Idegfejlődési zavarok

Átírás

1 Idegfejlődési zavarok Kéri Szabolcs Az idegfejlődési (neurodevelopmentális) zavarok koncepciója Kórtörténet, etiológia: Pre- vagy perinatalis komplikációk, genetikai diatézis Pozitív családi anamnézis Kedvezőtlen pszichoszociális-családi körülmények Tünetek: Motoros és nyelvi fejlődés késése Viselkedészavar, szociális deficit ADHD-, OCD-szerű tünetek, hangulatzavarok Tanulási problémák Specifikus életkorban kritikus változások Vizsgálati eredmények: Minor neurológiai és testi anomáliák Aspecifikus EEG-eltérések, epilepszia IQ alacsonyabb tartományban, kognitív deficit Képalkotás: negatív, nem definitív kamratágulat, aspecifikus eltérések 1

2 Az idegrendszer fejlődésének fő komponensei Sejtproliferáció Sejtmigráció Sejtdifferencionálódás Nyúlványok növekedése, szinapszisformálás Programozott sejthalál és szinapsziselimináció (pruning) Az idegfejlődési zavarok osztályozása I. A proliferáció, migráció és differencionálódás zavarai: -Microcephalia -Lissencephalia -Polymicrogyria -Schizencephalia -Pachygyria -Periventricularis heterotopiák II. A szinapszisformálás és plaszticitás zavarai - konnektivitási zavarok (enyhe migrációs és mielinformálási deficit is lehet) -Autizmus-spektrum zavarok -Rett-szindróma -Fragilis X-szindróma -Williams-szindróma -Down-szindróma, idiopátiás" mentális retardációk -Szkizofrénia 2

3 Normál Periventricularis hetereotopiák Polymicrogyria Lamináris heterotopiák Pachygyria Agyria (lissencephalia) A cortex fejlődése: proliferáció és migráció VZ ventricularis zóna PP preplate (előlemez) IZ intermedier zóna CP cortical plate (kérgi lemez) SP subplate (allemez) MZ széli zóna WM fehérállomány 3

4 tubulin + LIS1 doublecortin aktin Idegnyúlványok (neuritok) növekedése 4

5 Szinapszisok kialakulása Programozott sejthalál (apoptosis) és stabilizáció BDNF Brain Derived Neurotrophic Factor NGF Nerve Growth Factor NT3,5 Neurotrophin Citokinek, TNF 5

6 Hickmott et al., 2006 Korreláció a cortex vastagsága és az IQ között különböző életkorokban Shaw P etal., Nature, 2006, 44,

7 A cortex gyermek- és serdülőkori fejlődése és az IQ Shaw P etal., Nature, 2006, 44, 676. Autizmus-spektrum zavarok Képviselők: Autizmus, Asperger-szindróma, nem specifikus pervazív fejlődési zavar Tünetek: Reciprok társas kapcsolatok, kommunikáció, beszűkült-sztereotip érdeklődés és viselkedés Gyakoriság: 0.6%, növekvő (fiúk: 4-5-ször gyakrabban érintettek) Testvéreknél: szor nagyobb kockázat Heritabilitás > 90%, poligénes (3-15 génlókusz interakciója) Diagnózis: 2 éves kor után Korai jelek: követő vizuális figyelem, imitáció, társas válaszok (névre reagálás, szemkontaktus, reciprok mosoly), motoros kontroll, ingerekre mutatott reaktivitás, nyelvi fejlődés 7

8 Funkcionális eltérések autizmus-spektrum zavarokban Arcfelismerés, érzelemfelismerés Közös figyelmi fókusz Mentalizáció Imitáció, tükörsejtrendszer eltérései IFG inferior frontalis gyrus (arckifejezések utánzása, tükörsejtek) STS superior temporalis sulcus (arckifejezések feldolgozása, szemkontaktus) SFG superior frontalis gyrus (mentalizáció) A amygdala (érzelmek felismerése, affektív reakciók) FFA fusiform face area (arcok felismerése) Az autizmus-spektrum zavarok neuropatológiája Makroszkópos: Az agy korai gyermekkorban abnormálisan nagy, ez később csökken (3-4 éves korban 5-10%) Cerebellarismagvak kisebb térfogata (vermis) Agytörzs, oliva inferior dysplasia Mikroszkópos: Cerebellum Purkinje-sejtjeinek száma csökkent Piramissejtek dezorientációja Fokozott corticalis neuronsűrűség és neuronszám Minicolumnák szélessége kisebb (GABA-erg laterális gátlás zavara, fokozott lokális és csökkent hosszabb konnektivitás) 8

9 Az autizmus-spektrum zavarok molekuláris patológiája Linkage-vizsgálatok: 2q, 7q, 16p >100 kandidáns gén, rosszul reprodukálható ENGRAILED2 cerebellaris morfognezisben fontos gén, esetek 40%-ában szerepet játszhat Bcl-2, p53, reelin 15q Angelman-szindróma: UBE3A, GABA-receptor alegységek 17q szerotonin transzporter Sclerosis tuberosa: hamartin és tuberin gének Neuroligin 3,4 (szinaptikus adhéziós molekulák) Oxytocin, vasopressin (társas kötődés) Intrauterin vírusfertőzés, anya thalidomid és valproatszedése, autoimmun folyamatok Rett-szindróma 1/15000 lánygyermek 6-18 hónap normál fejlődés után hanyatlás a nyelvi funkciókban és a kézügyességben Microcephalia, ataxia, apraxia, epilepszia, scoliosis, apnoe-hyperpnoe, növekedés elmaradása MeCP2 (metil-cg binding protein 2) gén, X-kr.: a DNS metilált CG dinukleotidjaihoz kapcsolódó fehérje, transzkripció gátlása 9

10 Fragilis X-szindróma 1/1000 fiú (mentális retardációk 10%-a), 1/3000 lány Hosszú arc, nagy fülek, arcközépi hypoplasia, strabismus, nagy herék, flexibilis izületek FMR-1 gén (Xq) inaktivációja, CGG-repeat (>200), metiláció (fejlődő szinapszisok, dendrittüskék) Williams-szindróma 1/7500 (a mentális retardációk 6%-a) 7q11 deléció, 28 gént érint Manó" arc, széles homlok, ritka fogak, irisalakjának eltérése, szív, vese, thyroidea betegségei, hiperkalcémia Az autizmus ellentéte: hiperszociabilitás; kifejezett vizuospatialis deficit Agy mérete csökkent Corpus callosum alakja, sejtek mérte és denzitása a primer látókéregben megváltozott Gének: - ELN (elastin), - LIMK1 (LIM domain kinase 1): a fejlődő agyban aktin szabályozása, axonnövekedés és szinapszisformálás vizuospatialis deficit - CYLN2 (cytoplasmatic linker 2): mikrotubulusok szabályozása - Frizzled 9: wnt kaszkád receptora, neurotrophikus hatás - hippocampus spatialis memória - Syntaxin 1: szinaptikus vezikuladokkolás 10

11 Meyer-Lindenberg et al., 2006 Szkizofrénia Gyakoriság: 0.8-1% Heritabilitás: 80%, testvérekben 10-szeres kockázat Kezdet: késői adolescens - fiatal felnőttkor, de évekkel előtte már kognitív, szociális, motoros és affektív deficit Gyermekkori forma (childhood onset schizophrenia, COS) súlyosabb, progresszív agyi elváltozások (kamratágulat) 5-6 kritikus gén + környezeti tényezők (pre- és perinatalis komplikációk [hipoxia, éhezés, vírusfertőzés], bevándorlás, téli-tavaszi születés, nagyvárosi környezet, expressed emotion) 11

12 A szkizofrénia etiopatogenezisének modellje Gének Pre- és perinatalis komplikációk Szinaptikus remodelling Szociális környezeti tényezők, drogok Neuronális rendszerek sérülékenysége Praefrontalis cortex, hippocampus, Mesolimbikus dopaminerg rendszer Stressz-rendszer Neuronális rendszerek működési zavara Funkcionális hanyatlás PSZICHÓZIS Kognitív, motoros és viselkedészavar Prodromális tünetek Születés Fiatal felnőttkor Cannon et al, 2002; Walley et al.,

13 Harris JM etal. Biol Psychiatry 2004; 56:

14 Konradi etal.,

15 Critchlow et al., 2006 DAAO D-aminosav oxidáz, PRODH prolin dehidrogenáz, CN kalcineurin, DTNBP1 dysbindin, NRG1 neuregulin, GRM3 metabotrop glutamát receptor-3, GAD glutamát dekarboxiláz, RGS4 G-protein regulátor-4, COMT katekol-o-metiltranszferáz, CHRNA7 kolinerg receptor alfa 7, DISC Disrupted in Schizophrenia 15

16 Szkizofrénia és s a velocardiofacialis szindróma (22q11 mikrodeláci ciója) A craniofacialis régióban az organogenezis rendellenességei Agyi strukturális anomáliák Neuropszichológiai zavarok (figyelem, ingerszűrési zavar, nyelvi készség, tanulás) Átlagosnál jóval gyakrabban társul major pszichiátriai betegséggel COMT, PRODH génje Glutamát GRM3 (7q21-22) receptor-gén változatának hatása DISC1 (Disrupted in Schizophrenia 1)-gén (1q42) változatának hatása Egyéb kognitív endofenotípust befolyásoló gének: Dysbindin (DTNB1) (6p22) Neuregulin 1 (8p12-21) RGS4 (1q21-22) Egan et al., 2004; Callicott et al.,

17 DISC1 haplotípussal kapcsolódó szürkeállomány-csökkenés Cannon TD et al., AGP 2005;62:1205. HEP 1 - TCG rs rs rs AATG rs rs rs rs Az 1-es kromoszóma mikrotranszlokációi és a pszichózisok (DISC1 és PDE4B) 17

18 Millar JK et al., Science 2005;310:1187. Oligodendroglia-gének expressziója szkizofréniában - Quaking gén (QKi) szabályozó szerepe - NRG1 kockázati haplotípus két SNP-je (G221132, G243177) befolyásolja az MTF1 (myelin trasnsription factor-1) kötődését Aberg et al., 2006, Law et al.,

19 Vizuális jelfeldolgozás: létezik-e közös fenomenológiai nevező az idegfejlődési zavarok sokszínűségében? Corpus geniculatum laterale: a retinából érkező látópálya átkapcsolódás Mozgás- (A) és formakoherencia (B): a dorsalis és a ventralis rendszer tesztjei 19

20 Az FMR1 génjének produktuma az M és P sejtekben Mozgás-forma disszociáció: -Autizmus -Williams-szindróma -Fragilis X-szindróma -Gyermekkori paresis -Kis születési súly -Szkizofrénia M pálya p - dorsalis rendszer sérülékenysége Braddick et al., 2003; Kogan et al., 2004 Az idegfejlődési zavarok közös nevezői IQ és specifikus kognitív részfunkciók: végrehajtó, vizuospatialis, memória és nyelvi funkciók Szociális kogníció Dendritek elágazódása, tüskék (szinaptikus diszfunkció: fejlődés és plaszticitás) + enyhe migrációs deficit Diffúz agyi diszfunkció, de különösen érintett: fronto-striato-thalamikus körök, hippocampus, cerebellum, occipito-parietalis rendszer Gén-gén és gén-környezet kölcsönhatások 20