Immunhiányos állapotok Öröklött immunhiány

Átírás

1 Immunpatológia 10. Immunhiányos állapotok Öröklött immunhiány május 2. Bajtay Zsuzsa

2 A fertőzés lezajlása egészséges és immundeficiens szervezetben veleszületett immunrendszer nélkül a kórokozók száma adaptív immunrendszer nélkül egészséges egerek Charles A. Janeway Jr. 1 hét 2 hét a fertőzés időtartama

3 Immunhiányos állapot Elsődleges - öröklött Másodlagos - szerzett gén hiány vagy hiba sejttípus hiánya vagy csökkent működése nem működő fehérje több mint 200 formája ismert súlyos fertőzések más betegség kezelésére alkalmazott citosztatikumok, sugárterápia limfoproliferatív betegségek, tumorok, autoimmun betegségek vírusfertőzések, pl. HIV alultápláltság

4 Immundeficienciára utaló tünetek Az immunrendszer sejtjeinek, sejtfelszíni molekuláinak, szabályozó komponenseinek nem megfelelő működése immunhiányos állapotot eredményez, ami csökkent védekező képességgel jár. Károsodott immunrendszer - súlyos, hosszantartó, visszatérő bakteriális fertőzések, gyakori szövődményekkel. - fertőzések (például Pneumocystis, Cytomegalovírus, Candida, Mycobacterium) az immunrendszert érintő problémára utalhatnak. - baktériumok (pl. Streptococcus) - B-limfociták elégtelen antitest termelése. - Vírusok, gombák, intracelluláris kórokozók (pl. Pneumocystis) okozta súlyos fertőzések - sejtes immunitás érintettsége - Staphylococcus és Escherichia coli okozta bakteriális fertőzések sérült fagocitasejt funkciók - Neisseria baktérium fertőzései - komplementrendszer zavarai

5 Immundeficienciára utaló tünetek Az életkor szerepe: A nagyon fiatal gyermeknél fellépő immunhiányos állapot gyakran örökletes 6 hónapos kor előtt a visszatérő fertőzések általában T-limfocita rendellenességet Idősebb gyermekeknél inkább a humorális immunrendszeri zavart jeleznek Felnőttkorban kialakuló immunhiány ritkán öröklődő; sokkal valószínűbb ok lehet bizonyos vírusfertőzés vagy egyéb ok, mint pl. cukorbetegség, alultápláltság, veseelégtelenség vagy rosszindulatú daganat.

6 Az immunhiányos állapotok kialakulásának lehetőségei Elsődleges, veleszületett immunhiány

7 Elsődleges, T sejt okozta immunhiány A veleszületett T sejt hiány a celluláris és humorális immunválaszt egyaránt befolyásolja A celluláris immunválasz károsodása általában együtt jár DTH és citotoxicitási funkció zavarával Nő az érzékenység az intracelluláris patogén, vírus-, protozoa-, gomba fertőzések iránt A T sejt funkció kiesés miatt károsodik az ellenanyagtermelés; a humorális immunválasz is

8 Elsődleges, T sejt okozta immunhiány Immunhiány Hiányosságok Működési zavar Fertőzések Autoszomális SCID Severe Combined immunodeficiency ADA (adenozin-deamináz) hiány T-sejt érési, működési zavar PNP (purin-nukleozidfoszforiláz) hiány ZAP70 hiánya CD3 γ, ε hiány Érett T-sejt csökkenése, működési zavar CD8+ T hiány, CD4+ T működési zavar Csökkent T-sejt szám, müködési zavar IL-2Rα lánc defektusa T-sejtek hiánya Di-George szindróma Tímusz hiány T-sejtek hiánya vagy csökkent száma Meztelen limfocita szindróma MHCI hiánya, TAP mutáció MHCII hiánya,génszabályozó elemek RFX5,CITA - mutációja CD8+ T-sejtek hiánya CD4+ T-sejtek hiánya Intracelluláris kórokozók,vírusok Vírusok, extracelluláris kórokozók

9 Elsődleges, T sejt okozta immunhiány Immunhiány Hiányosságok Működési zavara Fertőzések Autoszomális SCID Di-George szindróma Meztelen limfocita szindróma ADA (adenozin-deamináz) hiány PNP (purin-nukleozidfoszforiláz) hiány ZAP70 hiánya CD3 γ, ε hiány T-sejt érési, működési zavar Érett T-sejt csökkenése, működési zavar CD8+ T hiány, CD4+ T működési zavar Csökkent T-sejt szám, müködési zavar IL-2Rα lánc defektusa T-sejtek hiánya Tímusz hiány MHCI hiánya, TAP mutáció MHCII hiánya,génszabályozó elemek RFX5,CIITA - mutációja T-sejtek hiánya vagy csökkent száma CD8+ T-sejtek hiánya CD4+ T-sejtek hiánya Intracelluláris kórokozók,vír usok Vírusok, extracelluláris kórokozók

10 Elsődleges, T sejtes immunhiányos állapotok Di-George szindróma: 3-4. garatívet érintő korai magzati fejlődési rendellenesség veleszületett tímusz hiány, teljes vagy részleges celluláris védekezés hiánya A T sejt hiány a celluláris és humorális immunválaszt is befolyásolja Vírusfertőzések, protozoa, gomba, intracelluláris kel (pl. Candida albicans) való fertőzésre érzékenység Állatmodell nude egér 11 kr., whr és relb gének, tímusz-sztróma fejlődési zavar

11 Elsődleges, T sejt okozta immunhiány Immunhiány Hiányosságok Működési zavara Fertőzések Autoszomális SCID Di-Georgeszindróma Meztelen limfocita szindróma (BLS,bare lymphocyte syndrome) ADA (adenozin-deamináz) hiány PNP (purin-nukleozidfoszforiláz) hiány ZAP70 hiánya CD3 γ, ε hiány T-sejt érési, működési zavar Érett T-sejt csökkenése, működési zavar CD8+ T hiány, CD4+ T működési zavar Csökkent T-sejt szám, müködési zavar IL-2Rα lánc defektusa T-sejtek hiánya Tímusz hiány MHCI hiánya, TAP mutáció MHCII hiánya,gén-szabályozó elemek RFX5,CIITA - mutációja T-sejtek hiánya vagy csökkent száma CD8+ T-sejtek hiánya CD4+ T-sejtek hiánya Intracelluláris kórokozók, vírusok Vírusok, extracelluláris kórokozók

12 MHC molekulák expressziójának hiánya Meztelen limfocita szindróma (BLS): MHCI, MHCII vagy mindkettő hiányzik MHCI: TAP (transporter associated with antigen processing) fehérjéket kódoló gén mutációja MHCII: génátírást szabályozó elemek hibája (RFX5, CIITA) nincs antigén prezentáció, T sejtek érése károsodik Visszatérő bakteriális, és vírus fertőzések 5. év előtt halálos

13 Elsődleges, T sejt okozta immunhiány Immunhiány Hiányosságok Működési zavar Fertőzések Autoszomális SCID Di-Georgeszindróma Meztelen limfocita szindróma ADA (adenozin-deamináz) hiány PNP (purin-nukleozidfoszforiláz) hiány ZAP70 hiánya CD3 γ, ε hiány T-sejt érési, működési zavar Érett T-sejt csökkenése, működési zavar CD8+ T hiány, CD4+ T működési zavar Csökkent T-sejt szám, müködési zavar IL-2Rα lánc defektusa T-sejtek hiánya Tímusz hiány MHCI hiánya, TAP mutáció MHCII hiánya,gén-szabályozó elemek RFX5,CITA - mutációja T-sejtek hiánya vagy csökkent száma CD8+ T-sejtek hiánya CD4+ T-sejtek hiánya Intracelluláris kórokozók,vír usok Vírusok, intracelluláris kórokozók

14 ADA A súlyos kombinált immundeficienciák 20%-át adenozindeamináz enzim (ADA) hiány okozza 1/1millió Autoszomás recesszív 2 éves kor alatti halállal jár limfocitákban nincs más, damp lebontására alkalmas enzim A deoxi-adenozin/guanozin-trifoszfát felhalmozódik toxikus az osztódó limfociták számára (ribonukleotid reduktáz enzim gátlás) DNS szintézis, sejtosztódás gátlása az immunrendszer nem működőképes

15

16 Somatic SCID génterápiás Therapy for kezelése SCID (1990) (1990) Severe Combined Immunodeficiency Disease (SCID) is due to a defective gene for Adenosine Adenozin-deamináz Deaminase (ADA). A defektív retrovirus, gén which által is kiváltott capable SCID of transferring it's DNA into normal eukaryotic cells (transfection), is engineered to contain the normal human ADA gene. Eukariota Isolated DNS-be T-cell stem beépülő line retrovirusba cells from the bejuttatják patient are exposed a normális to the ADA retrovirus gént. in cell culture, A betegből and izolált take up Tthe sejteket ADA gene. fertőzik Reimplantation a retrovírussal of the (ADA). transgenic cells into the patient's bone marrow establishes a line of cells with functional ADA, which effecitvely treats A transzgén SCID. T-sejteket visszajuttatják a beteg csontvelejébe, ahol a normális ADAgént hordozó T-sejtek megtelepszenek.

17 Immunhiány Hiányosságok Működési zavar Fertőzések Autoszomális SCID ADA (adenozindeamináz) hiány PNP (purin-nukleozidfoszforiláz) hiány ZAP70 hiánya CD3 γ, ε hiány T-sejt érési, működési zavar Érett T-sejt csökkenése, működési zavar CD8+ T hiány, CD4+ T működési zavar Csökkent T-sejt szám, müködési zavar IL-2Rα lánc defektusa T-sejtek hiánya Di-George-szindróma Tímusz hiány T-sejtek hiánya vagy csökkent száma Meztelen limfocita szindróma IPEX (immune deficiency, polyendo-crinopathy, enteropathy, X-linked) Elsődleges, T sejt okozta immunhiány MHCI hiánya, TAP mutáció MHCII hiánya,génszabályozó elemek RFX5,CITA- mutációja Foxp3 transzkripciós faktor hiányának CD8+ T-sejtek hiánya CD4+ T-sejtek hiánya Treg-sejtek differenciáció zavara Intracelluláris kórokozók,vírusok Vírusok, extracelluláris kórokozók Visszatérő fertőzések, bőr,nyálkahártya károsodás

18 B-limfociták működési zavaraival összefüggő immunhiányos állapotok Ellenanyagválasz teljes vagy részleges hiánya: Ig termelés izotípusváltás B sejtek plazmasejtté érése egyes izotípusok termelése

19 Immunhiány Hiányosságok Működési zavar Fertőzések Hiper IgE betegség Jób szindróma Wiskott-Aldrichszindroma (WAS) X-kapcsolt Th1, Th2 citokin termelés zavara(?) WAS protein CD43 membrán glikoproptein glikozilációjának zavara limfocitákon Magas IgE, IgD szint és eozinofília Alacsony IgM-, magas IgAés IgE-szint, abnormális T- sejt funkció Ataxia Telangiectasia AT ATM hiány DNS javító mech. károsodik Csökkent T,B funkció szelektív IgA/IgG hiány XLA,X-kapcsolt agammaglobulinémia X-kromoszómához kapcsolt hiper-igmszindroma Szelektív IgA-hiány Változó immunhiány CVID Elsődleges, B sejt okozta immunhiány Bruton-tirozinkináz (btk) hiánya CD40L/CD154 hiány Ismeretlen eredet; MHC-hoz kapcsolt IgC régió géntermékek, jelátvivő molekulák hiánya B-sejtérés zavara Magas IgM, más izotípus, csíraközpont, humorális memória hiánya IgA-képzés hiánya B aktiválódás, ellenanyag termelés zavara, izotípus szelektív hiánya Staphylococcus Pneomococcus, Candida Burokkal rendelkező extracelluláris baktériumok EC baktériumok, vírusok Ionizáló sug. érz. EC baktériumok, vírusok EC baktériumok, vírusok Felső légutak fertőzése EC baktériumok, vírusok

20 Immunhiány Hiányosságok Működési zavara Fertőzések Hiper IgE betegség Jób szindróma Wiskott-Aldrichszindroma (WAS) X-kapcsolt Th1, Th2 citokin termelés zavara(?) CD43 membrán glikoproptein glikozilációjának zavara limfocitákon Magas IgE, IgD szint és eozinofília Poliszaharid ag-el szemben válaszképtelenség. Alacsony IgM-, magas IgA- és IgEszint, abnormális T-sejt funkció Ataxia Telangiectasia AT ATM hiány Csökkent T,B funkció szelektív IgA, IgG hiány Ionizáló sugárzás érz. X-kapcsolt agammaglobulinémia XLA X-kromoszómához kapcsolt hiper-igmszindroma Szelektív IgA-hiány Változó immunhiány CVID Elsődleges, B sejt okozta immunhiány Bruton-tirozinkináz (btk) hiánya CD40L/CD154 hiány Ismeretlen eredet; MHC-hoz kapcsolt IgC régió géntermékek, jelátvivő molekulák B-sejtérés zavara Magas IgM, más izotípus, csíraközpont, humorális memória hiánya IgA-képzés hiánya B aktiválódás, ellenanyag termelés zavara, izotípus Staphylococcus Pneomococcus, Candida Burokkal rendelkező extracelluláris baktériumok baktériumok, vírusok baktériumok, vírusok baktériumok, vírusok Felső légutak fertőzése baktériumok,

21 Ataxia telangiectasia ATM gén: 11. kromoszóma DNS-függő protein kináz: kivédi a DNS károsodást T és B sejtek csökkent funkciója, IgA, IgG hiány Fokozott érzékenység: Bakteriális és virális fertőzésekre Ionizáló sugárzásokra Izomkordinációs zavar

22 Immunhiány Hiányosságok Működési zavar Fertőzések Hiper IgE betegség Jób szindróma Wiskott-Aldrichszindroma (WAS) X-kapcsolt Th1, Th2 citokin termelés zavara(?) CD43 membrán glikoproptein glikozilációjának zavara limfocitákon Magas IgE, IgD szint és eozinofília Alacsony IgM-, magas IgAés IgE-szint, abnormális T- sejt funkció Ataxia Telangiectasia AT ATM hiány Csökkent T,B funkció szelektív IgA hiány X-kapcsolt agammaglobulinémia (XLA) X-kromoszómához kapcsolt hiper-igmszindroma Szelektív IgA-hiány Változó immunhiány CVID Elsődleges, B sejt okozta immunhiány Bruton-tirozinkináz (Btk) hiánya CD40L/CD154 hiány Ismeretlen eredet; MHC-hoz kapcsolt IgC régió géntermékek, jelátvivő molekulák hiánya B-sejt érés megreked a pre.b stádiumban Magas IgM, más izotípus, csíraközpont, humorális memória hiánya IgA-képzés hiánya B aktiválódás, ellenanyag termelés zavara, izotípus szelektív hiánya Staphylococcus Pneomococcus, Candida Burokkal rendelkező extracelluláris baktériumok baktériumok, vírusok baktériumok, vírusok baktériumok, vírusok Felső légutak fertőzése baktériumok, vírusok

23 Az egyes immunglobulin izotípusok hiányának kimutatása immunelektroforézissel XLA: X kromoszómához kapcsolt agammaglobulinémia

24 Pre-BCR és BCR által közvetített jelpályák A Btk mutációja következtében a jelpálya nem működik, a B sejtek fejlődése gátolt

25 Immunhiány Hiányosságok Működési zavar Fertőzések Hiper IgE betegség Jób szindróma Wiskott-Aldrichszindroma (WAS) X-kapcsolt Th1, Th2 citokin termelés zavara(?) CD43 membrán glikoproptein glikozilációjának zavara limfocitákon Magas IgE, IgD szint és eozinofília Alacsony IgM-, magas IgAés IgE-szint, abnormális T- sejt funkció Ataxia Telangiectasia AT ATM hiány Csökkent T,B funkció szelektív IgA hiány X-kapcsolt agammaglobulinémia XLA X-kromoszómához kapcsolt hiper-igmszindroma Szelektív IgA-hiány Változó immunhiány CVID Elsődleges, B sejt okozta immunhiány Bruton-tirozinkináz (btk) hiánya CD40L/CD154 hiány Ismeretlen eredet; MHC-hoz kapcsolt IgC régió géntermékek, jelátvivő molekulák hiánya B-sejtérés zavara Magas IgM, más izotípus, csíraközpont, humorális memória hiánya IgA-képzés hiánya B aktiválódás, ellenanyag termelés zavara, izotípus szelektív hiánya Staphylococcus Pneomococcus, Candida Burokkal rendelkező extracelluláris baktériumok baktériumok, vírusok baktériumok, vírusok baktériumok, vírusok Felső légutak fertőzése baktériumok, vírusok

26 X-kapcsolt hiper IgM szindróma (HIM) - T-APC vagy T-B kölcsönhatás defekt - B sejt izotípus váltás defekt

27 X-kapcsolt hiper IgM szindróma (HIM) Gén hiba: TNFSF5 ( X, q26) - CD40L (CD154) Mutáció: gyakran érinti a kötőhelyet CD40L/T --- CD40/B,APC CD40L nélkül a B-sejt nem tud T-sejt jelet fogadni és elmarad az izotípusváltás

28 HIM B sejtek teljes aktiválása nem lehetséges, a T és B sejtek közötti hibás együttműködés következtében nem alakul ki csíracentrum, nincs izotípusváltás, nincs memória sejt CD40L (CD154) hiánya vagy csökkent kötődése a T sejteken Nincs megfelelő B sejt szignál

29 Immunhiány Hiányosságok Működési zavar Fertőzések Hiper IgE betegség Jób szindróma Wiskott-Aldrichszindroma (WAS) X-kapcsolt Th1, Th2 citokin termelés zavara(?) CD43 membrán glikoproptein glikozilációjának zavara limfocitákon Magas IgE, IgD szint és eozinofília Alacsony IgM-, magas IgAés IgE-szint, abnormális T- sejt funkció Ataxia Telangiectasia AT ATM hiány Csökkent T,B funkció szelektív IgA hiány X-kapcsolt agammaglobulinémia XLA X-kromoszómához kapcsolt hiper-igmszindroma Szelektív IgA-hiány Változó immunhiány CVID Elsődleges, B sejt okozta immunhiány Bruton-tirozinkináz (btk) hiánya CD40L/CD154 hiány Ismeretlen eredet; MHC-hoz kapcsolt IgC régió géntermékek, jelátvivő molekulák hiánya B-sejtérés zavara Magas IgM, más izotípus, csíraközpont, humorális memória hiánya IgA-képzés hiánya B aktiválódás, ellenanyag termelés zavara, izotípus szelektív hiánya Staphylococcus Pneomococcus, Candida Burokkal rendelkező extracelluláris baktériumok baktériumok, vírusok baktériumok, vírusok baktériumok, vírusok Felső légutak fertőzése baktériumok, vírusok

30 Variabilis hipo-gammaglobulinémiák Valószínűleg különböző eredetűek B sejtek száma normális lehet a periférián Aktiválhatóságuk, proliferációs képességük, IgM termelő képességük, vagy antigénprezentáló képességük csökkent Szelektív izotípus hiány: H láncot kódoló gén defektusa, izotípus váltási zavar : IgA hiány gyakori gyomor-bél traktus, légző-, urogenitális-szervek nyálkahártya visszatérő fertőzései tünetmentes forma: IgM, IgG helyettesítő szerepe

31 Kevert formájú immunhiány Immunhiány Hiányosságok Működési zavar Fertőzések Retikuláris diszgenézis Limfoid és mieloid érési zavar Teljes limfocita, monocita és granulocita hiány Fatális! Autoszomális SCID (Severe Combined ImmunoDeficiency) JAK3 hiány T,B érési és működési zavar RAG1,2 hiány RAG funkció kiesés miatt V(D)J átrendeződés nem eredményes, TCR-BCR nem alakul ki. T-, B-sejtek teljes hiánya NF-ATI hiány Citokin expresszió zavara IFNγR1 hiány Mo, MF, NK, T intracelluláris ölőképesség zavara X-kapcsolt SCID IL2Rγ hiány T, B, NK érési és működési zavar Intracelluláris kórokozók, vírusok

32 Immunhiány Hiányosságok Működési zavar Fertőzések Retikuláris diszgenézis Autoszomális SCID (Severe Combined ImmunoDeficiency) Kevert formájú immunhiány Limfoid és mieloid érési zavar JAK3 hiány RAG1,2 hiány Teljes limfocita, monocita és granulocita hiány γ c lánc jelátvitelben kulcsfontosságú T,B érési és működési zavar RAG funkció kiesés miatt V(D)J átrendeződés nem eredményes, TCR-BCR nem alakul ki. T-, B-sejtek teljes hiánya Fatális! NK-ATI hiány Citokin expresszió zavara IFNγR1 hiány Mo, MF, NK, T intracelluláris ölőképesség zavara X-kapcsolt SCID IL2Rγ hiány T, B, NK érési és működési zavar Intracelluláris kórokozók, vírusok

33 X-kapcsolt SCID X-kromoszómához kötött, fiúkban háromszor gyakoribb Limfocita szám gyakran csökkent, funkciójuk minden esetben károsodott Alacsony ellenanyagszint, mitogén válasz nincs, csökkent citokin szintézis Humorális és celluláris immunválasz károsodott Tímusz, nyirokcsomók, mandulák hiányoznak vagy kicsik A betegség jelei születés utáni első hónapokban megmutatkoznak: ismétlődő fertőzések Pneumocystis carinii, Rotavírus, Candida albicans. Védőoltások veszélye! Hiányzó fehérjék: IL-2R γ lánc: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 jelátvitel károsodik T, B, NK fejlődést érinti Terápia: csontvelő és őssejt transzplantáció, génterápia

34 - Nem szintetizálódik az IL-2R gamma lánca - Közös gamma lánc: IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R, IL-21R

35 X-kapcsolt SCID 1971: bubble boy disease

36 A veleszületett immunrendszer hibái A fagocitózis vagy a komplementrendszer hibás működése következtében kialakuló immunhiányos állapot

37 Immunhiány betegség Öröklött /szerzett agranulocitózis Fagocita funkciózavar Jellegzetes hiányosságok Csökkent neutrofil granulocita szám neutropénia Az immunrendszer müködési zavara Csökkent G-CSF termelés Fertőzésre való hajlam baktériumok Különböző okok Fagocita-funkció hiánya baktériumok Leukocita adhézió hiánya (LAD) CD18β hiánya LFA-1, CR3, CR4 hiány, sejtadhézió és fagocitafunkció hiánya baktériumok és gombák Komplementrendszer működésének zavara Különböző okok Egyes komponensek hiánya baktériumok NK-sejtek funkciójának zavara Ismeretlen eredet NK-funkció hiánya Herpeszvírusok Mannóz-kötő fehérje hiánya MBL deficiencia Kevés mannóz-kötő fehérje baktériumok

38 Immunhiány betegség Öröklött /szerzett agranulocitózis Fagocita funkciózavar Jellegzetes hiányosságok Csökkent neutrofil granulocita szám neutropénia Az immunrendszer müködési zavara Csökkent G-CSF termelés Fertőzésre való hajlam baktériumok Különböző okok Fagocita-funkció hiánya baktériumok Leukocita adhézió hiánya LAD1 LAD2 CD18β hiánya LFA-1, CR3, CR4 hiány, sejtadhézió és fagocitafunkció hiánya baktériumok és gombák Komplementrendszer működésének zavara Különböző okok Egyes komponensek hiánya baktériumok NK-sejtek funkciójának zavara Ismeretlen eredet NK-funkció hiánya Herpeszvírusok Mannóz-kötő fehérje hiánya MBL deficiencia Kevés mannóz-kötő fehérje baktériumok

39 Fagocita működési zavarai Tünetcsoport Leukocita adhézió zavara (LAD) Lusta limfocita szindróma Krónikus granulomatózis Mieloperoxidáz hiány Glükóz-6 foszfátdehidrogenázhiány Chediak-Higashiszindróma CHS Fertőzések β2 integrinek: CD18β hiány LFA1, CR3, CR4 gennykeltő baktériális és gombás fertőzések Csökkent kemotaxis Bakteriális, gombás fertőzések állandósult bakteriális fertőzések NADPH oxidáz csökkent működése Granulómák, intra- és extracelluláris fertőzések az oxidatív anyagcsere/intracelluláris citotoxicitás zavara krónikus bakteriális és gombás fertőzések az oxidatív anyagcsere/intracelluláris citotoxicitás zavara krónikus fertőzések, zavart az intracelluláris baktériumok pusztítása Autoszomás recesszív membránfehérje hiány - vezikuláris fúzió defekt Granulómák, intra- és extracelluláris fertőzések

40 Fagocita működési zavar Tünetcsoport Fertőzések állandósult bakteriális fertőzések Leukocita adhézió zavara Lusta limfocita szindróma Krónikus granulomatózis Mieloperoxidáz hiány Glükóz-6 foszfátdehidrogenázhiány Chediak-Higashiszindróma β2 integrinek: CD18β hiány LFA1, CR3, CR4 gennykeltő baktériális és gombás fertőzések Csökkent kemotaxis Bakteriális, gombás fertőzések NADPH oxidáz csökkent működése Granulómák, intra- és extracelluláris fertőzések az oxidatív anyagcsere/intracelluláris citotoxicitás zavara krónikus bakteriális és gombás fertőzések Krónikus fertőzések, zavart az intracelluláris baktériumok pusztítása Autoszómás recesszív (CHS1 és LYST (1q42) ) membránfehérje hiány okozta lizoszómális defekt Granulómák, intra- és extracelluláris fertőzések

41 Fagocita működési zavar - csökken a sejtek megtapadása, - megfelelő helyre vándorlása - csökken a kórokozók bekebelezésének hatásfoka - csökken a sejtek intracelluláris ölőképessége Beige egér modell: Intracelluláris membránfúzió zavar Citotoxikus válasz zavara (LYST gén mutáció)

42 Immunhiány betegség Öröklött /szerzett agranulocitózis Fagocita funkciózavar Jellegzetes hiányosságok Csökkent neutrofil granulocita szám neutropénia Az immunrendszer müködési zavara Csökkent G-CSF termelés Fertőzésre való hajlam baktériumok Különböző okok Fagocita-funkció hiánya baktériumok Leukocita adhézió hiánya LAD1 LAD2 CD18β hiánya E-szelektin LFA-1, CR3, CR4 hiány, sejtadhézió és fagocitafunkció hiánya baktériumok és gombák Komplementrendszer működésének zavara Különböző okok Egyes komponensek hiánya baktériumok NK-sejtek funkciójának zavara Ismeretlen eredet NK-funkció hiánya Herpeszvírusok Mannóz-kötő fehérje hiánya MBL deficiencia Kevés mannóz-kötő fehérje baktériumok

43 A komplementrendszer deficienciája Kórokozók fagocitózisának vagy lízisének hiánya

44 Komplementreceptor vagy komplement szabályozó fehérje működési hibája miatt kialakuló patológiás folyamatok CR3 (komplementreceptor 3)

45 A komplementrendszer aktiválódásának útjai lektindependens klasszikus alternatív Defektus: extracelluláris patogén pirogén baktériumok opszonizáció C3 deficiencia 28 beteg (20 család),autoszomális Ser550 Pro Nem szekretálódó fehérje Intracelluláris felhalmozódás tönkreteszi a makrofág funkciót DC érési zavar nincs memória B differenciálódás nincs Tr1 lízis

46 Pattern Recognition Receptor (PRR) közvetített immundeficienciák PRR defect Defective pathway Infection/disorder Inheritance Prevalence Toll-like receptors (TLR) defects MyD88 deficiency TLR pathway Pneumococcus AR Very rare IRAK4 deficiency Unc93B deficiency TRIF deficiency TLR3 deficiency TRAF3 dsrna recognition dsrna recognition dsrna recognition Staphylococcus Pseudomonas Herpes simplex virus (encephalitis) Herpes simplex virus (encephalitis) Herpes simplex virus (encephalitis) AR AR AD or AR AD Very rare Very rare Very rare TLR5 deficiency Flagellin recognition Legionella AR Common C-type lectin defects Dectin-1 deficiency β-glucan recognition Candida Tricophyton AR Common CARD9 deficiency β-glucan recognition Candida AR Very rare MBL deficiency Complement activation Bacterial and fungal AR Common Repeat-containing receptors defects NOD2 deficiency NLRP3 mutations Peptidoglycan recognition IL-1β production Defects in intestinal mucosal defence Autoinflammatory syndromes AR AD Rare Very rare