intravénásan adagolták az összes kezelési ciklus (1-6. ciklus) első és második napján, a Gazyvaro-val végzett kombinált kezelés esetében 90 mg/m 2 /nap dózisban, önálló alkalmazás esetén pedig 120 mg/m 2 /nap dózisban. A G+ B kezelésben részesülő betegek 79,4%-a kapta meg mind a hat kezelési ciklust, míg a B karon ugyanez az arány 66,7% volt. A független vizsgálóbizottság (IRC) értékelésén alapuló elsődleges analízis a betegség progresszió vagy a halál kockázatának statisztikailag szignifikáns - 45%-os csökkenését igazolta azoknál az inhl-ben szenvedő betegeknél, akik G+B kezelésben majd Gazyvaro fenntartó kezelésben részesültek, szemben azokkal a betegekkel, akik bendamusztint kaptak önmagában. A betegség progressziójának vagy a halál kockázatának csökkenését, melyet az inhl ben szenvedő betegeknél tapasztaltak, elsősorban a follicularis lymphomában szenvedő betegek alcsoportjánál észlelték. A GAO4753g vizsgálatban résztvevő betegek többségének (81,1%) follicularis lymphomája (FL) volt. Az FL- populációban elért hatásossági eredményeket a 9. táblázat mutatja. A betegek 11,6%-ának volt marginális zóna lymphomája (MZL), és 7,1%-ának volt kis lymphocytás lymphomája (SLL). 29

30 9. táblázat A hatásosság összefoglalása FL-ban szenvedő betegeknél # a GAO4753g/GADOLIN vizsgálat alapján Bendamusztin N = 166 Medián megfigyelési idő: 20 hónap Gazyvaro + Bendamusztin, majd fenntartó kezelés Gazyvaro-val N = 155 Medián megfigyelési idő: 22 hónap Elsődleges végpont FL populációban PFS az IRC értékelése szerint (PFS-IRC) Eseményt mutató betegek száma (%) 90 (54,2%) 54 (34,8%) Eseményig eltelt medián idő (hónap, 95% CI) 13,8 (11,4; 16,2) NR (22,5.-) Relatív hazárd (95% CI) 0,48 (0,34; 0,68) p-érték (Lograng próba, stratifikált*) <0,0001 Másodlagos végpontok PFS a vizsgáló értékelése szerint (PFS-INV) Eseményt mutató betegek száma (%) 102 (61,4%) 62 (40,0%) Eseményig eltelt medián idő (hónap, 95% CI) 13,7 (11,0; 15,5) 29,2 (17,5.-) Relatív hazárd (95% CI) 0,48 (0,35; 0,67) p-érték (Lograng próba, stratifikált *) <0,0001 Legjobb teljes válasz (BOR) (az IRC értékelése szerint) Az értékelésbe bevont betegek száma Kezelésre reagálók (%) (CR/PR) 124 (77,0%) 122 (79,7%) Különbség a válaszadási arány tekintetében (95% CI) 2,72 (-6,74; 12,18) p-érték (Cochran-Mantel-Haenszel teszt) 0,6142 Teljes választ mutató betegek (%) 31 (19,3%) 24 (15,7%) Részleges választ mutató betegek (%) 93 (57,8%) 98 (64,1%) Stabil betegség (%) 18 (11,2%) 13 (8,5%) A válasz időtartama (DOR) (az IRC értékelése szerint) Az értékelésbe bevont betegek száma Eseményt mutató betegek száma (%) 74 (58,3%) 36 (29,5%) A DOR medián időtartama (hónap) (95% CI) 11,9 (8,8; 13,6) NR (25,4.-) Relatív hazárd (95% CI) 0,36 (0,24; 0,54) 30

31 Bendamusztin N = 166 Medián megfigyelési idő: 20 hónap Gazyvaro + Bendamusztin, majd fenntartó kezelés Gazyvaro-val N = 155 Medián megfigyelési idő: 22 hónap Teljes túlélés (még nem végleges) Eseményt mutató betegek száma (%) 36 (21,7%) 25 (16,1%) Az esemény bekövetkeztéig eltelt medián idő (hónap) NR NR Relatív hazárd (95% CI) 0,71 (0,43; 1,19) p-érték (Lograng próba, stratifikált*) 0,1976 IRC: Független vizsgálóbizottság; PFS: progressziómentes túlélés (Progression-Free Survival); HR: relatív hazárd (Hazard Ratio) CI: konfidencia intervallumok (Confidence Intervals), NR = Not Reached (nem került elérésre) # Az FL-ban szenvedő betegek, akik nem reagáltak a rituximab vagy rituximab-tartalmú kezelésre vagy akik állapota progrediált a kezelés alatt vagy az azt követő 6 hónapban *Az elemzéshez használt stratifikálási tényezők a refrakter-típus (rituximab monoterápia vs. rituximab + kemoterápia), valamint a korábbi terápiák száma ( 2 vs >2). A follicularis versus non-follicularis jelleg ugyancsak a stratifikálási tényezők között szerepelt a vizsgálatban, a follicularis lymphomában (FL) szenvedő betegek alcsoportjának elemzésére azonban nem alkalmazható. A legjobb válasz a kezelés megkezdésétől számított 12 hónapon belül A nem follicularis lymphomában szenvedő populációban az IRC által értékelt PFS relatív hazárd 0,94 volt [95% CI: 0,49, 1,90]. Az MZL és SLL alpopulációkban határozott következtetést a hatásosságra vonatkozóan nem lehetett levonni. 31

32 6. ábra Az IRC értékelése szerinti progressziómentes túlélés (PFS) Kaplan-Meier görbéje FL-ban szenvedő betegeknél # (GAO4753g/GADOLIN vizsgálat) # Az FL-ban szenvedő betegek, akik nem reagáltak a rituximab vagy rituximab-tartalmú kezelésre vagy akik állapota progrediált a kezelés alatt vagy az azt követő 6 hónapban 7. ábra A teljes túlélés (OS) Kaplan-Meier görbéje FL-ban szenvedő betegeknél # (GAO4753g/GADOLIN vizsgálat) # Az FL-ban szenvedő betegek, akik nem reagáltak a rituximab vagy rituximab-tartalmú kezelésre vagy akik állapota nem javult a kezelés alatt vagy az azt követő 6 hónapban 32