A HEMOGLOBIN RENDELLENES SZÁRMAZÉKAI

Átírás

1 A HEMOGLOBIN A hemoglobin a vér oxigénszállító molekulája. Egy fehérje komponensből, a globinból és négy hem-molekulából áll. A globin két pár, azaz összesen négy polipeptid láncból épül fel. Egy polipeptid lánc pedig 1 hem-molekulát köt. A felnőttkorra jellemző fő hemoglobin forma a hemoglobin A (HBA). Globin része: két alfa és két bétaláncból áll (alfa-2, béta-2). A hemkomponens kémiailag egy tetrapirrol gyűrűből áll. Ezt protoforfirin IX alfának nevezzük. A tetrapirrol gyűrű közepéhez egy vas II-ion kapcsolódik, amihez az oxigén reverzibilisen kötődik az oxigéntranszport során. Vagyis; egy hemoglobin molekula négy polipeptid láncához kapcsolódó négy hem-molekula, négy vas-ionja, összességében négy oxigénmolekulát (O2) tud szállítani. További hemoprotein, vagyis hem-tartalmú fehérje, a mioglobin, ami a vázizmokban köti az oxigént és a citokrómok, melyek olyan enzimek, amelyek számos oxidatív folyamat katalizálását végzik a szervezetben. A szervezetben található vas javarésze hemoglobinban van. Hemoglobinopátiák A hemoglobinopátiák a legszélesebb értelemben véve a hemoglobinszintézis genetikailag meghatározott zavarait jelentik. Egyik fő fajtájuk a kvalitatív eltéréseket foglalja magába, melyek legtöbbször egy aminosav cseréjével járnak. A másik fajtájuk kvantitatív elérés. Ezeket hívjuk talasszémiáknak. Szűkebb értelemben hemoglobinopátiák alatt az előbbi, vagyis a kvalitatív eltéréseket értik. Pontmutációval járnak, melyek következtében a polipetidláncok valamelyikében egy aminosav csere történik. Több, mint kétszáz ilyen variáns ismert. Ezek egy része klinikai tünetekkel nem jár. Másoknak súlyosabb következményeik lehetnek a hemoglobin oldékonyságára, stabilitására, vagy oxigénszállító kapacitására nézve. A legismertebb ilyen betegség a sarlósejtes anémia. Ebben a betegségben szereplő hemoglobin variáns a hemoglobin S (HBS). A minőségi eltéréssel járó hemoglobin opátiák általánosságban különböző fokú hemolitikus anémiával és annak laboratóriumi jeleivel (konjugálatlan bilirubineamia, emelkedett LDH és káliumszint) járnak, valamint mikrocitózissal (kisebb méretű vvt-k. Talasszémiák. A talasszémiákban a globinláncok minőségileg megfelelőek, azonban ez egyes láncok nem azonos arányban képződnek, így mennyiségi eltérés alakul ki. Amennyiben az alultermelődés az alfaláncokat érinti, alfa-talasszémiáról, ha a bétaláncokat, akkor béta-talasszémiáról beszélünk. Ha a hiányzó láncot gyakran az egyébként a fötalis hemoglobinra jellemző gammalánc helyettesíti. Amennyiben az alfaláncok szintézise teljesen hiányzik, az érintett magzatok gyakran halva születnek, vagy születés után nem sokkal meghalnak Az egyes kórképek súlyossága klinikailag meglehetősen változó lehet. Gyakran ineffektiv elitropoézissel, különböző fokú hemolízissel és következményes anémiával járnak. Az egyébként tüneteket nem okozó esetek súlyosbodhatnak különböző stressz hatásra, úgymint pl. súlyos infekció, vagy terhesség. Ekkor anémia alakulhat ki. Más esetek súlyos anémiával is járhatnak. Amennyiben hemoglobinopátia gyanúja merül fel, hemoglobin elektroforézis végezhető, amin megváltozott összetételű hemoglobinok futása eltér a normál összetételűekétől. Arra specializálódott laboratóriumokban genetikai vizsgálatok is végezhetők.

2 A HEMOGLOBIN RENDELLENES SZÁRMAZÉKAI Methemoglobin A methemoglobin oxidált hemoglobint jelent, vagyis a benne található vas ferri formában (Fe3+) található. A methemoglobin nem képes oxigént szállítani. Egy kis mennyiség normálisan is folyamatosan termelődik a vörösvérsejtekben. Ezt azonban a methemoglobin reduktáz folyamatosan oxihemoglobinná redukálja vissza. Met-hemoglobianemia veleszületett, vagy szerzett módon is kialakulhat. Előfordulhat bizonyos hemoglobinopátiákban a methemoglobin reduktáz veleszületett hiányában és bizonyos gyógyszerek, pl. a szulfinamidok nagyobb dózisaitól. A methemoglobint tartalmazó vörösvértestek hemolízisekor felszabaduló met-hemoglobin albuminhoz kötődve alkotja a met-hem albumint, ami a plazmának barnás színt ad. A szabad met-hemoglobin a vizelettel kiválasztódva, annak hasonlóan barna színt kölcsönözhet. A veleszületett met hemoglobinaemiás újszülöttek cianotikusak. Az akutan kialakuló toxikus szintű methemoglobinaemia súlyos anémiás tünetekkel jár, a keringés összeomlásához és halálhoz vezethet. A hemoglobinopátiás esetektől eltekintve a methemoglobianemiát metinén kékkel lehet kezelni, vagy aszkorbinsavval. (C-vitamin), melyek a methemoglobint oxihemoglobinná képesek redukálni. A methemoglobinnal párhuzamosan szulfhemoglobin keletkezése is jellemző. Ez szintén képtelen az oxigén szállítására, ráadásulnormál hemolobinná sem alakítható vissza. Karboxihemoglobin A karboxihemoglobin, vagy szénmonoxidhemoglobin (COHB) szénmonoxid jelenlétében keletkezik a hemoglobinból. A hemoglobin szénmonoxid iránti affinitása kétszázszor nagyobb, mint az oxigéné. Ebből következően már kis mennyiségben belégzett szénmonoxid is nagyobb mennyiségű szénmonoxid hemoglobin keletkezéséhez vezethet. Ennek legfőbb veszélye, hogy a vér oxigénszállító kapacitása nagymértékben csökken. Ráadásul a szénmonoxid hemoglobin a hemoglobin disszociációs görbét balra tolja, aminek következtében a maradék oxigén is nehezebben elérhető a szövetek számára. Városlakók vérében kismennyiségű szénmonoxid hemoglobin (2 % alatt)előszokott fordulni. Az erősen dohányosok vérében pedig elérheti akár a 10 %-ot is. Szénmonoxid elsősorban a szénhidrogének inkomplett égése során keletkezik. A szénmonoxid mérgezés egyik jellemző módja a járművek motorjának zárt térben pl. garázsban való járatása, illetve a lakótéren belüli rosszul működtetett gázkészülékek használata. Hematin A hematin oxidált, vagyis ferri (Fe3+) formájú vasat tartalmazó hem. A methemoglobint tartalmazó vörösvérsejtek hemolízisekor felszabaduló methemoglobinból válhat szabaddá, de szabad hemből is keletkezhet súlyos intravascularis hemolízisben. A hematin a keringésben albuminhoz kötődik, ez a methemalbumin. methemalbuminaemia néha akut pankreatitiszben is előfordul. A methemoglobin és a karboxihemoglobin szintjét gyanú esetén egyes vérgáz automatákon tudjuk mérni.

3 Rövidítések: E erythropoieticus, H hepaticus, AD autoszomális domináns, AR autoszomális recesszív, uro uroporfirin, copro coproporfirin, neurovisc/bőr a tünetek jellege: neurovisc neuropszichiátriai+viscerális/hasi tünetek; bőr bőrérintettség

4 PORPHYRIÁK A porphyriák megértéséhez a hemoglobin hem komponensének a bioszintézisét kell áttekintenünk. Az első lépés glicinből és szukcinil-koenzim A-ból delta-aminolevulin sav (DALA) keletkezése. A reakciót a DALA szintáz enzim katalizálja. Ezt követően két molekula DALA porfobilinogénné (PBG) kapcsolódik össze. A reakciót a DALA dehidratáz, vagy más néven porfobilinogén szintáz katalizálja. A DALA és a PBG porfirin prekurzorok. A hem szintézisében ezt követően keletkező molekulákat nevezzük porfirineknek. Négy porfobilinogén molekula összekapcsolódásával jön létre a hidroximetilbilán. Ez az első porfirin. Ezt a reakciót a porfobilinogén deamináz, vagy hidroximetilbilán szintáz katalizálja. A hidroximetilbilánt az uroporfirinogén III szintáz konvertálja uroporfirinogén III-á. Az enzim hiányában a hidroximetilbilán nem enzimatikus módon át tud alakulni uroporfirinogén I-é. Az uroporfirinogéneket az uroporfirinogén dekarboxiláz alakítja tovább koproporfirinogénné. Ezt követően a koproporfirinogén protoporfirinogénné alakul, majd keletkezik a protoporfirin IX alfa. A protoporfirin IX alfába a ferrokelatáz építi be a vasat, így jön végül létre a hem. A reakcióútban szereplő porfirinogének meglehetősen instabilak és a vizelettel, vagy a széklettel kiválasztódva porfirinekké oxidálódnak. Ezért is nevezzük őket porfirineknek. A porfirinogének és a porfirin prekurzorok színtelenek. A porfirinek ezzel szemben sötétvörös, bíborszínűek és intenzíven fluoreszkálnak. Porfirin-szintézis elsősorban a májban és a csontvelőben zajlik. Az egész reakcióút sebesség meghatározó lépése az első, melyet a DALA-szintáz katalizál. A DALA-szintáz működését a végtermék, vagyis a hem gátolja. A porphyriák olyan döntő mértékben öröklött betegségek, amelyekben a hem bioszintézisben résztvevő valamelyik enzim részleges hiánya következtében a hem csökkent mértében keletkezik és így a DALA- szintáz gátlás alól történő felszabadulása a porphyrin prekurzorok, vagy a porphyrinek nagymértékű felszabadulásához vezet. Amennyiben a prekurzorok, vagyis a DALA, vagy a PBG halmozódnak fel nagyobb mértékben, a klinikai tünetek elsősorban neuropszichiátriaiak lesznek, mivel a porphyrin prekurzorok neurotoxinok. Amikor porphyrinek, vagyis uro-, kopro-, vagy protoporphyrin halmozódnak fel, elsősorban a bőr lesz érintett, fotoszenzitivitás alakul ki. A porphyrineket ugyanis az elnyelt fény gerjeszti és toxikus szabadgyökök keletkeznek nagymennyiségben. A porphyriák diagnózisa a klinikai megjelenésükön, illetve a porphyrin prekurzorok és a porhyrinek laboratóriumi kimutatásán alapul. Huszonnégy órás gyűjtött vizeletből DALA, PBG, uroporphyrin és koproporphyrin meghatározást lehet végezni. A DALA és a PBG kimutatása EHRLICH-reagenssel,majd a színes termék fotometrálásával történik. Az uroporphyrin és a koproporphyrin kimutatása pedig a vizeletből történő extrakciót követően savanyítás után szintén fotometriásan. A porphyriákat klinikai szempontból akut és krónikus porphyriákra, a bioszintézis zavarának elsődleges helye alapján pedig hepatikus és eritropoetikus porphyriákra oszthatjuk. A porphyriák ritkán előforduló kórképek. Akut porphyriák Akut, intermittáló porphyria (ez a leggyakoribb). Herediter koproporphyria, porphyria variegáta, DALA dehidratáz hiányos porphyria. Krónikus porphyriák Porphyria cutánea tarda (ez a leggyakoribb krónikus). Congenitális eritropoetikus porphyria, eritropoetkikus protoporphyria és hepato eritropoetikus porphyria. Az egyes kórképek patomechanizmusa tehát abban különbözik egymástól, hogy a hem bioszintézisében melyik

5 enzim érintett és melyik anyagcseretermék halmozódik fel. Ha a porphyrin prekurzorok, azaz DALA, vagy PBG halmozódik fel, akkor a tünetek neuropszichiátriaiak és a kórkép megjelenése akut. Ha porphyrinek halmozódnak fel, akkor a tünetek elsősorban a bőrt érintik, fényérzékenység lép fel, a betegség megjelenése pedig krónikus. A porpryriák öröklésmenete a legtöbb esetben autoszomális domináns. Egyes kórképek autoszomális recesszív módon öröklődnek, míg a porphyria kutánea tarda között sporadikus esetek is előfordulnak. A porphyriák egyébként genetikailag meglehetősen heterogének. AZ AKUT PORPHYRIÁK JELLEMZŐI A leggyakoribb akut porphyria az akut intermittálló porphyria. Ebben a PBG deamináz részleges hiányával kell számolnunk és a DALAS, illetve a porfobilinogén amik felhalmozódnak. Ezzel összefüggésben a fényérzékenység sosem fordul elő akut intermittálló porphyriában. A többi akut porphyriában azonban a tünetek keveredhetnek. Az akut porphyriákra az akut attakok, hirtelen fellépő tünetek jellemzőek, melyeket hosszú ideig tartó komplett remisszió követ. A két legjellemzőbb tünet a hasi fájdalom és különböző neuropszichiátriai zavarok. A hasi fájdalmat hányás kísérheti, a központi idegrendszer tekintetében depresszió, pszichózis, hisztéria, görcsök léphetnek fel. A perifériás neuropátia következtében a végtagok fájdalma, merevsége, izomgyengeség, vagy paresztézia alakulhat ki. A betegég továbbá szinusz tahikardiával és magas vérnyomással járhat. Mindezek a tünetek az akut attakokra jellemzőek. Az attakokat jellemző módon bizonyos faktorok váltják ki. Gyógyszerek, pl. a barbiturátok, fogamzásgátló szerek, vagy az alkohol. Ezek vagy a DALA szintáz aktivitását fokozzák, vagy a hem tartalmú, hepatikus citokróm P450 enzimrendszer szintézisét fokozzák. Vagyis felhasználják a májban a hem-et. A csökkent hem-koncentráció pedig szintén a DALA szintáz aktivitását fokozza. A szulfonamidok a PBG daminázt gátolják. Végeredményben a különböző hem-bioszintézis közti termékek szintje nő, ami az akut porphyria attakját váltja ki. Az anesztézia is indukálhat akut attakot, csakúgy mint valamilyen infekció, éhezés, vagy stressz. Akut attak a terhesség során is felléphet. illetve a menstruációval összefüggésben. Vagyis hormonális tényezőknek is jelentős szerepe van. A mutációt hordozó emberek egy részében ugyanakkor a betegség végig tünetmentes marad. Fontos hangsúlyozni, hogy akut porphyriákban a vizelettel kiválasztott DALA és PBG szintje is csak az akut attakok alatt nő. Vagyis a betegség diagnosztizálásához az attakok alatt gyűjtött vizelet szükséges. A remissziós időszakból származó vizeletminták nagy valószínűséggel negatívok lesznek. Ha akut porphyria kerül diagnosztizálásra, akkor a vérrokonokat, beleértve a tünetmenteseket is javasolt vizsgálni és amennyiben porphyriára derül fény, az akut attakokat kiváltó tényezők elkerülésére a figyelmet felhívni. Akut porphyriák esetén ugyanis a legfőbb tennivaló a kiváltó tényezők azonosítása és elkerülése, vagyis az akut attakok megelőzése. Akut attak alatt szupportív terápia alkalmazható, ami a folyadék és elektrolit háztartás egyensúlyának rendezését, megfelelő szénhidrátbevitelt, fájdalomcsillapítást és fizioterápiát jelent. Specifikus terápiát az intravénásan adott hemarginát jelenti, ami a DALA-szintáz aktivitását csökkenti. Krónikus porphyriák A leggyakoribb krónikus phorphyria a porphynia kutánea tarda, a többi kórkép meglehetősen ritka. A porphynia kutánea tardában az uroporhyrinogén dekarboxiláz részleges hiánya áll fenn, aminek következtében az uroporphyrinogén halmozódik fel. A kórkép mindenekelőtt a

6 bőr érintettségével jár. A fényérzékenység az elsődleges jellemzője. A bőrön először eritéma alakul ki, majd vezikulumok és bullák képződnek, melyek hegesedéssel gyógyulnak. Továbbá pigmentáció alakul ki. A porphynia kutánea tarda esetek nagyobbik része szerzett, vagyis sporadikus. Ez az 1-es típus és csak kisebbik részük, 15-20% öröklött. Ez a 2-es típus. Az 1-es típusban, vagyis a sporadikus formában az uroporhyrinogén dekarboxiláz aktivitása csak a májban csökken, míg a 2-es típusban, vagyis az öröklöttben az enzimaktivitás csökkenés az egész szervezetben jellemző. A szerzett forma leggyakrabban májbetegségekben alakul ki. Különböző toxinok, vagy gyógyszerek, de elsősorban túlzott alkohol bevitel hatására. Krónikus porphyriákban a legfőbb tennivaló a közvetlen napsugárzás elkerülése, magas faktorú fényvédőkrémek használata, illetve esetleg vénaszekciót lehet végezni a vas szintjének csökkentésére, mivel a vas gátolja az uroporhynogén dekarboxiláz aktivitását. EGYÉB PORPHYRINURIÁK A porphyria betegségen kívül is előfordulhat a vizelet porphyin szint emelkedése. Kolesztázissal járó májbetegségben a bilirubinhoz hasonlóan a porphyrinek epével történő normális exkréciója is zavart szenved és csakúgy, mint a bilirubin a porphyrinek is emelkedett mértékben ürülnek a vizelettel. A hem-szintézis szerzett zavarát és így porphyrinuriát okoz az ólommérgezés is. Az ólom gátolja a DALA dehidratázt és kisebb mértékben a coproporphyronogen oxidázt és a ferrokelatázt is. Így ólommérgezésben a DALA nagyobb mértékben, a coproporphyrin kisebb mértékben emelkedett vizeletben. Ólommérgezésben mérhető a vér ólomkoncentrációja, gyűjtött vizeletben a porphyrinek szintje, illetve emelkedett porphyrin-szintek esetén a DALA dehidratáz enzim aktivitása. DALA dehidratázt a vvt-k is tartalmaznak. Ennek aktivitása tehát teljes vérből mérhető. Szubsztrátjának hozzáadását követően porfobilinogén keletkezik, melynek szintje a már említett módon Erding reagenssel, fotometriásan mérhető. Ólommérgezés foglalkozási ártalomként a legjellemzőbb az akkumulátorgyártásban, illetve a keramikusok között.

7 A VAS A felnőtt szervezet összességében kb. 4 gramm vasat tartalmaz. Ennek kétharmada hemoglobinban található, negyede pedig a szervezet vasraktáraiban (a lépben, májban csontvelőben). A fennmaradó hányad nagyobbik részét a mioglobin és a citokrómok tartalmazzák. A teljes vasmennyiségnek mindössze 0,1 %-a található a plazmában, ahol szinte teljes egészében transzferrinhez kötődik. A napi átlagos vasfelvétel kb. 20 milligramm, de ennek kevesebb, mint 10 %-a szívódik fel. A vasfelszívódást alapvetően három tényező befolyásolja: a) a szervezet vasraktárainak állapota (a vasraktárak fogyásakor a felszívódás nő), b) az eritropoézis (a vérképzés fokozódásával nő a vasfelszívódás, függetlenül a vasraktárak állapotától), c) a vasfogyasztás mennyisége (nagymennyiségű vas fogyasztása napokig csökkenti a vasfelszívódását). A vasfelszívódás fő helyszíne a vékonybél proximális szakasza. A vas elsősorban ferro (Fe2+) formában tud felszívódni. Azonban a táplálékkal bevitt vas javarésze ferri (Fe3+) formában van. A vasfelszívódás szempontjából fontos a gyomornedv megfelelő mennyisége és minősége, mivel felszabadítja a táplálékból a vasat és elősegíti az Fe3-ból az Fe2-vé történő konverzióját. Az aszkorbinsav (C-vitamin) és egyéb redukáló ágensek szintén elősegítik a vas felszívódását. Míg a gabonafélékben, tejben és tejtermékekben találhatók savak, foszfátok és oxalátok oldhatatlan komplexet képeznek a vassal, ezáltal nagymértékben csökkentik a felszívódását. A felszívódott vas döntő része a keringésben transzferrinhez kötve szállítódik. Egy molekula transzferrin két vasiont (ferri Fe3+ formában) köt. A transzferrinnek normál körülmények között kb. egyharmada telített vassal. A szövetekben a vas ferritinhez, illetve hemosziderinhez kötve tárolódik. A szabad vas toxikus. Viszont fehérjéhez kötve biztonságosan szállítható és tárolható. Vasvesztés a széklettel történik (a fel nem szívódott vas és a leváló bélhámsejtek vastartalma) a bőr hámlásával és nőkben a menstruációval. A vizelettel is kiválasztódik minimális mennyiségű vas. A VASSTÁTUSZ LABORATÓRIUMI TESZTJEI A vasstátusz felmérése vashiány, vagy vastúlterhelés gyanújakor válhat szükségessé, vagy amikor a vas megoszlásának, vagy metabolizmusának a zavara merül fel. A szorosan vett vasstátusz teszteken kívül fontos információkkal szolgál a vérkép vörösvérsejt száma és származtatott paraméterei (MCV, MCH, MCHC, illetve a hemoglobinszint). A vasraktárakat közvetlenül is fel lehet mérni csontvelőminta vas festésével. A nem invazív labortesztek közül azonban vashiány felmérésére a legjobb a plazma ferritin koncentráció. Szérum vasszint A normál szérum vasszint férfiakban 10-28, nőkben, 6-26 mikromol/liter. A vasmetabolizmus vizsgálatakor a szérum vasszint önmagában kevés információs értékkel bír. Ez alól a hemokromatózis és a vasmérgezés kivétel. Vashiányban a szérum vasszint meglehetősen későn csökken, vastúlterhelésben az emelkedett szérum vasszint végig jellemző. A vasszintje meglehetősen nagy ingadozást mutat. Ugyanabban az emberben

8 mérve pár perc különbséggel több, mint 20 % eltérést találhatunk. A napszaki ingadozás (a vasnak délben maximális a szintje), illetve az egyes napok között több, mint 100 % eltérés lehet. Nőkben szintje a menstruációval is jelentősen változik. Infekcióban, traumában, krónikus gyulladásos betegségekben (különösen reumatoid artritiszben) és daganatos betegségekben a szérum plazmaszint jellemző módon alacsony, ugyanakkor a vasraktárak normálak lehetnek. Míg pl. hepatitiszre az emelkedett szint a jellemző. Külön hangsúlyozni kell, hogy infekcióban, különösen bakteriális infekcióban a szérum vasszint alacsonnyá válhat, mivel a baktériumok egy része olyan vaskelát-képző molekulákkal (sziderofórokkal) rendelkezik, melyek affinitása a vashoz még a transzferrinénél is nagyobb. Így csökken a szérum vasszint és az alábbiakban tárgyalandó transzferrin szaturáció is. A transzferrin ráadásul negatív akut fázisfehérje egyben, vagyis infekciókban, gyulladásokban csökken a szintje. Gyulladásos kórképekben ezen túlmenően a vasnak a vasraktárakból történő felszabadulása is zavart szenvedhet. A ferritin ugyanakkor, mely a vasraktárak legfőbb markere, pozitív akut fázisfehérjeként viselkedik, vagyis szintje nőhet. Infekcióban, illetve gyulladáskor tehát semmiképpen sem célszerű a valós vasstátusz felmérése, ugyanis az alap vasstátuszhoz képest hamis, vagy ellentmondásos eredményeket kaphatunk. Transzferrin, transzferrin telítettség és teljes vaskötő kapacitás A transzferrin szintje immuno es c-vel pontosan mérhető. A transzferrin, illetve a vasszint ismeretében, tekintve, hogy egy molekula transzferrin két vasiont köt meg, kiszámolható a transzferrin szaturáció (telítettség). Ez normálisan kb. 33 %. A teljes vaskötő kapacitás a szérumhoz pluszban hozzáadott és még megkötött vas mennyiségéből számolható ki. Hozzáadva azt a meglévő vasszinthez. Vashiányban a transzferin szintje, illetve a teljes vaskötő kapacitás is nő, értékét számos egyéb tényező is befolyásolhatja. A szaturáció, mivel az önmagában is nagyon változékony szérum vasszinttől függ, szintén nagyon változó értékű lehet. Ugyan vashiányra az alacsony szaturáció a jellemző, szintje vashiány nélkül is alacsony lehet, pl. terhességben, vagy különböző krónikus betegségekben. Vastúlterhelésnél ugyanakkor a transzferrin szaturáció mindig emelkedett. Fentiek miatt a transzferrin telítettséget és a teljes vaskötő kapacitást mind kevésbé használjuk a vasstátusz megítélésére. Ferritin A szervezet vasraktárainak felmérésére a legjobb vizsgálat. Egészséges férfiakban és nem menstruáló nőkben a szérum ferritin szintje többnyire 30 és400 mikrogramm/liter között van. Termékenykorú nőkben szintje ennél többnyire alacsonyabb. Az alacsony ferritin koncentráció egyetlen ismert oka a szervezet vasraktárainak megkevesbedése. Figyelembe kell azonban venni, ahogy már említettük, hogy a ferritin pozitív akut fázisfehérje, így az egyébként vashiányos, de aktuálisan akut betegségben szenvedő betegek szérum ferritin szintje beleeshet a normál tartományba. A krónikus gyulladásos betegségekben pl. reumatoid artritiszben szenvedő betegekre ugyanez igaz. A krónikus betegek ráadásul normál ferritin szint mellett és vashiány nélkül is anémiásak lehetnek (ez a krónikus betegségekre jellemző anémia), ami a raktározott vas felhasználási zavarának az eredménye, vagyis a vas hiába van, nem tud felhasználódni a raktárakból. Mindez persze vashiánnyal is társulhat. 60 mikrogramm/liter feletti szérum ferritin szint esetén mindenesetre a vashiány kevéssé valószínű. Vastúlterhelésben nő a szérum ferritin szintje, pl. hemokromatózisban, de ugyanakkor májbetegségben is bizonyos daganatos betegségekben is nőhet, mivel fokozott

9 mértékben szabadul fel a szövetekből. Így az emelkedett koncentráció is óvatosan kezelendő. Ha viszont a ferritin szintje normális, akkor a vastúlterhelés kizárható. Szolubilis transzferrin receptor A transzferrin által szállított vas felvétele a sejtekbe a transzferrin receptor segítségével történik, amely minden vasat igénylő sejt felszínén megtalálható. A legnagyobb számban a csontvelőben, a vörösvértest prekurzor sejteken. A receptorhoz való kötődés következtében a transzferrin internalizálódik, felszabadul belőle a vas, míg a transzferrin visszakerül a keringésbe. A transzferrin receptor szintézisét a sejtek vashiánya irányítja. Ilyen értelemben a sejtek funkcionális vashiányáról ad tájékoztatást. Vashiányban tehát nő a szintje. Emelkedés azonban csak akkor következik be, ha a szervezet vasraktárai már funkcionálisan kimerültek. Míg a ferritin szintje korábban, a vasraktárak csökkenésével párhuzamosan csökken. A szolubilis transzferrin receptor szintje ugyanakkor krónikusan megemelkedett vörösvértest termelés esetén is nő, úgymint pl. sarlósejtes anémiában, vagy herediter szferocitózisban. Krónikus betegséggel járó anémiában ráadásul szintje jelentős mértékben nem emelkedik. VASHIÁNY A vashiány kialakulásának oka lehet; 1. Elégtelen bevitel, pl. vashiányos táplálkozás, alultápláltság, vagy a fokozott igény miatti elégtelen bevitel pl. terhességben. 2. Nem megfelelő felszívódás pl. krónikus bélbetegségekben, úgymint krómbetegség, kólitisz ulceróza. 3. Fokozott vasvesztés, pl. a menstruációval, vagy gyomorfekéllyel, vagy pl. a gasztrointerstinális traktus különböző, időnként kifekélyesedő, vérző daganataival. A különböző okok természetesen kombinálódhatnak is. A vashiányos anémia mikrociter (kis vvt-k, alacsony MCV és hipokróm) a vvt-k hemoglobintartalma alacsony, MCH. Az anémia ténye és típusa, mármint hogy mikrociter és hipokróm, a vérképből megállapítható. Az anémiák általában alacsony vörösvértest számmal járnak, vashiányos anémiában azonban előfordul, hogy a mikrociter hipokróm vvt-k száma kompenzatórikusan megemelkedik. A mikrociter hipokróm anémia messze leggyakoribb oka a vashiány. Amennyiben a vashiány oka egyértelmű pl. a vashiányos anémia terhességben, vagy krónikus gyulladásos bélbetegségben alakul ki, akkor további kivizsgálásra nincs is szükség. Amennyiben az anémia oka nem egyértelmű, a vasstátusz kivizsgálása szükséges a következő paraméterek alapján: A szérum ferritin szintje csökken, a transzferrin szintje nő, a szérum vasszint csökken, vagy normál marad, a transzferrin szaturáció szintén csökken, vagy esetleg normál marad, a szolubilis transzferrin receptor koncentrációja pedig emelkedik. Amennyiben vashiány bizonyosodik be, azonban ennek oka nem egyértelmű, pl. krónikus vérvesztés, gasztrointesztinális tumor lehetősége merül fel, akkor mindenképpen a beteg további kivizsgálása szükséges. Vastúlterhelés

10 Vastúlterhelés kialakulhat orvosi kezelés hatására, nevezetesen ismételt vér-transzfúziók adásakor. A transzfundált vérben található felesleges vas hemosziderin formájában rakódik le, elsősorban a májban és a lépben a retikuló endoteriális sejtekben. Ez azonban jó ideig nem okoz tüneteket, ártalmatlan marad. Amennyiben az idő előre haladtával a vas depozíció a májparenchyma sejteket is érinti, májfibrózis, a szívizomban történő lerakódás következtében pedig miokardiális károsodás alakulhat ki. Ez a kórkép a hemosziderózis, vagy szerzett hemokromatózis. Az öröklött, vagy primer hemokromatózisban a vastúlterhelés következményei még súlyosabbak. A primer hemokromatózis lényege a vas túlzott mértékben történő felszívódása a vékonybélben. Ennek hátterében a vasfelszívódásban résztvevő molekulák különböző géndefektusai állnak. A leggyakoribb mutáció az un. HFE fehérje génjét érinti. A HFE protein a transzferrin receptor 1-hez kötődne normál esetben, gátolva a vas felszívódását. Léteznek a transzferrin receptort érintő mutációk is. Ezek mind pontmutációk, melyek molekuláris genetikai módszerekkel vizsgálhatók. A máj fokozott vasfelvételéhez és ezáltal lerakódásához a máj hepcidin termelésének csökkenése is hozzájárul primer hemokromatózisban. A betegség autoszomális recesszív módon öröklődik. A kórkép fenotípusos megjelenése, vagyis klinikuma nagymértékben függ a táplálékkal bevitt vas mennyiségétől és a vasanyagcserétől. Mivel a nők a menstruáció során rendszeresen vasat veszítenek, a betegség klinikailag gyakrabban jelentkezik férfiakban. Amennyiben nőket is érint, a klinikai tünetek jellemző módon későbbi életkorban jelentkeznek, mint férfiakban. A tünetek férfiakban sem szoktak 40 éves kor előtt manifesztálódni. A genetikai defektus természetesen a születéstől fogva fennáll. A szervezet olyan fokú vastúlterheléséhez azonban, ami már klinikai tüneteket okoz, évtizedek szükségesek. A hemokromatózis összességében aluldiagnosztizált. Gondolni kell rá minden olyan krónikus májbetegség esetén, melynek kiváltó oka nem egyértelmű. Valamint olyan fiatal, középkorú, nem túlsúlyos férfiakban, akikben inzulin dependens diabétesz alakul ki. A túlzott mennyiségű vas elsősorban a májban rakódik le. Nemcsak a retikuloendoteliális sejtekben, hanem a máj parenhyma sejtekben is. Ez májfibrózishoz, májchirrosishoz és hosszabb távon a hepatocelluláris karcinoma megemelkedett kockázatához vezet. A májon kívül vas depozíció jöhet létre a pankreászban, sejtpusztulást és diabéteszt okozva. A miokardiumban lerakódva aritmiák és szívelégtelenség jöhet létre. Az endokrin szervek érintettsége hormonzavarokhoz, hipogonadizmushoz vezethet. A vas az ízületekben is lerakódhat. A melanin és a hemosziderin depozíciója a bőrben bőr pigmentációhoz, a bőr bronz színéhez vezethet. Hemokromatózisban az egyik legszembetűnőbb laboratóriumi eltérés a szérum ferritin szintjének nagyfokú emelkedése. (Jellemző módon 700 mikrogramm/liter fölött, de többezres nagyságrendet is elérhet. A másik legjellemzőbb lelet a transzferrin nagyfokú megemelkedése, ami általában 60 % feletti. Ezeken kívül emelkedett a szérum vasszint, a transzferrin szint pedig kisfokban csökkent. A diagnózis molekuláris genetikai vizsgálattal erősíthető meg. Májbiopszia végzése is javasolt, különösen emelkedett transzszaminál szintek esetén (főleg GPT). Így az esetleges fibrózis, vagy cirrhosis is detektálható. A biopsziás mintában a májparenhyma sejtekben történő vaslerakódás közvetlenül is kimutatható. A mutációt hordozó heterozigóta betegek szérum ferritin szintje is emelkedett. De esetükben szövetkárosodás kialakulása nem jellemző. Primer hemokromatózisban az elsődleges kezelés az ismételt vénaszekció. 500 milliliter vér lebocsájtásával a szervezet milligramm vastól szabadul meg. A kezelést a szérum vas és ferritin szintjének követésével monitorozzák. A kialakuló diabétesz, vagy szívelégtelenség kezelése az azoknak megfelelő, szokásos módon történik. A tünetek függvényében hormonpótlás is végezhető. A feleslegben lévő vas eltávolítása jelentős mértékben javítja a betegség prognózisát. Az intravénásan adható

11 deferoxamint, ami a vassal kelátot képezve megakadályozza annak sejtekbe történő felvételét és lerakódását, ismétlődő vér-transzfúziókat kapó betegeknek javasolják adni, a vastúlterhelés kialakulásának megelőzésére.