A vasmetabolizmus zavarai és a porfiriák. Klinikai Biokémia 2015 Laboratóriumi Medicina Intézet

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "A vasmetabolizmus zavarai és a porfiriák. Klinikai Biokémia 2015 Laboratóriumi Medicina Intézet"

Kinga Bodnár
7 évvel ezelőtt
Látták:

1 A vasmetabolizmus zavarai és a porfiriák Klinikai Biokémia 2015 Laboratóriumi Medicina Intézet

2 Vas Lehet 2+ vagy 3+ Ferro (2+) redukált Ferri (3+) oxidált Fe e - Fe ++ Redox állapot változások teszik lehetővé testszerte az elektron transzportot Redox állapot változásra van szükség a vas anyagcseréhez A vas szerepe Oxigén szállítás Haemoglobin Oxigén raktár Myoglobin Energia termelés Cytochromok (oxidatív foszforiláció) Krebs-ciklus enzimei Más Májban detoxikáció (cytochrom p450)

3 A vas megoszlása

4 A vas metabolizmus A vas reaktív átmeneti fém, a szervezetben fehérje komplexeivel van jelen Mind hiánya, mind feleslege sejtkárosodást, betegséget okoz A szervezet vastartalma a felszívódás oldalán regulált A vasvesztés (bőr, vérvesztés) nem szabályozott folyamat A test vastartalma a vörösvértestek vasának újrafelhasználásából származik (makrofágok)

6 A vas eloszlása a szervezetben Totál vas kb. 4 g Vörösvértestek - 50% Myoglobin 7% Vasraktár: ferritin formájában-30% Csontvelő (7%) RES (7%) Máj (25%) Más hem fehérjék - 5% Cytochromok A szérumban - 0.1%

7 Rutin laboratóriumi vizsgálatok Szérum vas Szérum transzferrin TVK (TIBC) transzferrin szaturáció Szérum ferritin Szolubilis transzferrin receptor

8 Szérum vas Több mint 95% transzferrinhez kötve Vasat szállít a test különböző részeihez (pl. bél, máj, csontvelő, makrofágok) A szérum vas meghatározás rutin laboratóriumi teszt A szérum vas meghatározás korlátai A vas státus (?) meghatározására csak akkor alkalmas ha szintje kiugróan magas pl. vas mérgezés Alacsony vas szint : Vashiány Akut vagy krónikus gyulladás; menstruáció Magas vas szint: Vas túlterhelés Fogamzásgátló tabletta, terhesség, közvetlenül vasbevitel után Szérum transzferrinnel együtt határozzuk meg, a transzferrin szaturáció kiszámítása miatt

9 77 kda molsúlyú fehérje A májban termelődik Minden transzferrin molekula két Fe 3+ (oxidált) iont köt meg A szérum vas 95%-át szállítja. Általában 30%-ban telitett vassal. Transzferrin Rutin laboratóriumi teszt a vas státus meghatározásához Régi vizsgálati módszer TVK (teljes vaskötő kapacitás) Magas szérum transzferrin szint: Alacsony vasraktár Alacsony szérum transzferrin szint: Magas vasraktár Más állapotokban Emelkedett szint : magas ösztrogén szint (terhesség,orális kontraceptívum) Csökkent szint: malnutrició, krónikus májbetegség, krónikus betegségek (pl. tumor), fehérjevesztéses állapotok, veleszületett hiány, újszülöttek, akut fázis fehérje (negatív hatás).

10 Transzferrin szaturáció Megadja %-os formában, hogy a transzferrin kötőhelyei hány százalékban telitettek vassal (TIBC,TVK) A szenzitivitás növelése érdekében két mérési paraméter eredményeit kombinálja Vas túlterhelés Magas szérum vas és alacsony transzferrin szint miatt: magas szaturáció (50 100%) A legjobb szérum marker az emelkedett vasháztartás kimutatására Használható a vas túlterhelés szűrésére

11 Fehérjék a vas metabolizmusában Transzferrin (2 Fe +++ ) szállító a plazmában Felszíni transzferrin receptor Ferritin (tároló fehérje) Hemosziderin vas túlterhelésnél, módosult ferritin forma Legújabban központi szerepet tulajdonítanak Hepcidin Ferroportin

12 Transzferrin receptor A transzferrinről átveszi és a sejtbe juttatja a vasat Felismeri és megköti a transzferrint Receptor + transzferrin endocitózis Vas bekerülése a sejtbe vastranszporteren keresztül (DMT1) Receptor + transzferrin visszatér a sejtfelszínre Transzferrin leválása a receptorról

13 Szolubilis transzferrin receptor Sejtfelszíni receptor csonka formája (fragment) Megtalálható a keringésben Magas szérum szint: vashiányban Alacsony szérum szint: vas túlterhelésben A vashiány diagnózisának felállításában, gyulladásos állapotokban van információs értéke

14 Vasraktár - Ferritin Vasraktár a májban és szinte az összes többi sejtben. 460,000 Da nagyságú fehérje Külső kagyló : apoferritin, 22 fehérje alegységből épül fel Súlyra 20% vasat, molekulánként atom vasat képes megkötni. Kis része a keringésben is megtalálható (a szérum vas kevesebb mint 1%-át tartalmazza). Ellenőrzött formában raktározza és szabadítja fel a vasat a sejtekből.

15 Szérum ferritin Mérés Rutin laboratóriumi teszt vasraktárról ad felvilágosítást Alacsony szérum szint Vashiányra utal (magas specificitás) Magas szérum szint Vastúlterhelés A ferritin szint megnövekedhet a szérumban vashiányban is: Felszabadulás a szövetekből (hepatitis, leukaemia, lymphoma) Akut fázisfehérje (szövetkárosodás, fertőzés, tumor) A mérési eredmények értékelése Alacsony szint mindig vashiányra utal. Más tényezők elfedhetik a hiányt!

17 További fontos reguláló fehérjék DMT1 (divalens metall transzporterek, pl. enterocytákban) Ceruloplasmin, hephaestin (Fe ++ Fe +++ ) Haptoglobin (plazma Hgb kötés és prezentálás) Hemojuvelin (juvenilis hemochromatózis) mrns vas-felelős molekulák (Fe-S clusterek)

18 Vas felszívódás DcytB Redukció Fe +++ Fe ++ DMT1 Transzport a sejtekbe Ferritin Tárolás a sejtekben Hephaestin Oxidáció Fe ++ Fe +++ Ferroportin Transzport a sejtekből

19 VAS (felszívódás és portális forgalom)

20 Ferroportin és hepcidin A ferroportin az egyedüli fehérje, mely részt vesz a sejtek vas exportjában (makrofágok, enterocyták) A hepcidin a sejtek vaskészletét szabályozza a ferroportin gátlásával/megkötésével (internalizáció, degradáció) A hepcidin a májban szintetizálódik, baktericid sajátságú Gyulladásokban a hepcidin szintje emelkedett, csökkentve a hem szintézishez szükséges fokozott vas ellátást (anémia). A hepcidin-ferroportin interakció zavara vezet valószínüleg a hemochromatózis ismert formáihoz is

21 Hepcidin 25 aminosavból álló peptid, 2000-ben fedezték fel Antimikróbás hatás Hepatic bacteriocidal protein Fő vas szabályozó hormon a szervezetben A ferroportint inaktiválja Meggátolja a vas kijutását a vékonybélsejtekből Vasvesztés a széklettel a bélsejtek elvesztésekor Csökkent vasfelszívódást eredményez a vékonybélben A májban termelődő hepcidin a vékonybél szintjén ellenőrzi a vasfelszívódást, ezáltal a vasraktárakat HFE és haemojuvelin a hepcidin szabályozásában vesz részt

22 Hepcidin

23 Haemochromatosis Vastúlterheléses betegség Oka fokozott vasfelszívódás 1700 óta ismert betegség Érintett szervek: máj, hasnyálmirigy, bőr, szív, izületek, endokrin szervek (bronz diabétesz) Az egyén élete során fokozatosan akkumulálódik a vas (pozitív vas mérleg) Vastúlsúly az egyén 10-es és 20-as éveiben Lerakódás a szervekbe a beteg 30-as éveiben Szervkárosodás a beteg 40-es és 50-es éveiben Cirrhosis és májbetegség a megnövekedett mortalitás oka

24 Genetika - Haemochromatosis >95% a HFE gén szintjén előforduló (C282Y) mutáció Alacsony hepcidin szinttel társul, a ferroportin túlműködéséhez vezet A vas megnövekedett felszívódása a vékonybél szintjén Más mechanizmusok A DMT1 és a DcytB aktivitásának emelkedése Nem függ össze a hepcidin működésével Korlátozott előfordulás (1 50%) Más gének működése is szükséges

25 His63Asp Hfe Protein β2 microglobulin s s s s Cys282Tyr Cytosol COOH

26 Genetika - Haemochromatosis HFE génhez kötött Type 1 HFE defektus HFE génhez nem kötött Type 2a Haemojuvelin defektus Type 2b Hepcidin defektus Type 3 Transferrin receptor defektus Type 4 Ferroportin defektus

27 Klinikai megjelenés Cirrhosis Hepatocelluláris carcinoma Endocrinopathia Diabetes Hypogonadismus Cardiomyopathia Arthritis

28 C282Y Heterozygota állapot Cardiovascularis betegség Férfiakban emelkedett kockázat AMI-ra Nőkben emelkedett kockázat cardiovascularis elhalálozásra Diabetes Valószínűsithető az emelkedett kockázat?

29 A porfíriákról általában Ritka betegségcsoport, oka a haem bioszintézis enzimeinek működési zavara (enzim gyengeség). A porphyriák egy része autoszomális domináns módon öröklődik az érintett egyének 50%-a normál enzim aktivitással rendelkezik. Az érintett egyénekben a haem prekurzorok szaporodnak fel, melyek magas koncentrációban toxikusak. Bizonyos formáknál a betegség tüneteit súlyosbíthatják: gyógyszerek, kémiai anyagok, táplálékok és a napfény.

30 A pofiriák laboratóriuma Bioszintézis Enzimek Köztes metabolitok Kórképek, tünetek Diagnosztikus lehetőségek Vizelet metabolitok Vér plazma, vörösvértest (enzimek) Széklet Szövetminta

31 Delta-aminolevulinsav szintézis

32 DALA PBG

33 Porfirin váz

37 The main types of human porphyria Disorder Acute porphyrias ALA dehydratase deficiency porphyria (ADP) Acute intermittent porphyria (AIP) Enzyme defect Neuroviscera l crises Skin lesions Inheritance OMIM# ALAD + - AR PBGD + - AD Hereditary coproporphyria (HCP) CPO + + 1,2 AD Variegate porphyria (VP) PPOX + + 1,2 AD Non-acute porphyrias Congenital erythropoietic porphyria (CEP) Porphyria cutanea tarda (PCT) Erythropoietic protoporphyria (EPP) UROS AR UROD Complex , FECH AD Skin lesions and neurovisceral crises may occur alone or together; 2 fragile skin, blisters; 3 acute photosensitivity without fragile skin, blisters. AD:autosomal dominant AR: autosomal recessive. ALA: 5-aminolevulinate; PBGD: porphobilinogen deaminase (hydroxymethylbilane synthase); CPO:coproporphyrinogen oxidase; PPOX protoporphyrinogen oxidase; UROS: uroporphrinogen III synthase; UROD: uroporphyrinogen decarboxylase; FECH: ferrochelatase.

38 Akut intermittáló porphyria (AIA) PBG és DALA emelkedés (toxikus előanyagok) Oliguria Hiponatrémia Vízmérgezés Akut hasi tünetek Neurológiai kórjelek Intermittáló tüneteket súlyosbító faktorok Nincsenek bőrtünetek

39 Porphyria Cutanea Tarda (PCT) A leggyakrabban előforduló forma : prevalenciája 1: : Lehet öröklött vagy szerzett Mindkét formának a máj uroporphyrinogén dekarboxiláz enzimének csökkent működése az oka Vas, halogénezett szénhidrogének csökkenthetik az enzim aktivitását Klinikai megjelenés: a fénynek kitett területek bullozus (hólyagos) dermatitisze A fényérzékenység oka az uroporphyrin + részlegesen a dekarboxilált porphyrinek jelenléte a bőrben Nincsenek neurológiai, pszihiátriai tünetek és hasi fájdalmak

43 Vastoxicitás A vas károsíthatja a szöveteket A hidrogén-peroxid szabadgyökké való átalakulását katalizálja A szabad gyökök megtámadhatják a: Sejtmembránokat Fehérjéket DNS -t Vas túlsúly: tumorok kapcsán, kardiális toxicitás, egyéb faktorok

Hasonló dokumentumok

Vas anyagcsere és porfirinek laboratóriumi diagnosztikája. Hemoglobinopátiák laboratóriumi diagnosztikája

Vas anyagcsere és porfirinek laboratóriumi diagnosztikája. Hemoglobinopátiák laboratóriumi diagnosztikája dr. Nagy Tamás PTE, Laboratóriumi Medicina Intézet 2018 Email: nagy.tamas@pte.hu Hemoglobin Az