Nem-konjugált ösztriol (szabad ösztriol, ue3)

Átírás

1 Nem-konjugált ösztriol (szabad ösztriol, ue3) Biokémia és élettani adatok Az ösztriol [ösztra-1, 3, 5, (10)-trién-3, 16α, 17β-triol], mely a vizelet legfőbb ösztrogénje, biológiai aktivitása kisebb az ösztradiolénál és az ösztronénál is. Az ösztron és az ösztradiol extraovariális metabolizációja révén termelődik nem terhes egyénekben 1,2. Terhesség alatt az anyai szérumban a legnagyobb koncentrációban található ösztrogén. Az ösztriol mintegy 20%-a ürül az epével, nagyobb része a májban konjugálódik (glukuronidálódik vagy szulfatálódik). A konjugált forma gyorsan ürül a vizelettel 3. A nemkonjugált ösztriol (ue3) felezési ideje 20 perc; referencia tartománya szűkebb, mint a totál ösztriolé 4, s az ue3 alacsonyabb variációs koefficienssel mérhető, mint a totál E A placenta szteroid hormon termelése A méhlepényi szteroidoenezis a syncytiotrophoblastokban történik, és az ösztrogének valamint a progeszteron szintézise fokozódik a terhesség alatt, a trophoblast tömeg növekedésével egyidejűleg 16 (1. ábra). A placenta számos ösztrogén- és progeszterontermeléshez szükséges enzimet nem vagy csökkent mértékben tartalmaz, így működése mind az anyai, mind a fetalis eredetű prekurzoroktól függ. Ez a dependencia vezetett materno-feto-placentalis egység koncepciójához 17. Ezeket az interakciókat mutatja a 2. ábra. 1. ábra: Az ösztron (E1), ösztradiol (E2) és az ösztriol (E3) átlag plazmakoncentrációja a terhesség alatt. (Tulchinsky D, Hobel CJ et al.: Am J Obstet Gynecol : 245 és Levitz M, Young BK: Vitam Horm : 24 alapján) Dr. Krkos Károly V

2 Anyai kompartment Placenta Magzati kompartment acetát koleszterin pregnenolon Mellékvese DHEAS SCC pregnenolon progeszteron szulfatáz DHEA 17β-HSD Pregnenolonszulfát glukokortikoidok DHEAS Mellékvese E 2 T, A E 1 E 3 17β-HSD E 3 -szulfát E 3 -glukuronát E 3 -szulfaglukuronát 16-OH-DHEA szulfatáz 16-OH-DHEAS Máj Máj 2. ábra: Szteroidogenezis a materno-feto-placentalis egységben. SCC: koleszterin oldallánc-hasító (side chain cleavage) enzim; DHEA: dehidro-epiandroszteron; HSD: hidroxiszteroid-dehidrogenáz; AROM: aromatáz enzim-komplex A progeszteron Bár a trophoblast a koleszterint acetátból szintetizálni képes, az ehhez szükséges fontos enzim a hidroximetilglutaril-koenzim-a-reduktáz (HMG-CoA-reduktáz) mennyisége a placentalis mikroszomákban alacsony a magas intracelluláris koleszterin szint gátló hatása miatt, mivel a progeszteron koleszterin észterifikációját megakadályozza 18. Emiatt a placentában zajló szteroid szintézis attól, hogy az LDL és a VLDL milyen mértékben szállít koleszterint a placentába az anyai keringésből A syncytiotrophoblast LDL, VLDL és HDL receptorokat tartalmaz. A receptor közvetítette LDL-koleszterin felvételt az ösztrogének stimulálják, mint ahogy ezt teszi a koleszterin oldallánc hasító enzim is (CYP11A1), mely a koleszterint pregnenolonná alakítja 17. A progeszteron a trophoblastban szintetizálódik pregnenolonból a 3β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz placentalis izoenzimje (-I) hatására 23. A szintetizált progeszteron mintegy 90%-a a maternalis kompartmentbe szekretálódik és a terhesség végére az anyai progeszteron koncentráció eléri a 150 ng/ml-t. A magzati kompartment szerepe nem jelentős a progeszteron szintézisében, ezért a progeszteron termelés a magzat halála után is folytatódik 24. Dr. Krkos Károly V

3 A progeszteron számos feladatot lát el a terhesség alatt, a legfontosabb, hogy az uterust a beágyazódásra és a terhesség kihordására alkalmassá teszi 17. A terhesség első 6-8 hetében a corpus luteum a progeszteron termelés primer forrása, ezt követően az ovárium progeszteron termelése csökken és a placentalis szintézis és szekréció válik a hormon fő forrásává (luteo-placentalis shift) 24. A terhesség első 35 napja alatt végzett luteectomia vagy az ováriumok eltávolítása abortuszhoz vezet, míg a fogantatást követő 46. napon vagy azt követően elvégzett ilyen műveletek után a terhesség fennmarad. Ez azt mutatja, hogy a placentalis progeszteron termelés elegendő a terhesség fenntartásához, még valamivel a luteoplacentalis shift előtt 24. A progeszteron antagonista mifepriston adása az első 49 napban abortuszhoz vezet, mely szintén demonstrálja a progeszteron fontosságát a koraterhességben 25. A progeszteron egyben a magzati glukokortikoid és mineralokortikoid szintézis fontos szubsztrátja és fenntartja a myometrium nyugalmát feltehetőleg a prosztaglandin képződés gátlásán keresztül 17,26. A trophoblast- decidua határon nagy koncentrációban jelenlévő progeszteron feltehető szerepe, hogy gátolja a paternalis antigéneket expresszáló magzat az anyai T- lymphocyták közvetítette kilökődését 15,17,27. Az ösztrogének A trophoblastban hiányzik a 17α-hidroxiláz és 17,20-liáz (CYP17) aktivitás és ezért a progeszteron nem tud közvetlenül ösztrogénné konvertálódni. A méhlepényben termelődött pregnenolon belép a magzati kompartmentbe, ahol azt a magzati mellékvesekéreg felveszi, mely szintén szintetizál pregnenolont a fetalis koleszterinből. A pregnenolon a magzati szteroid- szulfotranszferáz hatására szulfáttal konjugálódik a fetalis májban és mellékvesékben, amikor is pregnenolon- szulfát keletkezik, mely a magzati mellékvesékben 17α-hidroxi-pregnenolon-szulfáttá, majd DHEA-szulfáttá (DHEAS) alakul a 17α-hidroxiláz és 17,20-liáz (CYP17) aktivitás hatására 28. A DHEAS belép a magzati keringésbe és a fetalis májban hidroxilálódik, 17α-hidroxi-DHEAS képződik belőle, mely a placentalis szulfatáz hatására 16α-hidroxi-DHEA-vá alakul. A trophoblastban további metabolizmus révén a -I, a 17β-hidroxiszteroid dehidrogenáz (17β-HSD) és az aromatáz (CYP19) hatására ösztriol képződik, mely mennyiségileg a legjelentősebb anyai keringésben található ösztrogén a terhesség alatt. Az anyai máj glukuronáttá és szulfáttá konjugálja az ösztriolt, mely a vizelettel ürül. Az anyai szérumban és vizeletben található ösztriol mintegy 90%-a magzati prekurzorokból származik, ezért az anyai szérum és vizelet ösztriol a magzat épségének és a placenta működésének indikátora 28. A méhlepény mind az anyai, mind a magzati eredetű DHEAS-t felveszi és ösztradiollá alakítja a szulfatáz, a -I, a 17β-HSD és az aromatáz hatására, vagy ösztronná formálja a szulfatáz, a -I és az aromatáz segítségével. Egy csak a terhességben előforduló ösztrogén, az ösztetrol a 17α-hidroxi-DHEAS magzati mellékvesékben bekövetkező 15-hidroxilációja, majd ezt követően a placentalis szulfatáz, -I, 17β-HSD és aromatáz aktivitása hatására keletkezik 29. A terhesség alatt az ösztrogének a következő feladatokat végzik 17, Fokozzák a méhlepény normális szteroid termeléséhez szükséges LDL-koleszterin receptor-közvetítette felvételét. 2. Emelik az utero-placentalis vérátáramlást. 3. Fokozzák az endometrialis prosztaglandin szintézist. 4. Előkészítik az emlőket a laktációhoz. Az ösztrogén hatás nem tűnik alapvető fontosságúnak a terhesség fenntartásában, mivel a placentalis szulfatázt kódoló gén delécióját hordozó magzat nem képes lehasítani a szulfát csoportot a 16α-hidroxi-DHEAS-ről, s ezért az anyai ösztrogén szint kb. a normális 10%-át teszi ki 33. Hasonlóképpen a fetalis aromatáz deficienciával komplikált terhesség a szülésig Dr. Krkos Károly V

4 fennmaradhat, mely ugyancsak azt mutatja, hogy a normális terhességben megfigyelt magas ösztrogén koncentráció nem szükséges a terhesség fenntartásához 34. Az ösztriol klinikai használata Az assay a terhesség 2. és a 3.trimeszterében fontos: az ösztriol a magzat károsodásának jó indikátora, minthogy az ösztriolt elsődlegesen a foetus szintetizálja, míg az ösztron és az ösztradiol mind anyai mind magzati eredetű. Az ösztriol koncentráció, a születési súly és a placenta tömeg között szoros korreláció mutatható ki. Az ösztriol tűnik a legjobb monitorozó paraméternek az abortusz veszély megítélésében és a magzat problémáinak diagnosztizálásában. A mérések időnkénti ismétlése, az ösztriol koncentráció megfelelő változásának figyelése előnyösebb mint az egyszeri mérés. Az ösztriol koncentráció csökkenése foetalis problémára utal és a szükséges beavatkozás elvégzésére figyelmezteti a klinikust. Három marker (hcg, AFP, ue3) együttes használata (tripla teszt) lehetőséget ad kromoszóma rendellenességek (Down kór és egyéb számbeli kromoszóma rendellenességek) és velőcső záródási defektusok szűrésére (a teszteket a menstruáció elmaradását követő héten kell végezni) 7,9. Az ue3 értékelésénél figyelembe kell venni, hogy az Rh negatív anyákban az ue3 szint szignifikánsa alacsonyabb, mint a pozitívakban 10. Négy marker (AFP, hcg, ue3, Inhibin A) együttes használata (négyes teszt) nagyobb detektálási arányt biztosít azonos fals pozitív ráta mellett 11,12 Alacsony anyai ue3 szint mérhető Snith-Lemli-Opitz szindróma esetén 13 Ugyancsak alacsony az anyai ue3 szintje szteroid-szulfatáz deficiencia (X-hez kötött ichtiosis) esetén 14. IRODALOM 1. Fishman J, Bradlow HL et al.: J Amer Chem Soc : Fishman J, Bradlow HL et al.: J Biol Chem : Sandenberg AA and Slaunwhite WR, Jr: J Clin Invest (4): Penney LL and J Klenke: Clin Chem (13): Compton AA, Kirkish LS et al.: J Clin Endocrinol Metab : DistlerW, Gabbe S et al.: Am J Obstet Gynecol : Dick PT: CMAJ : Burton BK, Prins GS et al.: Am J Obstet Gynecol : Cristopher J and Miller KE: Am Family Physician : Sancken U and Bartels I: Prenat Diagn : Wenstrom KD, Oven J et al.: Am J Obstet Gynecol : Wenstrom KD, Oven J et al.: Am J Obstet Gynecol : Schoen E, Norem C et al.: Obstet Gynecol (1): Bartels I, Caesar J et al.: Prenat Diagn (3): Siiteri PK, Febres S et al.: Ann NY Acad Sci : Braunstein GD, Rasor JL et al.: Obstet Gynecol : Pepe GJ, Albrecht ED et al.: Endocr Rev : Simpson ER, Burkhart MF: Arch Biochem Biophys : Hellig H, Gatterau D et al.: J Clin Endocrinol Metab : Carr RR, Simpson ER: J Clin Endocrinol Metab : Wittmaack FM, Gafvels ME et al.: Endocrinology : Wunsch DM, Anderson LD et al.: Endocrinology : Rheaume E, Lanchance Y et al.: Mol Endocrinol : Braunstein GD: Early Pregnancy : 183 Dr. Krkos Károly V

5 25. Spitz IM, Bardin CW: N Eng J Med : Cane EM, Villee CA: Prostaglandins : Szekeres Bartho J, Autran B et al.: Cell Immunol : Miller WL: Clin Perinatol : Heikkila J, Luukkainen T: Am J Obstet Gynecol : Resnick R, Killam AP et al.: Endocrinology : Resnick R, Killam AP et al.: Gynecol Invest : Martin RH, Oakey RE: Clin Endocrinol : Ryan KJ: Placental synthesis of steroid hormones. In Tulchinsky D, Ryan KJ (eds). Maternal-Fetal Endocrinology. Philadelphia, WB Saunders, 1980, p Shozu M, Akasofu K et al.: J Clin Endocrinol Metab : 560 Dr. Krkos Károly V