Paraziták és gombák elleni immunválasz szeptember

Átírás

1 Paraziták és gombák elleni immunválasz szeptember

2 Kórokozók mérete prionok? vírusok gombák protozoa baktériumok többsejtű paraziták, férgek nm m mm m elektronmikroszkóp fénymikroszkóp szabad szem

3 Paraziták

4 Paraziták által okozott fertőzések - a Föld népességének mintegy 30%-a szenved parazita által okozott fertőzésben, a legtöbben maláriában. A legtöbb parazitára jellemző a komplex életciklus. Ennek egyik fázisában az emberben élősködik, másik szakaszában köztes gazdákban (pl. légy, csiga, szúnyog) fejlődik. Az emberek leggyakrabban a köztes gazda csípése útján fertőződnek (mint pl. a malária és a trypanosoma esetében), de a köztes gazdával azonos környezet (pl. a féreggel fertőzött csigákat tartalmazó víz) is terjesztheti a kórokozót, mint pl. a vérmételykór (shistosomiasis) esetében

5 Actinobaktériumok Mycobaktériumok Mycobacterium tuberculosis, M. Leprae, M. Avium Protobaktériumok Rickettsia-félék 7.2. táblázat. A leggyakoribb emberi megbetegedést okozó kórokozók Chlamydiák Chlamydia-félék Chlamydia trachomatis Mollicutes Mycoplasma-félék Mycoplasma pnemumoniae Gombák Ascomyceták Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Pneumocystis carinii Paraziták Egysejtűek, protozoa Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis, Leishmania donovani, Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei, Toxoplasma gondii Férgek Bélben élősködők Trichuris trichura, Trichinela spiralis, Ascaris lumbricoides Szövetekben élősködők Onchocerca volvulus Mételyek Vérben, májban Schistosoma mansoni A parazita férgek közel 300 faja képes megtelepedni az ember szervezetében. Ezek többsége a Laposférgek, vagy a Fonálférgek (vagy Hengeresférgek) törzséhez tartozik.

6 ábra Az emberek számára legnagyobb veszélyt jelentő egy- és többsejtű paraziták Egy szimbolikus figura fertőzött egyént jelent; a méret a betegek számának nagyságrendjére utal. Igy pl. a maláriás betegek száma több mint 100 millió.

7 Egysejtű paraziták

8 Protozoon Protozoa egysejtű paraziták első állatok - egysejtű eukarióták Nagyon sikeres élősködők - az immunrendszer nem tudja leküzdeni - tartósan hatékony gyógyszerek nincsenek ellenük A protozoa által okozott betegségek többsége a trópusokon jellemző: a köztes gazda ( vektor ) ott él

9 17.5. táblázat Néhány fontos protozoon jellemzője Terjedés: Extracelluláris kórokozó Intracelluláris kórokozó Rovar által Vízben Afrikai trypanosoma (vérben) Amoeba (bél) Giardia (bél) Trichomonas (urogenitális) Plasmodium (májsejtek, vörösvérsejt) Leishmania (makrofág) Toxoplazma (makrofág)

10 Egysejtű paraziták Tünetek: Plasmodium-fajok malária ( rossz levegő ) Vektor: Átvitel: szúnyog (Anopheles-fajok) ember - ember a szúnyog vérszívással ill. csípéssel - magas láz, rohamokban ( váltóláz ), - máj, lép megnagyobbodás, - vérszegénység Kezelés nélkül: agy és vesekárosodás, életveszélyes Betegség kialakulása: Szúnyogcsípés után 6-40 nappal

11 Malária (váltóláz) a világ népességének 10%-át érinti! Plasmodium (lázállatka)- egysejtű parazita-fajok szúnyog terjeszti Latina-Amerika, trópusok (Afrika) India, Kína

12 ábra Malária (váltóláz) egysejtű protozoa, Plasmodium-fajok okozzák, malária-szúnyogok (Anopheles-fajok) terjesztik -a sporozoiták csípéskor a vérbe jutnak - a májba vándorolnak (5-10 perc!), ahol osztódnak -a merozoiták ezrei a vérbe kerülnek - a vörösvértesteket fertőzik, amelyek szétesnek, és újabb merozoitákat juttatnak a vérbe (24-48 óra, ciklusok) váltóláz (a vvt mennyisége 50-60%-kal csökken!) - a merozoiták gametocitákká differenciálódnak, amelyeket a szúnyog felvesz - a szúnyog nyálmirigyében kialakul a zigóta, ami létrehozza a sporozoitokat

13 Leishmania számos faj, kböző földrajzi területeken eltérő Vektor: Átvitel: Célpont: bőrsejtek, máj, lép ( Kala azar ) légy (Phlebotomus) ( lepkeszúnyog ) állat - ember vértranszfúzió, szennyezett tű, anya-magzat (placentán) A leishmaniasis formái, tünetei: - a bőrön lokálisan (arc, nyak) vagy kiterjedten kis csomó, majd pörk és fekély (cutan leishmaniasis) -bőr-fekély, ami nyirokerek mentén terjed (ajkak, nyelv, garat etc.) (mucocutan leishmaniasis) - a kórokozó véráram útján terjed, a belső szervek makrofágjait fertőzik. Magas láz, máj-megnagyobbodás (visceralis leishmaniasis) kala azar In vitro kultúrában: Lappangási idő: 1-2 nap-tól 1-2 hónap

14 A Leishmania életciklusa A Leishmania paraziták a fertőzött homoki legyek csípésével kerülnek az emberbe. promastigot formában, amit a fagociták (főként makrofágok) vesznek fel. A sejten belül amastigottá alakulnak (ez a szöveti forma), szaporodnak (binary fission) és újabb sejteket fertőznek meg. A parazita és a gazda kölcsönhatása határozza meg, hogy cutaneous vagy visceral leishmóniázis jön létre. A légy emésztőtraktusában az amastigotok promastigottá differenciálódnak és ezek jutnak az emberbe, csípéssel.

15 ábra. A Leishmania egysejtű parazita által okozott fertőzés ellen kialakuló adaptív immunválasz Makrofágok lizoszómáiban él és szaporodik (Amastigot). Az aktivált Th1 sejtekből felszabaduló IFNγ és TNF stimulálja a fagocitákat, melyek vezikulumaiban a parazitákat elpusztító aktív oxigén- és nitrogénszármazékok keletkeznek. A fertőzés leküzdése szempontjából fontos a Th1- és a Th2-sejtek aránya, mivel az utóbbiak által termelt IL-4 és IL-10 gátolja a kórokozó elpusztításához vezető folyamatokat.

16 Leishmóniázis és HIV fertőzés Global distribution of reported cases of leishmaniasis and Leishmania/HIV co-infection, Leishmóniázis az egyik gyakori opportunista fertőzés HIV-vel fertőzöttekben a ko-infekció viscerális leishmóniázist okot.

17 Trypanosoma Álomkór Afrika - Szahara Vektor: cecelégy (Glossina) - ember ember - magzat is fertőződhet Tünetek: 1-3 héttel a csípés után: - láz, fejfájás, viszketés, - izületi fájdalmak - nyirokcsomó megnagyobbodás Hetekkel-hónapokkal a csípés után: a központi idegrendszer érintett: - zavarodottság, - alvászavar, - rossz koordinációs készség, - Közönyösség Agyvelő, agyhártyagyulladás

18 Parazitémia-hullámok Trypanosoma-fertőzést követően -antigén-shift a parazita felszíni glikoproteinjében (VSG) Különböző VSG-t kódoló gén-szegmensek duplikációja és transzlokációja az expressziós helyhez

19 Toxoplasma A toxoplazmózis kórokozója a Toxoplasma, egy egysejtű, intracelluláris parazita. Macskában szaporodik, de a köztes gazda lehet bármilyen melegvérű állat (pl. szarvasmarha), illetve akár az ember is. Magyarországon a lakosság közel fele átesett a fertőzésen. (Terhességi toxoplasmozis T. gondii)

20 Az egysejtű paraziták menekülési mechanizmusai Csökkent antigén-expresszió - kis mértékű antigenitás Antigén-masking a gazdasejtből lopott antigénekkel (MHC, ABO) Jelentős variációk a sejtfelszíni struktúrákban gén-konverzió útján változó antigenitás Trypanosoma Sejten belül élősködnek Leishmania, Toxoplasma A fagoszóma membránjának roncsolása Trypanosoma Ellenállás a komplement-általi pusztításnak Leishmania, Trypanosoma A fagoszóma és a lizoszóma fúziójának gátlása Trypanosoma

21 Többsejtű paraziták (metazoa)

22 Többsejtű paraziták - fejlett szerveik vannak - ellenálló külső burok - Th2-es túlsúlyú immunválaszt indukálnak: - IgE-termelés - hízósejtek részvétele - eozinofil granulociták toborzása - nem az emberi szervezetben szaporodnak, hanem köztes gazdában (rovar, csiga etc.) - nehezen leküzdhetőek állandó stimulációt jelentenek krónikus betegséget okoznak

23 galandférgek mételyek fonálférgek

24 Többsejtű paraziták Vérmételykór Schistosoma

25 A Schistosoma mansoni életciklusa Schistosomiázis (bilharzia) -egyiptomi múmiákon is kimutatták Különböző fajok esetében más-más tüneteket okoznak (hasmenés, máj-fibrózis, idegrendszeri zavarok) Aszexuális (csigában) és szexuális (emlősben) reprodukció váltakozik A májkapuérbe jutva alakulnak érett féreggé, és hozzák létre a tojásokat. A cercaria a bőrön át a vérerekbe jut, majd átjut az endothél sejteken és a szövetekbe hatol. A vastag falú tojások a bélből, húgyhólyagból ürülnek a környezetbe. A tojások a májban granulómát hozhatnak létre.

26 A Schistosoma által létrehozott granulóma (májban) CD4 T-sejtek és TNF szerepe A tojás pusztulásakor granulóma alakul ki, majd fibrotikus elfajulás a májban - elzáródást okoz, ascitesz felhalmozódás a peritoneumban etc.

27 Többsejtű paraziták ellen kialakuló immunreakciók

28 A többsejtű paraziták elleni immunválaszban a TH2-sejtek szerepe döntő IgE magas titerben Hízósejtek nagy számban Eozinofilok helyszínre vándorlása, ADCC reakció Toxikus anyagok termelés.

29 17.5. ábra T-limfociták polarizációja

30 Az eozinofil granulociták szerepe

31 4.24. ábra IgG- és IgE-közvetített ADCC

32 Az immunrendszer működésének szabályozása (inkább: becsapása!) paraziták által menekülési útvonalak (MIF) (foszfatidil-szerin, foszforil-kolin, kböző glikánok) Immun -szuppresszó (T-sejt aktiválás gátlása)

33 Kórokozó gombák

34 Kórokozó gombák Eukarioták hasonlítanak a gazdaszervezet sejtjeire (nehezebb eliminálni) Viszonylag kevés okoz súlyos fertőzést (pár 100 a millióból) Virulencia-faktorok - segítik: - szövetekhez, extracelluláris mátrix-hoz való tapadást, - enzimek termelését (elasztáz, foszfolipáz stb.) - szövet-roncsolást Orvosi szempontból fontos gombák: felszíni fertőzést okoz: szisztémás fertőzést okoz: Candida Cryptococcus, Candida, Pneumocystis Többnyire belégzés útján fertőznek! Hasznos gombák is vannak, pl.: - erjesztő (kenyérkovász, sajt, bor, sör) - penicillint termelő fajok

35 Gombák morfogenezise (ag-variabilitás!) adaptáció a környezethez kommenzalista fertőzőképes forma átalakulás termo-tolerancia (37 C-on is nőnek) Dimorf gombák Opportunista gombák fonalas élesztő(egysejtű) növekedési forma Belélegzés - egysejt-alak Fonalas forma - tüdőben

36 Fertőzést okozó gombák Nat.Rev., 2011, Romani

37 Orvosi szempontból fontos gombák által okozott fertőzés tünetei A gomba megtelepedése (kolonizáció) és a szövetkárosító hatás mechanizmusa

38 Candida albicans A bél és a nedves bőrfelületek (nyálkahártya) kommenzalista mikrobája Elszaporodhat - hosszan tartó antibiotikumos kezelés után - legyengült (immun-szuppresszált) szervezetben (ld. AIDS) -etc. Gombás fertőzések kezelése - kemoterápia, a sejtfal szintézisének gátlása védőoltás nincs!

39 Dendritikus sejtek gombákat felsimerő PRR-jei Mincle Dectin-1 Y Y Y FcRγ TLR YY Th1/17 Dectin-2 innate effektor sejt PRR C-típusú lektin receptorok (mincle, Dectin-1, dectin-2) és TLR-ek, melyeken keresztül meginduló jelátviteli folyamatok innate T- sejtek és Th1 és Th17 sejtek aktiválásához vezet.

40 Gombákat felsimerő TLR-ek

41 Gombás fertőzés kialakulását segítő állapotok T-sejt defektusok (AIDS, immunszuppr. kezelés) Neutrofil defektusok Diabétesz Tumorok Cisztikus fibrózis Antibakteriális kezelés Katéterek, sebészeti beavatkozás Aspergillus, Candida, Cryptococcus, Pneumocystis Aspergillus, Candida Candida Aspergillus, Candida Aspergillus Candida, Candida

42 DC- és gombák kölcsönhatása és T-sejt polarizáló hatása

43 Veleszületett immunválasz Adaptív immunválasz

44 Különböző patogének (baktérium,vírus,gomba) által regulált génexpresszió DC-ben (E.coli, Influenza virus, Candida albicans) Az egyes patogének meghatározott számú gént aktiválnak -átfedések is vannak (166), de saját, specifikus gének is -(6800 génből 1330 expressziója változott) Oligonucleotid microarray

45 A DC-ben a patogének által aktivált közös gének Közös gének -a kontaktus után azonnal csökken a patogén felismeréssel, fagocitózissal kapcsolatos gének transzkripciója -u.ekkor nő különböző citokinek, kemokinek expressziója - fokozódik a citoszkeletális gének kifejeződése (sejtmigráció, sejt-alak) - jelátviteli faktorok génjei, transzkripciós faktorok - az ag-átalakítással, prezentációval kapcsolatos gének - a ROI- termelést segítő faktorok, - kemokin-receptorok génjei

46 A magasabbrendű szervezet, mint komplex ökoszisztéma Ember-eredetű sejt (~10 14 ): ennél x több mikrobiális sejt (~10 16 ) kb. 1.5 kg- baktérium a bélben Emberben: gén Mikrobiális gén: A biomassza 90%-a mikróba! Mikrobiom: kommenzalista, patogén, szimbionta mikroorganizmusok összessége

47 Filogenetikai ág: A mikrobiális összetétel függ a lokalizációtól

48