Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja A mesopharynx tumorok diagnosztikája és kezelése. Készítette: A Fül-orr-gégészeti Szakmai Kollégium

Átírás

1 Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja A mesopharynx tumorok diagnosztikája és kezelése Készítette: A Fül-orr-gégészeti Szakmai Kollégium I. Alapvető megfontolások 1. Definíció A mesopharynx rákja szövettanilag leggyakrabban laphámcarcinoma (több, mint 90%). Egyéb szövettani fajták előfordulnak ugyan, de viszonylag ritkák (pl.: kis nyálmirigy adenocarcinomák). (1) Anatómiailag a mesopharynx (másként: oropharynx, szájgarat) a lágyszájpad és a nyelvcsont közötti garatszakaszt jelenti. A mesopharynx előrefelé a szájüreggel, felfelé a nasopharynx-szal (másként epipharynx, orrgarat), lefelé pedig supraglotticus gégével, illetve a hypopharynx-szal (másként: algarat) határos. A mesopharynxot az alábbi alrégiókra osztjuk (2): Nyelvgyök (mely magába foglalja a pharyngoepglotticus és a glossoepiglotticus redőket is) Tonsillaris regio (mely a tonsilaárkot és a mellső- és hátsó garatíveket is magába foglalja) Lágyszájpad (mely magába foglalja az uvulát is) Hátsó, illetve oldalsó garatfal 2. Kiváltó és kockázati tényezők Az oropharynx laphámdaganatának hátterében a legfontosabb kiváltó tényezők a hosszú ideig tartó dohányzás és alkoholabúzus. Ezen környezeti faktorok hatása dózisfüggő, és az együttes expozíció szinergista hatású, azaz a két noxa együttesen nagyobb kockázatot jelent, mint külön-külön hatásuk összegezve (1,3). A vírusok közül a humán papillomavírusnak és az Ebstein-Barr vírusnak lehet szerepe a laphámrák és a lymphoepitheloima kifejlődésében (4,5). Táplálkozási faktorok szerepét is felvetették, mint például a vitaminhiány, alultápláltság, rossz szájhigiéne, szifilisz, foglalkozási ártalmak, korábbi irradiáció. Ezek szerepe elhalványul a dohányzás és alkohol mögött. Veleszületett és szerzett immunszupresszió felgyorsíthatja a laphámrákok, lymphomák, és más oropharyngealis tumorok progresszióját a szervezet normális immunválaszának károsításával (3,6,7). II. Diagnózis 1. Panaszok, tünetek Egyes lokalizációjú mesopharynxtumorok (pl: tonsilla kriptáinak mélye, tonsillolingualis átmenet, nyelvgyök) ritkán okoznak korai stádiumban panaszokat, így korai diagnosztizálásuk viszonylag ritka. Ha panaszt okoz, akkor a panaszok bizonytalanok, nem specifikusak, mely ugyancsak a késői diagnózishoz vezet. Mindebből következik, hogy a betegek nagy része már a betegség előrehaladott állapotában jelentkeznek. A panaszok lehetnek: torokfájás, garati idegentestérzés, hangképzési zavar, fülbe sugárzó fájdalom, súlycsökkenés (1,2,8,9). A betegek több mint harmada nyaki terimével jelentkezik, ami már a primer folyamat metastasisa (10). A tumor 1

2 növekedésével és a környező szövetek infiltrációjával a nyelv mozgásának fokozódó korlátozottsága jelentkezhet, mely articulációs zavart, odyno-dysphagiát okozhat. A n. trigeminus ramus mandibularisának megfelelő érzéskiesés és a trismus a mandibula és a rágóizület érintettségére utal. A nekrózis és a másodlagos infekció szájszagot, vagy akár vérzést is okozhat (1,8,9). 2. Anamnézis A terápia tervezéséhez fontos a teljes anamnézis felvétele, melynek ki kell terjedni az előző betegségekre, szociális és családi kórtörténtre is. Utóbbiak az ideális terápia tervezéséhez adhatnak segítséget. Az egyéb belgyógyászati betegségek (krónikus szív-, tüdő-, májbetegségek) a tumoros betegség kialakulásában szintén szerepet játszó alkohol- és nikotinabúzusnak a következményei. (1,2,8,9) 3. Fizikális vizsgálat Minden betegen kötelező teljes, általános fül-orr-gégészeti fizikális vizsgálatot végezni, különös alapossággal a szájüreg és a nyak területén. A felső aerodigestiv szakasz minden nyálkahártyafelszínének szisztematikus áttekintése elengedhetetlen, mivel nem ritkák a kettős tumorok. Trismus esetén nasofiberoscopia kell, hogy kiegészítse a fizikális vizsgálatot. A mandibula szárának konformációja, a mandibula mobilitása és az agyidegek funkcióvizsgálata szintén szükséges. A primer tumor palpatioja kötelező, mivel segíthet a lézió kiterjedésének, illetve az esetleges subucosus terjedésnek a megítélésében. (1,2,8,9) 4. Műszeres vizsgálatok Az általános érzéstelenítésben elvégzett endoscopia során részletesen meg kell határozni a folyamat pontos kiterjedését. Kötelező a biopsziával és kórszövettani vizsgálattal meggyőződni az elváltozás malignitásáról. A száj-és garatüreg feltárása mellett a teljes felső aerodigestiv traktus panendoscopiáját is el kell végezni, mely áll epipharyngoscopiából, laryngoscopiából, a hypopharynx directoscopiájából, illetve oesophagoscopiából. Ezen vizsgálatok célja a már említett igen gyakori második tumor lehetősége, mely az esetek 10-15%-ában fordul elő, leggyakrabban a nyelőcsőben (11). A szájüregben látott elváltozások határainak tussal való jelölése megkönnyíti a későbbi műtéti ellátást különösen, ha az adjuváns sugár- és kemoterápia hatására cytoreductio következtében megkisebbedik a daganat. Az esetlegesen kimutatható nyaki metastasisok diagnosztizálására nyaki ultrahang vezérelt vékonytűbiopszia szükséges. A vizsgálat sok esetben megerősíti a metastasis klinikai gyanúját, azonban specificitása nem 100 %-os. Laboratóriumi vizsgálatok közül kötelező a vérkép mellett a máj- és vesefunkciók vizsgálata, a szérum ionszintek, az éhgyomri vércukorszint, az összfehérje és albumin szint meghatározása, illetve teljes vizeletvizsgálat. Elektrokardiográfia elvégzése a terápiás lehetőségektől függetlenül minden esetben szükséges. Képalkotó diagnosztikai eljárások közül a primer folyamat, illetve az esetleges nyaki metastasisok kiterjedésének megítélésére alkalmas lehet a nyaki CT vizsgálat, mely a koponyabasistól a jugulumig ad információt. A CT vizsgálatnál a nyaki lágyrészek pontos megítélésére hasznosabb az MR vizsgálat. A mandibulaérintettség kimutatására ezzel szemben alkalmasabb a CT. Esetleges tűdőmetastasis kizárására a mellkasröntgen többnyire elegendő, bronchoscopia kevésbé alkalmas, ezzel szemben a mellkasröntgenen látható esetleges eltérések mellkas CT elvégzését tehetik 2

3 szükségessé. Amennyiben valamilyen okból kifolyólag nem végezhető el az oesophagoscopia (pl: a mesopharynxtumor mérete, vagy trismus miatt) javasolt kontrasztanyagos nyelés RTG vizsgálat a már említett nyelőcső második tumorának kizárására. A fej-nyaki régió rákjában szenvedők esetében sem a máj és a lép, sem a csontozat scintigraphiás vizsgálata nem bizonyult különösebben hasznosnak. Mindezeken kívül a folyamat kiterjedésétől függően további vizsgálatok is szükségessé válhatnak (pl.: angiographia a carotis érintettsége esetén). (1,2,8,9) 5. Osztályozás 5.1. Osztályozás sejttípus alapján (12) Az invazív carcinoma lehet jól, közepesen, vagy kevéssé differenciált, ill. anaplasticus. A daganatok agresszivitását célszerű a Broder-féle osztályozás alapján jellemezni: G1: jó differenciált daganatok G2: közepes mértékben differenciált daganatok G3: kevéssé differenciált daganatok G4: rendkívül kevéssé differenciált daganatok (anaplasticus) Bár a daganat szövettani agresszivitása nem befolyásolja a stádium-besorolást, mindenképpen feljegyzendő. Kétségtelen azonban, hogy az érbe törő daganatok kórjóslata kedvezőtlen. A daganat differenciáltságának foka és biológiai viselkedése között nincs statisztikailag szignifikáns korreláció Stádium-meghatározás A stádium-besorolások mind klinikai ismérveken, vagyis a daganat kezelés előtti kiterjedésének lehető legpontosabb felmérésén alapulnak. A primer daganatot megtekintéssel és lehetőség szerint tapintással, továbbá indirekt tükrözéssel és ezen kívül közvetlen endoscopos vizsgálattal kell értékelni. A daganat jelenlétét szövettani vizsgálattal kell megerősíteni, ezen kívül figyelembe vehető minden más, biopsziával megszerzett kórtani információ is. A daganatos régió nyirokelvezetési útját gondosan végig kell tapintani. Recidív tumor esetén a legmegfelelőbb kiegészítő kezelés kiválasztása érdekében teljesen elölről kell kezdeni a stádium-meghatározást. A képalkotó vizsgálatok eredményei is figyelembe vehetők. Az AJCC (American Joint Committee on Cancer) a TNM-osztályozás alapján javasolja meghatározni a daganat stádiumát. a. TNM-osztályozás (13) Primer daganat (T) TX: nem értékelhető a primer daganat T0: nem mutatható ki primer daganat Tis: in situ carcinoma T1: legnagyobb daganatátmérő 2cm T2: 2 cm < legnagyobb daganatátmérő 4 cm T3: legnagyobb daganatátmérő >4 cm T4: környező képleteket (m. pterygoidei, mandibula, kemény szájpad, mély nyelvizmok, gége) infiltráló daganat Regionális nyirokcsomók (N) NX: nem értékelhetők a regionális nyirokcsomók N0: nem mutatható ki regionális nyirokcsomó-áttét N1: 3 cm legnagyobb átmérőjű áttét egyetlen ipsilaterális nyirokcsomóban N2: N2a: 3 cm < legnagyobb átmérő 6 cm áttét egyetlen ipsilaterális nyirokcsomóban 3

4 N2b: több 6 cm legnagyobb átmérőjű áttét ipsilaterális nyirokcsomókban N2c: több 6 cm legnagyobb átmérőjű áttét mindkét, ill. ellenoldali nyirokcsomókban N3: 6 cm legnagyobb átmérőjű nyirokcsomó egyetlen nyirokcsomóban A klinikai értékelés során a nyirokcsomó-pakett tényleges nagyságát kell felmérni, a környező lágyrészek vastagságának figyelembe vételével. A 3 cm-nél nagyobb átmérőjű terimék zöme nem solitaer nyirokcsomó, hanem nyirokcsomókonglomerátum, vagy lágyrésztumor. A klinikai szempontok alapján pozitív nyirokcsomók három lehetséges stádiuma: N1, N2 és N3. Az a, b, c alcsoportok használata nem kötelező, de ajánlott. Távoli áttétek (M) MX: nem értékelhetők a távoli áttétek M0: nem mutatható ki távoli áttét M1: távoli áttét mutatható ki. b. AJCC stádium-csoportok (13) 0. stádium Tis, N0, M0 I. stádium T1, N0, M0 II. stádium T2, N0, M0 III. stádium T3, N0, M0, T1, N1, M0, T2, N1, M0, T3, N1, M0 IV.A stádium T4, N0, M0, T4, N1, M0 bármilyen T, N2, M0 IV.B stádium bármilyen T, N3, M0 nyirokcsomó bármilyen T, bármilyen N, M1 III. Terápia 1. Általános megfontolások Az optimális terápiás stratégiát keresve egyértelmű, hogy nem létezik olyan gyógymód, ami az elérhető túlélést tekintve felülmúlná a többi terápiát. A szakirodalomban túl sok a különféle terápiás lehetőségeket taglaló beszámoló, azonban ezek szakszerű összehasonlításáról nem találunk közleményt. A legmegfelelőbb gyógymódot a klinikai eset gondos elemzésével, a daganat stádiumát, a beteg általános és érzelmi állapotát, a beteget ellátó csoport tapasztaltságát és a rendelkezésre álló terápiás lehetőségeket mérlegelve kell kiválasztani. A fej-nyaki régió rákjának kezelése céljából alkalmazott radikális sugárkezelés klinikai eredményeiről publikált közleményeket áttekintve úgy tűnik, hogy a sugárterápia időtartamát elnyújtva szignifikánsan csökken a hatékonyság (14,15). Ezt szem előtt tartva lehetőleg kerülni kell a szabványos terápiás protokollok meghosszabbítását. Valószínű továbbá, hogy az irradiációs kezelés időtartama alatt is dohányzó betegek kisebb hányada reagál a kezelésre, ill. e betegek túlélése rövidebb a nem dohányzókénál. Ennélfogva, tanácsolni kell a betegeknek, hogy a sugárterápia elkezdése előtt végleg hagyják abba a dohányzást (16). 4

5 Nem egyszerű minden kétséget kizáróan meghatározni, hogy a fej-nyaki carcinomák különböző stádiumaiban mi az ideális terápia. Általánosságban leszögezhető, hogy I- II. stádiumú carcinoma azonos mértékben reagál besugárzásra, ill. műtéti kezelésre (17). A legmegfelelőbb gyógymódot a kezelőorvos tapasztalatának, a beteg egyedi szükségleteinek megfelelően kell kiválasztani. A legfontosabb szempont azonban, hogy a lehető legkisebb funkcionális károsodást okozó megoldást válasszuk. A nyelvgyök I-II. stádiumú daganatai műtéti és sugárkezelés vagy külső besugárzás kombinációjára inkább reagálnak, mint csupán külső irradiációra. A III., ill. operábilis IV. stádiumú rákokat rendszerint besugárzás és műtét kombinációjával kezelik (17). Sugárkezelésre általában a műtéti ellátás után kerül sor, azonban előrehaladott, inoperábilis carcinoma esetén azonban a palliatív kezelésként is gyakran alkalmazzák. III. stádiumú és előrehaladott, azonban resecálható IV. stádiumú rákban szenvedő betegek kemoterápiás klinikai vizsgálatok potenciális résztvevői. Inoperábilis IV. stádiumú rákban szenvedőknek felajánlható a részvétel a kemoterápia és besugárzás vagy a szövetek sugárérzékenységét fokozó szerek adása után végzett sugárkezelés kombinációját értékelő, folyamatban lévő klinikai vizsgálatokban. 2. Az oropharynx I és II-es stádiumú rákja Az oropharynx I-es stádiumú rája műtéti, ill. sugárkezelésre egyformán jól reagál. 1. Ha a műtét jelentős funkciókiesést eredményezne (pl. a nyelvgyök vagy a mandulák rákja esetén), előnyben részesíthető a sugárkezelés(18). 2. Minimális várható funkciókiesés esetén (pl. az arcus palatini rákjának kezelésére) inkább műtét választható a besugárzás helyett. Megfontolandók a hiperfrakcinációs sémák alapján végzett besugárzást értékelő klinikai vizsgálatok eredményei (19). 3. Az oropharynx III-as stádiumú rákja A fej-nyaki régió III-as stádiumú carcinomáinak kezelése összetett, az optimális eredmény elérésének előfeltétele a multidiszciplináris együttműködés. Az utóbbi 7-10 évben kidolgozott új resectiós és rekonstrukciós eljárások kiterjesztették a műtéti kezelés lehetőségeit. Az intersticiális implantátumokkal kiegészített, napi többszöri kezelésként alkalmazott külső besugárzás új távlatokat nyitott e daganatcsoport radioterápiájában. Általában véve amikor csak lehetséges a műtét és a postoperatív sugárkezelés kombinációja javasolt (20). A tonsillákból kiinduló carcinoma kezelésében a monoterápiaként alkalmazott agresszív sugárkezelés hatékonyságát tekintve egyenértékű a műtéti resectióval (18). Összefoglalva: 1. Műtét és postoperatív sugárkezelés kombinációja. 2. Tonsilla-carcinoma sugárkezelése. Klinikai értékelés alatt álló gyógymódok: 1. A klinikai vizsgálatok során tesztelt neoadjuváns kemoterápia célja a daganat megkisebbítése és ezáltal alkalmasabbá tétele a definitív műtéti, vagy sugárkezelésre (21-25). 2. Lokálisan előrehaladott, inoperábilis daganat esetén a kemo-radioterápia (26-32). 3. A hiperfrakcionált sémák alapján végzett besugárzás és/vagy a brachyterápia (33). 5

6 4. Az oropharynx IV-es stádiumú rákja a. Resecábilis daganatok Általában véve amikor csak lehetséges a műtét és a postoperatív sugárkezelés kombinációját kell választani, akárcsak a III. stádiumú rákoknál. 1. Műtét és postoperatív sugárkezelés kombinációja (20). 2. IV.A stádiumú tonsilla-carcinoma sugárkezelése (monoterápia) (18). b. Irresecábilis daganatok Az inoperábilis betegek kezelésére a sugárterápia jön szóba (34-36). Klinikai értékelés alatt álló gyógymódok: A klinikai vizsgálatok során tesztelt neoadjuváns kemoterápia célja a daganat megkisebbítése és ezáltal alkalmasabbá tétele a definitív műtéti, vagy sugárkezelésre. 1. Egyidejű kemoterápia: klinikai vizsgálatok során a sugárkezelés ideje alatt, ill. a daganatszövet sugárérzékenységét fokozó anyagok egyidejű adása mellett alkalmazták a kemoterápiát (26). 2. A hiperfrakcionált sémák alapján végzett besugárzás és/vagy a brachyterápia (33). 3. Szimultán kemoterápia és hiperfrakcionált sugárkezelés kombinációja (37). 4. Részecskenyaláb-besugárzás. 5. Hyperthermiában végzett besugárzás. 5. Recidív oropharynxrák 1. A sugárkezelés kudarca esetén műtéti resectio (ha műtéttechnikailag kivihető) (38). 2. A műtéti kezelés kudarca esetén sugárkezelés szükséges ha korábban nem végeztek kuratív dózisú, a további besugárzást kizáró irradiációt (39). 3. A műtéti kezelés kudarca esetén salvage műtét (ha műtéttechnikailag kivitelezhető) (38). Klinikai értékelés alatt álló gyógymódok: 1. Kemoterápia (40-43) 2. Hyperthermiában végzett besugárzás. 6. Műtéti technikák (8,9) A sebészi technika fejlődésével a resecabilitásnak határai kitolódtak, így csak relatív sebészi kontraindikációkról beszélhetünk, melyek a következők: a proc. styloideus mögötti parapharyngealis terjedés, a praevertebralis fascia érintettsége, carois infiltrációja. Az oropharyngealis tumorok jelentős hányada submucosus terjedést mutat, így 1-2 cm-es resectios szél szükséges. Ajánlott a resectios szélekről (melyben beletartozik a mélységi resectios szél is) fagyasztott metszetek készítésére mintát venni. Igen kiterjedt tumorok esetén szükségessé válhat a műtét kiterjesztése. Az oropharynxtumorok feltárásának három módja ismert: transoralis, transpharyngealis és transmandibularis. Az ideális feltárást a tumor mérete és lokalizációja határozza meg. a. Transoralis feltárás Ez a tumor feltárását és resectioját jelenti a nyitott szájon keresztül, külső bőrmetszés nélkül. Indokolt kisméretű (T1), felületes vagy exophit tumoroknál az oropharynx felső vagy elülső részén (pl.: lágyszájpad, elülső garatív, hátsó garatfal) 6

7 b. Transpharyngealis feltárás Suprahyoid pharyngotomia A garatmegnyitás a vallecula glossoepiglotticában történik. Javasolt kis nyelvgyöki, illetve lateralis garatfali tumorok feltárásához. Lateralis pharyngotomia A garatmegnyitás pajzsporc lemezének hátsó éle mögött történik a kevésbé érintett oldalon. Javasolt kis nyelvgyöki, illetve lateralis garatfali tumorok feltárásához. c. Transmandibularis feltárás Középvonali labiomandibularis glossotomia Kis középvonali nyelvgyöki léziók, illetve hátsó garatfali tumorok resectiojára ajánlott, melyek a transoralis feltáráshoz túl mélyen helyezkednek el. A feltárás során az ajak, a gingiva, a mandibula és a nyelvtest a középvonalban felezésre kerül. A feltárás kiterjeszthető szükség szerint a nyelvgyök felezésére is, amennyiben a hátsó garatfal mélyebb részei is feltárást igényelnek. Mandibulotomia Széles feltárást biztosít az egész oropharynxhoz, kivéve a mandibulát érintő tumorok esetén. Az osteotomia lehet a foramen mentale előtt (anterior mandibulotomia), vagy mögött (posterior mandibulotomia). Mandibulectomia Javasolt olyan előrehaladott mesopharynxtumorok resectiojára, melyek a csontot érintik, vagy a csontérintettséget nem lehet kizárni. d. Rekonstrukció Lágyrészrekonstrukciós lehetőségek: Primer zárás/szekunder áthámosodás Félvastag szabad bőrtranszplantáció Lokális forgatott lebenyek (nyelv-, garat-, szájpadlebenyek) Regionális érnyeles lebenyek (pectoralis major-, latissimus dorsi-, trapesius-, platizma- és sternocleidomastoideus myocutan lebenyek, egyéb lebenyek) Szabad microvascularis lebenyek (alkar-, lateralis comb, lateralis kar- és parascapularis fasciocutan lebenyek, egyéb lebenyek) Protézisek Mandibularekonstrukciós lehetőségek Nincs rekonstrukció Lemezek Nyeles csontos lebenyek (borda, scapula, clavicula, calvaria) Szabad osteocutan lebenyek (fibula, iliaca, scapula, alkar, clavicula) 7

8 7. A nyak ellátása Az elsődleges ellátási forma (sebészi eltávolítás vagy irradiatio) a primer tumor ellátásával azonos. Az N0 nyaki folyamatnál nem szükséges kombinált kezelés, ugyanakkor a nyaki dissectionak előnye, hogy igazolni képes a patológiai stádiumot. N0 nyak esetén elégséges a nyak II-III-IV régióinak szelektív disszekciója. N+ nyak esetén javasolt módosított radikális, vagy radikális nyaki blokk disszekció. Az alábbi esetekben javasolt a posztoperatív irradiációs kezelés: pozitív resectios szélek, perineurális invázió vagy érbetörés, minden T3 és T4-es primer tumor, minden N+ nyaki stádium. Amennyiben az elsődleges ellátás sugárkezelés volt N+ nyak mellett, úgy radikális nyaki blokk disszekció javasolt az irradiációs kezelés befejezése után 4-6 héttel. A nyak mindkét oldalának ellátása szükséges, amennyiben a primer folyamat centrálisan helyezkedik el, vagy meghaladja a középvonalat. A retropharyngealis nyirokcsomókat a nyak ellátásának tervezésében minden esetben figyelembe kell venni (44). IV. Rehabilitáció V. Gondozás 1. Kezelés utáni gondozás Az oropharynx rákja miatt kezelt betegek gondozása során az első évben havonta, a második évben kéthavonként, a harmadik évben háromhavonként, a későbbiekben félévente kell elvégezni a fej-nyaki régió gondos vizsgálatát, lokális recidíva felismerése céljából. Műtéttel vagy besugárzással nem uralható áttétek vagy lokális recidíva kialakulása esetén megfontolandó a kemoterápia. 2. Általános kórjóslat A kilátásokat tekintve általános szabály, hogy az ajak felől a hypopharynx felé haladva egyre kedvezőtlenebb a kórjóslat. Fontosabb azonban, hogy a gyógyult esetek részaránya az iniciális tumormassza tömegével fordítottan arányos. A daganat vastagsága és a nyirokcsomó-áttétek között is fennáll összefüggés; sőt az előbbi növekedésével arányosan csökken a túlélés. Az előrehaladott rákbetegség kórjóslata rendkívül kedvezőtlen; a gyógyult esetek részaránya gyógymódtól, ill. terápiás kombinációtól függetlenül csupán 10-15%. A terápiás kudarc többnyire a definitív ellátást követő években következik be. Ezt szem előtt tartva, ebben az időszakban gyakran és körültekintően kell monitorozni a betegek állapotát (45-47). VI. Irodalomjegyzék 1. Mendenhall WM, Riggs CE Jr, Cassisi NJ: Treatment of head and neck cancers. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2005., pp Hu KS, Harrison LB, Culliney B, et al.: Cancer of the oropharynx. In: Harrison LB, Sessions RB, Hong WK, eds.: Head and Neck Cancer: A Multidisciplinary Approach. 2nd ed. Philadelphia Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2004., pp Licitra L, Bernier J, Grandi C, et al.: Cancer of the oropharynx. Crit Rev Oncol Hematol 41 (1): ,

9 4. Mork J, Lie AK, Glattre E, et al.: Human papillomavirus infection as a risk factor for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 344 (15): , Gillison ML, Koch WM, Capone RB, et al.: Evidence for a causal association between human papillomavirus and a subset of head and neck cancers. J Natl Cancer Inst 92 (9): , Sánchez MJ, Martínez C, Nieto A, et al.: Oral and oropharyngeal cancer in Spain: influence of dietary patterns. Eur J Cancer Prev 12 (1): 49-56, Goldenberg D, Golz A, Joachims HZ: The beverage maté: a risk factor for cancer of the head and neck. Head Neck 25 (7): , Seikaly H, Rassekh: Oropharyngeal cancer. In: Bailey BJ, ed.: Head and Neck Surgery Otolaryngology. 3 rd ed. Philadelphia Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2001., pp Patel SG, Shah JP: Tumors of the oropharynx. In: Shah JP, ed.: Cancer of the Head and Neck. Hamilton, Ontario: B C Decker Inc, 2001., pp Lindberg R: Distribution of cervical lymph node metastases from squamous cell carcinoma of the upper respiratory and digestive tracts. Cancer 29 (6): , Maisel RH, Vermeersch H: Panendoscopy for second primaries in the head and neck cancer. Ann Otol 90: 460-4, Oral cavity and oropharynx. In: Rosai J, ed.: Ackerman's Surgical Pathology. 8th ed. St. Louis, Mo: Mosby, 1996., pp Pharynx (including base of tongue, soft palate and uvula). In: American Joint Committee on Cancer.: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York, NY: Springer, 2002., pp Fowler JF, Lindstrom MJ: Loss of local control with prolongation in radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 23 (2): , Allal AS, de Pree C, Dulguerov P, et al.: Avoidance of treatment interruption: an unrecognized benefit of accelerated radiotherapy in oropharyngeal carcinomas? Int J Radiat Oncol Biol Phys 45 (1): 41-5, Browman GP, Wong G, Hodson I, et al.: Influence of cigarette smoking on the efficacy of radiation therapy in head and neck cancer. N Engl J Med 328 (3): , Harrison LB, Zelefsky MJ, Armstrong JG, et al.: Performance status after treatment for squamous cell cancer of the base of tongue--a comparison of primary radiation therapy versus primary surgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys 30 (4): 953-7, Mendenhall WM, Amdur RJ, Stringer SP, et al.: Radiation therapy for squamous cell carcinoma of the tonsillar region: a preferred alternative to surgery? J Clin Oncol 18 (11): , Fu KK, Pajak TF, Trotti A, et al.: A Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) phase III randomized study to compare hyperfractionation and two variants of accelerated fractionation to standard fractionation radiotherapy for head and neck squamous cell carcinomas: first report of RTOG Int J Radiat Oncol Biol Phys 48 (1): 7-16, Tupchong L, Scott CB, Blitzer PH, et al.: Randomized study of preoperative versus postoperative radiation therapy in advanced head and neck carcinoma: long-term follow-up of RTOG study Int J Radiat Oncol Biol Phys 20 (1): 21-8,

10 21. Al-Kourainy K, Kish J, Ensley J, et al.: Achievement of superior survival for histologically negative versus histologically positive clinically complete responders to cisplatin combination in patients with locally advanced head and neck cancer. Cancer 59 (2): 233-8, Stupp R, Weichselbaum RR, Vokes EE: Combined modality therapy of head and neck cancer. Semin Oncol 21 (3): , Ensley J, Crissman J, Kish J, et al.: The impact of conventional morphologic analysis on response rates and survival in patients with advanced head and neck cancers treated initially with cisplatin-containing combination chemotherapy. Cancer 57 (4): 711-7, Pfister DG, Harrison LB, Strong EW, et al.: Organ-function preservation in advanced oropharynx cancer: results with induction chemotherapy and radiation. J Clin Oncol 13 (3): , Dimery IW, Hong WK: Overview of combined modality therapies for head and neck cancer. J Natl Cancer Inst 85 (2): , Al-Sarraf M, Pajak TF, Marcial VA, et al.: Concurrent radiotherapy and chemotherapy with cisplatin in inoperable squamous cell carcinoma of the head and neck. An RTOG Study. Cancer 59 (2): , Bachaud JM, David JM, Boussin G, et al.: Combined postoperative radiotherapy and weekly cisplatin infusion for locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: preliminary report of a randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 20 (2): 243-6, [PUBMED Abstract] 28. Merlano M, Corvo R, Margarino G, et al.: Combined chemotherapy and radiation therapy in advanced inoperable squamous cell carcinoma of the head and neck. The final report of a randomized trial. Cancer 67 (4): , Browman GP, Cripps C, Hodson DI, et al.: Placebo-controlled randomized trial of infusional fluorouracil during standard radiotherapy in locally advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 12 (12): , Merlano M, Benasso M, Corvò R, et al.: Five-year update of a randomized trial of alternating radiotherapy and chemotherapy compared with radiotherapy alone in treatment of unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck. J Natl Cancer Inst 88 (9): 583-9, Jeremic B, Shibamoto Y, Stanisavljevic B, et al.: Radiation therapy alone or with concurrent low-dose daily either cisplatin or carboplatin in locally advanced unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck: a prospective randomized trial. Radiother Oncol 43 (1): 29-37, Jeremic B, Shibamoto Y, Milicic B, et al.: Hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent low-dose daily cisplatin in locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a prospective randomized trial. J Clin Oncol 18 (7): , Cox JD, Pajak TF, Marcial VA, et al.: Dose-response for local control with hyperfractionated radiation therapy in advanced carcinomas of the upper aerodigestive tracts: preliminary report of radiation therapy oncology group protocol Int J Radiat Oncol Biol Phys 18 (3): , Calais G, Alfonsi M, Bardet E, et al.: Randomized trial of radiation therapy versus concomitant chemotherapy and radiation therapy for advanced-stage oropharynx carcinoma. J Natl Cancer Inst 91 (24): , Olmi P, Crispino S, Fallai C, et al.: Locoregionally advanced carcinoma of the oropharynx: conventional radiotherapy vs. accelerated hyperfractionated 10

11 radiotherapy vs. concomitant radiotherapy and chemotherapy--a multicenter randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 55 (1): 78-92, Bernier J, Domenge C, Ozsahin M, et al.: Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med 350 (19): , Weissler MC, Melin S, Sailer SL, et al.: Simultaneous chemoradiation in the treatment of advanced head and neck cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 118 (8): , Wong LY, Wei WI, Lam LK, et al.: Salvage of recurrent head and neck squamous cell carcinoma after primary curative surgery. Head Neck 25 (11): 953-9, Vikram B, Strong EW, Shah JP, et al.: Intraoperative radiotherapy in patients with recurrent head and neck cancer. Am J Surg 150 (4): 485-7, Hong WK, Bromer R: Chemotherapy in head and neck cancer. N Engl J Med 308 (2): 75-9, Kish JA, Ensley JF, Jacobs J, et al.: A randomized trial of cisplatin (CACP) + 5- fluorouracil (5-FU) infusion and CACP + 5-FU bolus for recurrent and advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Cancer 56 (12): , Vogl SE, Schoenfeld DA, Kaplan BH, et al.: A randomized prospective comparison of methotrexate with a combination of methotrexate, bleomycin, and cisplatin in head and neck cancer. Cancer 56 (3): , Jacobs C, Lyman G, Velez-García E, et al.: A phase III randomized study comparing cisplatin and fluorouracil as single agents and in combination for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 10 (2): , Houck JR, Shaha A: Oroharynx. In: Medina JE, Chairman. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of cancer of the head and neck. Presented at the meeting of the American Society for Head and Neck Suregry and the Society of head and Neck Surgeons, 1996: Galati LT, Myers EN, Johnson JT: Primary surgery as treatment for early squamous cell carcinoma of the tonsil. Head Neck 22 (3): 294-6, Weber RS, Peters LJ, Wolf P, et al.: Squamous cell carcinoma of the soft palate, uvula, and anterior faucial pillar. Otolaryngol Head Neck Surg 99 (1): 16-23, Hull MC, Morris CG, Tannehill SP, et al.: Definitive radiotherapy alone or combined with a planned neck dissection for squamous cell carcinoma of the pharyngeal wall. Cancer 98 (10): , A szakmai protokoll érvényessége: december