(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: C08G 73/02 (06.01) C08L 39/02 (06.01) () Elsõbbségi adatok: US US US (72) Feltalálók: Connor, Eric, Los Gatos, CA 932 (US); Charmot, Dominique, Campbell, CA 908 (US); Chang, Ting Han, Livermore, CA 9 (US); Roger, Florence, Mountain View, CA 941 (US); Klaerner, Gerrit, Los Gatos, CA 932 (US); Nguyen, Hoai Son, San Jose, CA 9136 (US) (73) Jogosult: Ilypsa, Inc., Thousand Oaks, CA 913 (US) (74) Képviselõ: dr. Kiss Ildikó, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Anionkötõ polimerek és alkalmazásuk HU T2 A leírás terjedelme oldal (ezen belül 7 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 1 2 3 A találmány háttere Az ionszelektív szorbenseket a humán terápiában használják az elektrolit-egyensúly rendellenességeinek kijavítására, olyan állapotokban, mint például hiperfoszfatémia, hiperoxaluria, hiperkalcémia és hiperkalémia. A hiperfoszfatémia veseelégtelenségben szenvedõ betegekben jelentkezik, akiknek a veséje már nem tud elegendõ foszfátiont kiválasztani, ami kompenzálná a táplálékkal bevitt külsõ foszfátfelvételt. Ez az állapot magas szérum-foszfátkoncentrációt és nagy mennyiségû kalcium foszfát terméket eredményez. Bár a kóroktanát nem igazolták tökéletesen, a nagy mennyiségû kalcium foszfát terméket tartják felelõsnek a lágyszövetek elmeszesedéséért és a kardiovaszkuláris betegségekért. Az összes dialízisbetegnél a kardiovaszkuláris betegség okozza a haláleseteknek majdnem a felét. Alumínium¹, kalcium- és újabban lantánsókat írnak fel azzal a céllal, hogy szabályozzák a foszfátionok koncentrációját a gasztrointesztinális rendszerben, és normális szintre visszaállítsák a szisztémás foszfátszintet. Azonban ezekbõl a sókból oldható alumíniumés kalciumsók szabadulnak fel a gyomor-bél traktusban, amelyek azután részben felszívódnak a vérkeringésbe. Az alumíniumfelszívódás súlyos mellékhatásokat okozhat, ilyen például az alumínium-csontbetegség és a demencia; a magas kalciumfelvétel hiperkalcémiához vezet, és a betegeknél fellép a koszorúér elmeszesedésének veszélye. Foszfátkötõként fémmentes foszfátkötõket javasoltak, azaz például erõs bázikus ioncserélõ anyagokat, Dowex és Kolesztiramin gyantákat. Azonban ezeknek az alacsony kötési kapacitása nagy dózist igényel, amit a betegek nem jól tolerálnak. Aminfunkciós polimereket írtak le foszfát- vagy oxalátkötõként. Lásd például a,98,938;,980,881; 6,180,094; 6,423,74 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, valamint a WO 9/0184 számú PCT szabadalmi bejelentést. A Renagel, egy térhálós poliallil-amin gyanta egy foszfátlekötõ anyag, melyet fémmentes foszfátkötõként hoztak forgalomba. A Renagel in vitro foszfátkötése körülbelül 6 mmol/g vízben, és 2, mmol/g 0 mmol/l nátrium-kloridban és mmol/l foszfátban, semleges ph¹n. A megcélzott betegpopuláció javasolt dózisa általában g/nap és 1 g/nap között van, ahhoz, hogy a foszfátkoncentrációt 6 mg/dl alatt tartsuk. A Renagel publikált Fázis I klinikai vizsgálatai, melyeket egészséges önkénteseken végeztek, azt mutatják, hogy 1 g Renagel a 2 mmol alapszintrõl 17 mmol¹ra csökkenti a vizelettel kiválasztott foszfát mennyiségét, a különbség a székletben választódik ki, szabad és polimerhez kötött foszfát formájában. Ezekbõl az adatokból az in vivo kapacitási tartomány a mérések szerint 0, 1 mmol/g, ami sokkal kevesebb mint a sóoldatban mért 6 mmol/g in vitro kapacitás. Ha a Renagel sóoldatban mért in vitro kötési kapacitását vesszük figyelembe, egy foszfátkötõ 1 gramm adagja több foszfátot képes megkötni, mint egy átlagos amerikai étrendjének teljes foszfáttartalma, azaz 37 mmol/nap. Az in vitro kötési kapacitás és a dokumentált alacsony in vivo kötési kapacitás közötti eltérés negatív hatással van a gyógyszer terápiás hatására, mivel több anyagra van szükség ahhoz, hogy a szérum foszfáttartalmát a biztonságos tartományba csökkentsük. Az ioncserélõ gyantáknak ez a kapacitásvesztése nem korlátozódik a Renagelre, amikor a gyomor-bél traktus komplex környezetében használják õket. Bár toxikológiai szempontból általában biztonságos, a nagy dózis és a több gramm mennyiségû gyanta bevételéhez kapcsolódó kényelmetlenség amellett szól, hogy a gyanta kapacitását növelni kell. Például még a Renagel kötõanyag publikált biztonsági vizsgálataiban is gasztrointesztinális kényelmetlenségekrõl számoltak be a betegek, még akkor is, ha csak 1,2 2,0 g/nap dózist kellett bevenniük egy nyolchetes kezelési periódusban. Az,4 g/nap Renagelt szedõ betegeknél a kezelést le kellett állítani, mivel káros mellékhatások léptek fel, azaz például az esetek 8,9%-ában gasztrointesztinális problémák [Slatapolsky és munkatársai: Kidney Int., (1999); Chertow és munkatársai: Nephrol. Dial. Transplant. 14, (1999)]. Tehát az in vivo kötési kapacitás javítása, amely alacsonyabb, jobban tolerált dózisban jelentkezik, egy nagyon szívesen fogadott javulás lenne a gyantaalapú terápiákban. Ezeknek a megfontolásoknak az eredményeképpen még mindig nagy szükség van biztonságos, nagy kapacitású kötõanyagokra, amelyek a szervezetbõl szelektíven eltávolítanak ionokat, alacsony dózis és jobb beteg-együttmûködési profil mellett. Manapság a beteg-együttmûködést tartják az egyik fõ korlátozó tényezõnek abban, hogy a betegek megfeleljenek a K/DOQI ajánlásoknak: a dóziskiterjesztés magában foglalja, hogy a betegeknek naponta tíz 800 mg¹os tablettát kell bevenniük, vagy ennél többet. A Renagel tabletták formája lenyelhetõ tabletta, és minimális mennyiségû folyadékkal veszik be, amely megnöveli az ESRD betegeknek a terhelését, akiknél a folyadékbevitelt korlátozni kell. Könnyebben bevehetõ gyógyászati készítményekre lenne szükség: pontosabban, a rágótabletták egyre népszerûbbek a geriátriai és pediátriai populációban, valamint a nagy tablettaterhelést igénylõ kezelésekben: a rágótabletták lehetõvé teszik nagyobb hatóanyag-tartalmú tabletták készítését, ami végül az étkezésenkénti tabletták számát csökkenti. Mivel a rágótablettában levõ hatóanyag a lenyelés elõtt elõször a rágás és a nyál hatására diszpergálódik, a tabletta alakjával és súlyával kapcsolatos elvárások kevésbé szigorúak, mint a lenyelhetõ tablettával szemben támasztott követelmények: azonban a mai napig nem volt lehetséges egy hidrogélt, azaz például a Renagelt rágótablettában megformulázni, mivel a polimer erõsen duzzad: egy izotóniás oldatban a Renagel általában nagyon gyorsan eredeti tömegének tízszeresére duzzad. Ennek két, nagyon nem kívánt következménye van: elõször, miközben a szájban van, a polimer megduzzad, és nagyon kellemetlen érzést kelt (szájszárazság, fojtogató érzés); másodszor, még akkor is, ha a beteg leküzdi az érzéseket a szájában, egy duzzadt gélnek a nyelõcsõbe való beadása veszélyes lehet. 2

3 Emellett az is jól ismert, hogy a duzzadó gélek, ha többgrammos mennyiségben adják be õket, mellékhatásokat okoznak, azaz például puffadást, székrekedést vagy hasmenést. A találmány lényege Egyik aspektusban a találmány tárgyát anionkötõ polimerek képezik. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy anionkötõ polimer, amely polimer megköti a megcélzott aniont (például a foszfátot vagy oxalátot), és a polimert az alábbi jellemzõk közül legalább kettõ jellemez: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül ; b) a gél fiziológiás közegben mért pórustérfogat-eloszlására jellemzõ, hogy a pórustérfogatnak azon frakciója, amely hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege körülbelül kétszerese a megcélzott anion molekulatömegének, kevesebb mint körülbelül %¹a a gél tömegének; és c) a megcélzott anionra körülbelül %-nál kisebb ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük, egy nem interferáló pufferhez képest. Némely megvalósítási mód szerint a duzzadási arány kevesebb mint körülbelül 4, vagy kevesebb mint körülbelül 3, vagy kevesebb mint körülbelül 2,8, vagy kevesebb mint körülbelül 2,7, vagy kevesebb mint körülbelül 2,6, vagy kevesebb mint körülbelül 2,. Némely megvalósítási mód szerint a polimer kisebb, mint körülbelül 2 mmol/g, vagy kisebb, mint körülbelül 1 mmol/g, vagy kisebb, mint körülbelül 0, mmol/g vagy kisebb, mint 0,3 mmol/g, vagy kevesebb mint 0,1 mmol/g kapacitással kötõdik az epesavakhoz vagy a citráthoz. Némely megvalósítási mód szerint a duzzadási arányt izotóniás oldatban, semleges ph¹n mérjük. Némely megvalósítási mód szerint a polimer amin monomereket tartalmaz. Némely megvalósítási mód szerint az amin monomereket az alábbi csoportból választhatjuk ki: allil-amin, vinil-amin, etilénimin, 1,3-diamino-propán és N,N,N,N -tetrakisz- (3¹amino-propil)-1,4-diamino-bután, 1,2,3,4-tetraamino-bután, az (1) és (2) általános képletû vegyületek: (1) (2). Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya térhálós poliaminokat tartalmazó anionkötõ polimer, amely polimert inverz szuszpenzióval állítunk elõ, és a polimer duzzadási aránya kisebb, mint. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy foszfátkötõ polimer, amely polimert az alábbi jellemzõk közül legalább egy jellemez: a) duzzadási arány kisebb, mint körülbelül, elõnyösen kisebb, mint körülbelül 2,; b) fiziológiás közegben mért pórustérfogat eloszlását a szóban forgó pórustérfogatnak egy olyan frakciója jellemzi, amely hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege nagyobb, mint körülbelül 0, és kevesebb mint körülbelül %¹a a gél tömegének; és c) a foszfátra körülbelül %-nál kisebb ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük, egy nem interferáló pufferhez képest. Némely megvalósítási mód szerint a duzzadási arány kevesebb mint körülbelül 2,8, vagy kevesebb mint körülbelül 2,7, vagy kevesebb mint körülbelül 2,6. Némely megvalósítási mód szerint a polimer kisebb, mint körülbelül 2 mmol/g, vagy kisebb, mint körülbelül 1 mmol/g, vagy kisebb, mint körülbelül 0, mmol/g vagy kisebb, mint 0,3 mmol/g, vagy kevesebb mint 0,1 mmol/g kapacitással kötõdik az epesavakhoz vagy a citráthoz. Némely megvalósítási mód szerint a duzzadási arányt izotóniás oldatban, semleges ph¹n mérjük. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy foszfátkötõ polimer, amely polimer jellemzõje, hogy duzzadási aránya kevesebb mint körülbelül, elõnyösen kevesebb mint körülbelül 2,8, vagy kevesebb mint körülbelül 2,7, vagy kevesebb mint körülbelül 2,6, és legelõnyösebben kevesebb mint körülbelül 2,, és ezt az arányt izotóniás oldatban, semleges ph¹n mérjük. Némely megvalósítási mód szerint a polimer közepes in vivo foszfátkötõ kapacitása nagyobb, mint körülbelül 0, mol/g. Némely megvalósítási mód szerint a polimer egy poliamin polimer, és a polimer kloridtartalma kisebb, mint az aminocsoport-tartalom körülbelül 3 mol%¹a. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy anionkötõ polimer, amely polimer megköt egy megcélzott aniont (például foszfátot vagy oxalátot), és a polimert az alábbi tulajdonságok közül legalább kettõ jellemzi: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül ; b) a gél fiziológiás közegben mért pórustérfogat-eloszlására jellemzõ, hogy a pórustérfogatnak azon frakciója, amely hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege körülbelül kétszerese a megcélzott anion molekulatömegének, kevesebb mint körülbelül %¹a a gél tömegének; és c) a megcélzott anionra körülbelül %- nál kisebb ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük, egy nem interferáló pufferhez képest, és a polimer egy vagy több amin monomert és egy vagy több térhálósítót tartalmaz, és a polimert egy olyan eljárással állítjuk elõ, amelyben az amin az oldószerben van jelen a térhálósítás elõtt, az amin:oldószer arány körülbelül 3:1 és körülbelül 1:3 között változik, és a reakcióelegyhez hozzáadott teljes térhálósítószertartalom akkora, hogy az amin monomerhez való kapcsolódások átlagos száma (NC) körülbelül 2,0 és körülbelül 6, vagy körülbelül 2,2 és körülbelül 4, között van. Némely megvalósítási mód szerint a polimert egy olyan eljárással is elõállíthatjuk, amelyben a térhálósítási reakció során jelen van a megcélzott anion, például a) az amin monomert szabad bázis formájában, és a megcélzott aniont sav formájában adagoljuk; b) egy 3

4 térhálósító szert adagolunk; c) végrehajtjuk a térhálósítási reakciót; és d) kimossuk a megcélzott aniont. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy anionkötõ polimer, amely polimer megköt egy megcélzott aniont (például foszfátot vagy oxalátot), és a polimert az alábbi tulajdonságok közül legalább kettõ jellemzi: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül ; b) a gél fiziológiás közegben mért pórustérfogat-eloszlására jellemzõ, hogy a pórustérfogatnak azon frakciója, amely hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege körülbelül kétszerese a megcélzott anion molekulatömegének, kevesebb mint körülbelül %¹a a gél tömegének; és c) a megcélzott anionra körülbelül %- nál kisebb ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük, egy nem interferáló pufferhez képest, és a polimer egy vagy több amin monomert és egy vagy több térhálósítót tartalmaz, és a polimert a következõ eljárással állítjuk elõ: a) oldható prepolimert készítünk, oly módon, hogy a teljes amin monomer komponenst beadagoljuk, majd folyamatosan hozzáadjuk a térhálósító szer egy frakcióját, ezzel szirupot állítva elõ; b) a szirupot olajban emulgeáljuk; és c) a térhálósító szer megmaradt részét hozzáadjuk, térhálós gyöngyöket állítva így elõ. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy anionkötõ polimer, amely polimer megköt egy megcélzott aniont (például foszfátot vagy oxalátot), és a polimert az alábbi tulajdonságok közül legalább kettõ jellemzi: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül ; b) a gél fiziológiás közegben mért pórustérfogat-eloszlására jellemzõ, hogy a pórustérfogatnak azon frakciója, amely hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege körülbelül kétszerese a megcélzott anion molekulatömegének, kevesebb mint körülbelül %¹a a gél tömegének; és c) a megcélzott anionra körülbelül %- nál kisebb ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük, egy nem interferáló pufferhez képest, és a polimer egy vagy több amin monomert és egy vagy több térhálósítót tartalmaz, és a polimert a következõ eljárással állítjuk elõ: a) végrehajtunk egy elsõ reakciót az amin monomer és egy térhálósító szer között, ezzel gélt képezve; ezután b) a gélt egy aminoalkil-halogeniddel reagáltatjuk, melynek során az amino-alkil-csoportok az amin funkciós csoportot tartalmazó gélek halogenidszubsztitúcióján keresztül kémiailag kapcsolódnak a gélhez. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy foszfátkötõ polimer, amely egy vagy több amin monomert és egy vagy több térhálósító szert tartalmaz, és a polimert egy olyan eljárásban állítjuk elõ, amelyben a térhálósító szereknek a reakcióelegyhez hozzáadott teljes mennyisége annyi, hogy az amin monomerekhez való kapcsolódások átlagos száma 2,2 és 4, között van. Ezen megvalósítási módok némelyikében az amin monomert a következõ csoportból választjuk ki: 1,2- diamino-propán és N,N,N,N -tetrakisz-(3¹amino-propil)-1,4-diamino-bután, a térhálósító szert pedig az alábbiakból választjuk ki: 1,3-diklór-propán és epiklórhidrin. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy ionkötõ polimer, amely epiklórhidrinnel térhálósított N,N,N,N -tetrakisz-(3¹amino-propil)-1,4-diamino-butánt tartalmaz, és a polimert egy olyan eljárásban állítjuk elõ, amelyben az N,N,N,N -tetrakisz- (3¹amino-propil)-1,4-diamino-bután kiindulási koncentrációjának vízhez viszonyított aránya körülbelül 1:3 és körülbelül 4:1 között változik, vagy körülbelül 1,:1 és körülbelül 4:1 között. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy foszfátkötõ polimer, amely N,N,N,N -tetrakisz- (3¹amino-propil)-1,4-diamino-bután monomereket és epiklórhidrin térhálósító szert tartalmaz, és a polimert egy olyan eljárással állítjuk elõ, amelyben a reakcióelegyhez adott epiklórhidrin térhálósító szer körülbelül 0 0 mol%¹a, vagy körülbelül mol%¹a, vagy körülbelül 2 mol%¹a a teljes N,N,N,N -tetrakisz-(3¹amino-propil)-1,4-diamino-bután-tartalomnak. Ezek közül a megvalósítási módok közül némelyben a polimert egy olyan eljárással állítjuk elõ, amelyben a kiindulási reakcióelegyben a monomereknek a vízhez viszonyított aránya körülbelül 3:1 és körülbelül 1:1 között változik, vagy körülbelül 1,73. Némely megvalósítási mód szerint a polimer gömb alakú gyöngyök formájában van jelen. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy foszfátkötõ polimer, amely poliallil-amin monomereket és epiklórhidrin térhálósító szert tartalmaz, és a polimert úgy állítjuk elõ, hogy a poliallil-amin monomereket elõször vízben oldjuk, körülbelül 3:1 és körülbelül 1:3 közötti monomer:víz arányt alkalmazva. Ezen megvalósítási módok némelyikében a reakcióelegyhez hozzáadott epiklórhidrin térhálósító szer teljes mennyisége körülbelül mol%¹a a terjes poliallil-amin-tartalomnak. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy foszfátkötõ polimer, amely egy 1:1 mólarányban 1,3-diamino-propánt és 1,3-diklór-propán térhálósító szert tartalmazó prepolimert tartalmaz, majd a prepolimert tovább térhálósítjuk epiklórhidrin térhálósító szerrel, és a reakcióelegyhez hozzáadott epiklórhidrin térhálósító szer összmennyisége körülbelül 0 mol%¹a a teljes prepolimermennyiségnek, és a reakcióelegyben a prepolimer:víz arány körülbelül 1,1:1 és körülbelül 1,7:1 között van. A találmány tárgyát képezik továbbá az elõzõ polimerek bármelyikét tartalmazó készítmények, amelyekben a polimer részecskék formájában van jelen, és a polimerrészecskéket egy külsõ burok vonja be. Egy másik szempontból a találmány tárgyát gyógyászati készítmények képezik. Az egyik megvalósítási mód szerint a gyógyászati készítmény egy találmány szerinti polimert, valamint egy gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaz. Némely megvalósítási mód szerint a készítmény egy folyékony kiszerelési forma, amelyben a polimer egy folyékony hordozóban (vízben) és megfelelõ segédanyagokban van diszpergálva. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy gyógyászati készítmény, amely egy meg- 4

5 1 2 3 célzott anionhoz kötõdõ anionkötõ polimert, valamint egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaz, és a készítmény kiszerelési formája egy rágható, vagy a szájban dezintegrálódó tabletta, és a polimernek a duzzadási aránya a szájüregen és a nyelõcsövön való átjutás során kisebb, mint körülbelül, vagy kisebb, mint körülbelül 2,8, vagy kisebb, mint körülbelül 2,7, vagy kisebb, mint körülbelül 2,6, vagy elõnyösen kisebb, mint körülbelül 2,. Némely megvalósítási mód szerint a rágótabletta polimert tartalmaz, amely polimernek az átmeneti hõmérséklete nagyobb, mint körülbelül C. Némely megvalósítási mód szerint a rágótabletta tartalmaz egy gyógyászati segédanyagot, amelyet a következõ csoportból választhatunk ki: szacharóz, mannit, xilit, maltodextrin, fruktóz, szorbit, valamint ezek kombinációi, és egy olyan eljárással állítjuk elõ, amelyben a polimert a segédanyaggal preformulázva szilárd oldatot alakítunk ki. Némely megvalósításban a polimerrel megcélzott anion a foszfát. Némely megvalósítási mód szerint a polimer a megcélzott ionhoz in vitro nagyobb, mint 0, mmol/g kötési kapacitással kötõdik. Némely megvalósítási mód szerint az anionkötõ polimer a tabletta tömegének több, mint %¹a. Némely megvalósítási mód szerint a tabletta henger alakú, átmérõje körülbelül 22 mm, és magassága körülbelül 4 mm, és az anionkötõ polimerbõl több mint körülbelül 1,6 g van a teljes tablettában. Némely találmány szerinti rágótablettában a segédanyagokat a következõ csoportból választjuk ki: édesítõanyag, kötõanyag, síkosítóanyag és dezintegrálószer. Adott esetben a polimer kisebb, mint körülbelül m átmérõjû részecskék formájában van jelen. Ezen megvalósítási módok némelyikében az édesítõszert a következõ csoportból választjuk ki: szacharóz, mannit, xilit, maltodextrin, fruktóz és szorbit, valamint ezek kombinációi. Egy másik szempontból a találmány tárgya eljárás egy megcélzott iont kötõ ionkötõ polimer megcélzott ionhoz való kötõdési interferenciájának mérésére, a következõképpen: a) az ionkötõ polimert hozzáadjuk egy nem interferáló pufferhez, amely tartalmazza a megcélzott iont, és mérjük a polimer megcélzott iont kötõ kapacitását; b) egy standardizált táplálékot mesterségesen emésztünk emlõs gasztrointesztinális enzimekkel és/vagy standardizált ételt fogyasztott emlõs felsõ gyomor-bél traktusából ételpépet szívunk le; ebben az esetben a standardizált táplálék tartalmazza a megcélzott iont; c) hozzáadjuk az ionkötõ polimert, majd megmérjük a megcélzott iont kötõ kapacitást a megcélzott ion hozzáadás elõtti és utáni koncentrációcsökkenésébõl; és d) kiszámítjuk a kötés interferenciájának mértékét, a megcélzott ionra vonatkozó kötési kapacitás részleges csökkenése alapján, százalékban kifejezve, amelyet egy nem interferáló pufferben végzett kötési vizsgálat, valamint az emésztett táplálékban vagy ex vivo aspirátumokban végzett vizsgálat között tapasztalunk azonos egyensúlyi ionkoncentrációnál. A találmány egy további aspektusa szerint a találmány tárgya eljárás egy ionkötõ polimer kiválasztására, amely polimer egy monomert és térhálósítót tartalmaz, és a szóban forgó polimer az alábbi tulajdonságok közül legalább eggyel rendelkezik: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül ; b) a gél fiziológiás közegben mért pórustérfogat-eloszlására jellemzõ, hogy a pórustérfogatnak azon frakciója, amely hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege körülbelül kétszerese a megcélzott anion molekulatömegének, kevesebb mint körülbelül %¹a a gél tömegének; és c) a megcélzott anionra körülbelül %-nál kisebb ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük, egy nem interferáló pufferhez képest, amely a következõ lépéseket tartalmazza: i) az alábbi összetételi és eljárási változókat változtatjuk: 1) a térhálósító szernek a monomerhez viszonyított aránya; 2) a (monomer+térhálósító szer) aránya az oldószerhez viszonyítva a reakcióelegyben; 3) a polimer nettó töltése fiziológiás ph és tonicitás mellett; és/vagy 4) a vázpolimer hidrofil/hidrofób egyensúlya; ii) kiértékeljük a kapott polimer duzzadóképességét, porozitását és ionkötési interferenciáját; és iii) kiválasztunk egy olyan polimert, amely a felsorolt tulajdonságok legalább egyikével rendelkezik. Egy másik aspektus szerint a találmány tárgya eljárás egy poliamin polimer terápiás tulajdonságainak és/vagy beadásra való alkalmasságának, és/vagy gyógyszerészeti tulajdonságainak javítására, amely az alábbi lépések közül legalább egyet tartalmaz: a) a szóban forgó polimert térhálósítjuk egy térhálósító szerrel, oly módon, hogy a poliamin monomerrel való kapcsolódások átlagos száma körülbelül 2,0 és körülbelül 6 között van; és/vagy b) a szóban forgó polimert egy olyan eljárással állítjuk elõ, amelyben kiinduláskor a poliamin a vízben körülbelül 3:1 körülbelül 1:3 poliamin:víz arányban van jelen. Egy másik aspektus szerint a találmány tárgya eljárás egy olyan anionkötõ polimer elõállítására, amely megköt egy megcélzott aniont, amelynek során egy amin monomert egy heterogén eljárással kombinálunk egy térhálósító szerrel, és a foszfátkötõ polimert az alábbi tulajdonságok közül legalább kettõ jellemzi: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül ; b) a gél tömegének kevesebb mint körülbelül %¹a hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege körülbelül kétszerese a megcélzott anion molekulatömegének fiziológiás közegben mérve; és c) a megcélzott anionra körülbelül %-nál kisebb ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük, egy nem interferáló pufferhez képest. Némely megvalósítási mód szerint az amin monomer poli(allil-amin). Némely megvalósítási mód szerint a térhálósító szer epiklórhidrin. Egy másik aspektus szerint a találmány tárgya egy olyan anionkötõ polimer, amely megköt egy megcélzott iont, ahol a polimert olyan eljárásban állítjuk elõ, amelynek során heterogén eljárásban egy poli(allilamin)¹t térhálósítunk, és a polimert az alábbi tulajdonságok közül legalább kettõ jellemzi: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül ; b) a gél tömegének kevesebb mint körülbelül %¹a hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára,

6 amelyeknek a molekulatömege körülbelül kétszerese a megcélzott anion molekulatömegének fiziológiás közegben mérve; és c) a megcélzott anionra körülbelül %-nál kisebb az ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük egy nem interferáló pufferhez képest. Az egyik megvalósítási mód szerint a poli(allil-amin)¹t epiklórhidrinnel térhálósítjuk. Egy másik aspektus szerint a találmány tárgya eljárás egy anion eltávolítására egy állatból, oly módon, hogy egy találmány szerinti polimerbõl hatékony mennyiséget adunk be az állatnak. Némely megvalósítási mód szerint a polimer egy anionkötõ polimer, és a polimer megköti a megcélzott aniont (például foszfátot vagy oxalátot), és a polimert az alábbi tulajdonságok közül legalább kettõ jellemzi: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül ; b) a gél fiziológiás közegben mért pórustérfogat-eloszlására jellemzõ, hogy a pórustérfogatnak azon frakciója, amely hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege körülbelül kétszerese a megcélzott anion molekulatömegének, kevesebb mint körülbelül %¹a a gél tömegének; és c) a megcélzott anionra körülbelül %-nál kisebb az ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük egy nem interferáló pufferhez képest. Némely megvalósítási mód szerint a polimer célanionja foszfát; némely megvalósítási mód szerint a foszfátot a gyomorbél traktusból távolítjuk el; némely megvalósítási mód szerint a beadás módja orális. Némely megvalósítási mód szerint az állat legalább egy betegségben szenved az alábbiak közül: hiperfoszfatémia, hipokalcémia, hipertiroidizmus, calcitriol elnyomott szintézise a vesében, hipokalcémia miatti tetánia, veseelégtelenség, ektopikus meszesedés a lágyszövetekben és ESRD. Némely megvalósítási mód szerint az állat az ember. Némely megvalósítási mód szerint a polimert együtt adjuk be legalább egy protonpumpa-inhibitorral, kalcimimetikummal, vitaminnal és ezek analógjaival, vagy foszfátkötõ szerrel, azaz például az alábbiak közül választható foszfátkötõ szerek közül valamelyikkel: alumínium-karbonát, kalcium-karbonát, kalcium-acetát, lantán-karbonát vagy SEVELAMER-hidroklorid. Hivatkozások Az ebben a leírásban említett összes publikációt és szabadalmi bejelentést referenciának tekintjük, ugyanúgy, mintha mindegyik publikációnál és szabadalmi bejelentésnél specifikusan, egyenként deklaráltuk volna, hogy referenciának tekintjük. Ábrák rövid ismertetése Az 1. ábra egy grafikon, amely a kötési interferencia meghatározását szemlélteti, összehasonlítva egy megcélzott ion egy polimer által, nem interferáló pufferben való kötõdésének izotermáját a megcélzott ion egy polimer által, interferáló közegben (azaz például gasztrointesztinális szimuláns vagy ex vivo aspirátum) való kötõdésével A 2. ábra egy grafikon, amely a gél nem hozzáférhetõ térfogatát szemlélteti, a próba oldott anyag sugarának függvényében. A 3. ábra egy grafikon, amely a kötési interferencia meghatározását szemlélteti egy foszfátkötõ polimerre (EC172A). A 4. ábra egy grafikon, amely a kötési interferencia meghatározását szemlélteti egy foszfátkötõ polimerre (RENAGEL). Az. ábrán a nem hozzáférhetõ térfogatot ábrázoljuk a próba molekulatömegével szemben, kölcsönhatásba nem lépõ próbák esetében, szemléltetve a különbséget egy találmány szerinti foszfátkötõ polimer (EC172A) és egy kereskedelmi forgalomban levõ foszfátkötõ (RENAGEL) között. A 6. ábrán a nem hozzáférhetõ térfogatot ábrázoljuk a próba sugarával szemben, kölcsönhatásba nem lépõ próbák esetében, illusztrálva a különbséget egy találmány szerinti foszfátkötõ polimer (EC172A) és egy kereskedelmi forgalomban levõ foszfátkötõ (RENAGEL) között. A 7. ábrán egy grafikonon a kötési kapacitás változását mutatjuk be, az FR¹ klórpropil-amin-hidrokloriddal való módosításának hatására. A találmány újdonságait a csatolt igénypontokban mutatjuk be. A találmány tulajdonságainak és elõnyeinek jobb megértését szolgálják az alábbi részletes leírások, valamint a mellékelt ábrák, amelyek azokat az illusztratív megvalósítási módokat mutatják be, amelyekben a találmány koncepcióját alkalmaztuk. A találmány részletes ismertetése I. Bevezetés A találmány egyik megvalósítási módja szerint a találmány tárgyát anionkötõ polimer anyagok képezik, amelyeket egy vagy több tulajdonság jellemez, azaz például alacsony duzzadás, magas ionkötés in vivo, alacsony interferencia interferáló ionokkal, és/vagy specifikus porozitás. A találmány tárgyát képezik továbbá az anionkötõ polimerek gyógyászati készítményei, ahol is a gyógyászati készítmény egy rágótabletta vagy folyékony készítmény. A találmány tárgya továbbá eljárás anionkötõ polimerek elõállítására vagy javítására úgy, hogy ennek következtében rendelkeznek egy vagy több tulajdonsággal, azaz például alacsony duzzadással, magas in vivo ionkötéssel, alacsony interferenciával interferáló ionokkal szemben, és/vagy specifikus porozitással. A találmány még további tárgya eljárás a találmány szerinti anionkötõ polimerek alkalmazására olyan állapotok kezelésére, amelyekben egy ion fölöslegben van. Egy elõnyben részesített megvalósítási mód szerint az anionkötõ polimereket használjuk a megcélzott ionoknak a gyomor-bél traktusból való eltávolítására. A gyomor-bél traktusból eltávolítható megcélzott ionok közé tartoznak, anélkül, 6

7 hogy ezekre korlátoznánk magunkat, a foszfát és az oxalát. Egy másik elõnyben részesített megvalósítási mód szerint az itt ismertetett készítményeket használjuk hiperfoszfatémia, hipokalcémia, hiperparatiroidizmus, calcitriol elnyomott szintézise a vesében, hipokalcémia miatti tetánia, veseelégtelenség, ektopikus meszesedés a lágyszövetekben, krónikus veseelégtelenség és anabolikus metabolizmus kezelésében. II. Polimerek A találmány szerinti polimerekre az a képességük jellemzõ, hogy képesek ionokat megkötni. A találmány szerinti polimerek elõnyösen anionokat kötnek meg, elõnyösebben foszfátot és/vagy oxalátot, és legelõnyösebben foszfátionokat kötnek meg. Az illusztráláshoz anionkötõ polimereket, leginkább foszfátkötõ polimereket ismertetünk; az azonban nyilvánvaló, hogy ez a leírás ugyanúgy alkalmazható, a megfelelõ módosításokkal, amelyek a szakterületen jártas szakember számára nyilvánvalóak, az összes ionra és oldott anyagra. A továbbiakban egy polimer megköt egy iont, azaz például egy aniont, vagy egy ionkötõ polimer (azaz például egy foszfátkötõ polimer ) abban az esetben, ha asszociálódik az ionnal, általában, de nem kötelezõ módon egy nem kovalens kötéssel, elég asszociációs erõvel ahhoz, hogy az ionnak legalább egy része kötött állapotban marad in vitro vagy in vivo körülmények között, amelyek között a polimert használjuk, elég hosszú ideig ahhoz, hogy az iont az oldatból vagy a testbõl eltávolítsuk. A megcélzott ion szakkifejezés jelentése az az ion, amelyhez a polimer kötõdik, és általában a polimerhez kötõdött fõ ionra vonatkozik, vagy arra az ionra, amelynek a polimerhez való kötõdése vélhetõen a polimer terápiás hatását okozza. Egy polimernek lehet egynél több megcélzott ionja. Egy anionnak a kötõdése több mint egy minimális kötõdés, azaz legalább körülbelül 0,01 mmol anion/g polimer, elõnyösebben legalább körülbelül 0,0 mmol anion/g polimer, ennél elõnyösebben legalább 0,1 mmol anion/g polimer, és legelõnyösebben legalább körülbelül 0, mmol anion/g polimer. A találmány tárgyát olyan polimerek képezik, amelyekre jellemzõ az anionok szelektív megkötése; például, némely megvalósítási mód szerint a találmány szerinti polimerek az epesavakat kevesebb mint körülbelül 2 mmol/g kötési kapacitással, elõnyösen kevesebb mint körülbelül 1 mmol/g, elõnyösebben kevesebb mint körülbelül 0, mmol/g, még ennél is elõnyösebben kevesebb mint 0,3 mmol/g, és legelõnyösebben kevesebb mint körülbelül 0,1 mmol/g kapacitással kötik meg. Némely megvalósítási mód szerint a találmány szerinti polimerek a citrátot kevesebb mint körülbelül 2 mmol/g kötési kapacitással, elõnyösen kevesebb mint körülbelül 1 mmol/g, elõnyösebben kevesebb mint körülbelül 0, mmol/g, még ennél is elõnyösebben kevesebb mint körülbelül 0,3 mmol/g, és legelõnyösebben kevesebb mint körülbelül 0,1 mmol/g kapacitással kötik meg A) Jellemzõk A találmány szerinti polimereket az alábbi tulajdonságok közül egy vagy több jellemzi: 1) alacsony duzzadási arány; 2) alacsony kötési interferencia fiziológiás körülmények között, 3) a megcélzott ion megkötéséhez és az interferáló oldott anyagok kizárásához megfelelõ porozitás; 4) a megcélzott anionra megfelelõ in vivo kötési kapacitás, ami elég ahhoz, hogy a terápiás alkalmazásokban hatékony legyen. Némely megvalósítási mód szerint a polimer egy anionkötõ polimer (azaz egy olyan polimer, amely megköti a foszfátot vagy az oxalátot), és a polimert az alábbi tulajdonságok közül legalább kettõ jellemzi: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül ; b) a gél fiziológiás közegben mért pórustérfogat-eloszlására jellemzõ, hogy a pórustérfogatnak azon frakciója, amely hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege körülbelül kétszerese a megcélzott anion molekulatömegének, kevesebb mint körülbelül %¹a a gél tömegének; és c) a megcélzott anionra körülbelül %-nál kisebb ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük egy nem interferáló pufferhez képest. Némely megvalósítási mód szerint a polimer egy foszfátkötõ polimer, amely az alábbi tulajdonságok közül legalább eggyel rendelkezik: a) duzzadási arány kisebb, mint körülbelül, elõnyösen kisebb, mint körülbelül 2,; b) a gél fiziológiás közegben mért pórustérfogat-eloszlására jellemzõ, hogy a pórustérfogatnak azon frakciója, amely hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege nagyobb, mint körülbelül 0, kevesebb mint körülbelül %¹a a gél tömegének; és c) a foszfátra körülbelül %-nál kisebb ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük egy nem interferáló pufferhez képest. Némely megvalósítási mód szerint a foszfátkötõ polimer duzzadási aránya kevesebb mint körülbelül 2,8, vagy kevesebb mint körülbelül 2,7, vagy kevesebb mint körülbelül 2,6. A fiziológiás közeg szakkifejezés jelentése egy izotóniás, semleges ph¹jú közeg. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy foszfátkötõ polimer, melyet izotóniás közegben, semleges ph¹n mérve kevesebb mint, elõnyösen kevesebb mint körülbelül 2, duzzadási arány jellemez, adott esetben a foszfátra vonatkozó közepes in vivo kötési kapacitás nagyobb, mint körülbelül 0, mol/g. Némely megvalósítási mód szerint a foszfátkötõ polimer duzzadási aránya kevesebb mint körülbelül 2,8, vagy kevesebb mint körülbelül 2,7, vagy kevesebb mint körülbelül 2,6. Némely megvalósítási mód szerint a találmány szerinti polimerek az epesavakat kevesebb mint körülbelül 2 mmol/g, elõnyösen kevesebb mint körülbelül 1 mmol/g, elõnyösebben kevesebb mint körülbelül 0, mmol/g, ennél elõnyösebben kevesebb mint 0,3 mmol/g, és legelõnyösebben körülbelül 0,1 mmol/g kötési kapacitással kötik meg. Némely megvalósítási mód szerint a találmány szerinti polimerek a citrátot kevesebb mint körülbelül 2 mmol/g kötési kapacitással, elõnyösen kevesebb mint körülbelül 1 mmol/g, elõnyösebben kevesebb mint körülbelül 0, mmol/g, még ennél is elõnyösebben kevesebb mint körülbelül 0,3 mmol/g, és legelõnyösebben kevesebb mint körülbelül 0,1 mmol/g kapacitással kötik meg. A találmány 7

8 szerinti polimerek elõnyösen amin monomerekbõl állnak. Ezeket a tulajdonságokat általában a polimer elõállítása során egy vagy több faktor manipulálásával érjük el. 1) Duzzadási arány A találmány szerinti polimerek térhálós anyagok, ami azt jelenti, hogy nem oldódnak oldószerekben, legfeljebb duzzadnak az oldószerekben. A duzzadási arány a fiziológiás izotóniás pufferben, egy jellegzetes felhasználási környezetben, azaz például a gyomor-bél traktusban tipikusan körülbelül 1,2 és 0 között van, elõnyösen körülbelül 2 és között. Némely megvalósítási mód szerint a találmány szerinti polimerek duzzadási aránya kevesebb mint, vagy kevesebb mint körülbelül 4, vagy kevesebb mint körülbelül 3, vagy kevesebb mint körülbelül 2,8, vagy kevesebb mint körülbelül 2,7, vagy kevesebb mint körülbelül 2,6, vagy kevesebb mint körülbelül 2,. A továbbiakban a duzzadási arány szakkifejezés jelentése egy gramm szárított térhálós polimer által felvett oldószer grammja, vizes környezetben egyensúlyba hozva. Ha egy adott polimernél egynél több duzzadási mérést végzünk, akkor a mérések átlagát vesszük duzzadási aránynak. A duzzadási arányokat számos különbözõ módszerrel lehet mérni: a legelõnyösebb a gravimetriás módszer, amelyben egy megszárított polimert megmérünk, majd hozzáadjuk fölöslegben levõ folyadékhoz. A folyadék némely esetben lehet desztillált víz; a folyadék elõnyösen egy plazmával izotóniás vizes oldat; legelõnyösebben a folyadék egy plazmával izotóniás oldat, aminek a ph¹ja pufferrel semlegesre van állítva. Például 0,9%¹os nátrium-klorid-oldatot használhatunk. Foszfáttal pufferelt sóoldatot (PBS) is használhatunk. A duzzadási mérésekhez leginkább elõnyben részesített fiziológiás közeg a 0,9%¹os nátrium-klorid, mm MES-sel körülbelül 6, 7,¹es ph¹ra állítva. A száraz polimert (azaz például egy foszfátkötõ polimert) általában teljesen protonált formában használjuk, ellenionnal, azaz például kloriddal. A polimert addig áztatjuk a folyadékban, amíg beáll az egyensúly. A beáztatott gélt lecentrifugáljuk, a felülúszót leöntjük, majd megmérjük a nedves gél súlyát. Vigyázni kell arra, hogy nehogy túl nagy g¹vel centrifugáljunk, hogy elkerüljük a gél összeomlását. A duzzadási arányt (SR) a következõképpen számítjuk ki: a nedves gél tömege mínusz a száraz polimer tömege, osztva a száraz polimer tömegével. Egy másik módszer a festékmódszer, amelyben egy nagyon nagy molekulatömegû festékbõl, amelyrõl tudjuk, hogy nem lép kölcsönhatásba a géllel, vizes oldatot készítünk, majd a polimer egy aliquot részét hozzáadjuk az oldathoz. Az oldatnak a polimerhez való tömegarányát úgy állítjuk be, hogy közel legyen a várt duzzadási arányhoz, kicsivel legyen magasabb annál. Mivel a nagyon nagy molekulatömegû festék (azaz nagyobb, mint g/mol) nem hatol be a gélbe, de a víz igen, ez a festék koncentrációjának növekedését eredményezi, ebbõl kiszámítható a duzzadási arány A hasznos festékek egyik példája a fluoreszcein-izotiocianáttal (FITC) módosított dextrán. Egy polimer duzzadási aránya számos változótól függ, azaz például a hõmérséklettõl, az ionerõsségtõl, a polimer töltés-sûrûségétõl, a polimer-oldószer Flory Huggins-koefficienstõl és a keresztkötés sûrûségétõl. Mivel a találmány szerinti ionkötõ polimerek leginkább töltött polimerek (azaz például a foszfátionkötõ poliamin a bél ph¹ján protonálva van), duzzadási tulajdonságuk tipikusan a polielektrolit géleké. Bár a duzzadási arány és a pórusméret valamennyire kapcsolatban vannak egymással, azaz a nagy duzzadási arányt általában nagy pórusok kísérik, nincs elméleti alapja annak, hogy pontosan megjósolják a polielektrolit gélek kizárási határát. 2) Kötési interferencia Némely megvalósítási mód szerint a találmány szerinti polimereknek a kötési interferenciája kisebb, mint körülbelül 70%, elõnyösen kisebb, mint körülbelül %, elõnyösebben kisebb, mint körülbelül %, még elõnyösebben kisebb, mint körülbelül %, még ennél is elõnyösebben kisebb, mint körülbelül %, és legelõnyösebben kisebb, mint körülbelül %, ha egy gasztrointesztinális szimulánsban mérjük. A találmány szerinti foszfátkötõ polimer kötési interferenciája kisebb, mint körülbelül 70%, elõnyösen kisebb, mint körülbelül %, elõnyösebben kisebb, mint körülbelül %, még elõnyösebben kisebb, mint körülbelül %, még ennél is elõnyösebben kisebb, mint körülbelül %, és legelõnyösebben kisebb, mint körülbelül %, egy gasztrointesztinális szimulánsban mérve. A kötés interferenciájának mértéke, vagy kötési interferencia szakkifejezés jelentése a továbbiakban a megcélzott ionnal szemben mutatott kötési kapacitás fokozatos csökkenésére vonatkozik, százalékban kifejezve, egy nem interferáló kötõ pufferben és egy gasztrointesztinális (GI) szimulánsban végzett kötési kísérletnél megfigyelve, a megcélzott anion egyensúlyban mért azonos koncentrációja mellett. Egy nem interferáló puffer szakkifejezés jelentése a továbbiakban egy olyan puffer, amely nem tartalmaz egy vagy több olyan oldott anyagot, amely zavarja a megcélzott ion kötõdését, és amely ugyanarra a ph¹ra van pufferelve, mint a GI szimuláns. Egy nem interferáló puffer nem szükségszerûen mentes az összes interferáló oldott anyagtól, például egy nem interferáló puffer tartalmazhat egyet vagy mindkettõt a mindenütt jelen levõ gasztrointesztinális ionból, a kloridból és a hidrogén-karbonátból; ha jelen vannak a fiziológiás koncentrációjukban. Egy nem interferáló puffer egyik példáját az 1. példában adjuk meg. A gasztrointesztinális szimuláns szakkifejezés jelentése a továbbiakban egy olyan készítmény, amelyet arra terveztek, hogy utánozza a gyomor-bél traktus egy részének környezetét egy étel megemésztése után, elõnyösen a gyomor-bél traktusnak azt a részét, amelyben a polimer megköti a megcélzott ion legnagyobb részét. A GI szimulánst általában az 1. példában ismertetett módon állítjuk elõ. A megcélzott ionnak ugyanabban a koncentrációban kell jelen lennie a GI szimulánsban, mint amennyit a nem interferáló puffer vizsgálatokban használtunk. Az interferencia mértékét 8

9 könnyen lehet illusztrálni, ha a két megfelelõ kötési izotermát, azaz a GI szimulánst és egy nem interferáló puffert ábrázoljuk, amint az az 1. ábrán látható. A kötési interferencia egy GI szimulánssal való meghatározásának egy példáját az 1. példában ismertetjük. A kötési interferenciát úgy is mérhetjük, hogy összehasonlítjuk a megcélzott ion kötõdését különbözõ szervezetekbõl, elõnyösen emberekbõl származó emésztési aspirátumban mért kötõdését a megcélzott ionnak egy nem interferáló pufferben való kötõdésével. Ha ezt a mérést kell elvégezni, számos különbözõ alanyból kell venni aspirátumokat, majd a közepes interferenciát tekintjük kötési interferenciának. Kiderült, hogy ha gondosan választjuk meg a duzzadási arányt és/vagy a gél molekulatömeg kizárási limitjét gondosan határozzuk meg, akkor a kompetitív módban (azaz in vivo vagy GI szimulánsban) mért kötési kapacitást lényegesen meg lehet növelni más gélekhez viszonyítva, amelyeknek ugyanaz a polimerösszetétele, de egyébként a gél porozitása nincs optimalizálva. Meglepõ módon, azokról a polimerekrõl, amelyekben a térhálósodás és/vagy a gubancolódás mértéke megnõtt, kiderült, hogy kevésbé duzzadnak, mint a kevesebb keresztkötést és/vagy gubancolódást tartalmazó polimerek, a megcélzott ionnal (azaz például foszfátion) szembeni kötési kapacitásuk azonban ugyanolyan nagy volt, vagy éppen nagyobb, mint a kevesebb keresztkötést és/vagy gubancolódást tartalmazó polimereké. Nem szándékunk, hogy bármilyen elmélethez ragaszkodjunk, mégis azt feltételezzük, hogy a találmány szerinti polimereknek van egy szitahatásuk, és csak a specifikus méretû oldott anyagokat kötik meg, és kizárják a nagyobb fajtákat, amelyek egyébként a polimeren belül versengenének a kötési helyekért. A nagyobb molekulatömegû anyagok közé tartoznak, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, a szervetlen vagy szerves anionok, az oligopeptidek, szénhidrátok, bilirubinok, lipidmicellák és lipidvezikulumok. 3. Porozitás Kiderült, hogy egy polimer elõállítási eljárását befolyásolni lehet azzal a céllal, hogy a polimernek jobb legyen a porozitása, abból a szempontból, hogy megköti azt a megcélzott iont (azaz például anionokat), amelyekre a polimert szánták, és kizárja az interferáló anyagokat. A polimergélek pórusméret-eloszlását számos különbözõ módszerrel megkaphatjuk, azaz például higanyporozimetriával, nitrogénadszorpcióval, differenciál scanning kalorimetriával vagy oldottanyag-permeáció megosztási technikákkal. Az utóbbi technikát, az oldottanyag-permeáció megosztási technikát részesítjük leginkább elõnyben, mivel az a gélt teljesen hidratált formájában vizsgálja, amely azonos a használat során uralkodó közeggel. Az oldottanyag-permeációs technika egy Kuga által bevezetett indirekt módszer [Kuga S. J, J. of Chromatography 6, (1986)], és abból áll, hogy ismert molekulatömegû oldott anyagok gélmegoszlását mérik. Ez a módszer három fõ lépésbõl áll [Kremer és munkatársai: Macromolecules, 27, (1994)]: Ismert koncentrációjú és molekulatömegû oldott anyagokat tartalmazó oldatokat hozunk érintkezésbe a duzzadt géllel. Az oldott anyagok molekulatömegének egy jelentõs tartományt kell lefednie. 2. Az oldott anyagokat a gélbe diffundáltatjuk. Egy bizonyos oldott anyag megoszlása függ mind az oldott anyag méretétõl, mind a gél pórusainak méreteloszlásától. 3. A gélt elválasztjuk a környezõ oldattól, majd ezután megmérjük az oldott anyag koncentrációját a környezõ oldatban. Az egyes oldott anyagok koncentrációjának a kiindulási törzsoldat-koncentrációhoz viszonyított csökkenését használjuk a gél pórusméret-eloszlásának számítására. Ahhoz, hogy a méretkizárási hatásokat izoláljuk a molekuláris vonzási/taszítási hatásoktól, az oldott anyagokat olyan polimerek vagy oligomerek közül választjuk ki, amelyeknek nincs vagy csak minimális a kölcsönhatásuk a gél polimerrel; a legalkalmasabbak a semleges hidrofil polimerek, szûk molekulatömeg-megoszlással, ilyen például a polietilénglikol, a polietilénoxid vagy a dextrán. Tehát, hacsak az eltérést külön nem jelezzük, adott méretû oldott anyagok kizárási térfogatai (ezt a továbbiakban kritikus permeációs térfogatnak nevezzük) olyan térfogatokat jelentenek, amelyeket olyan oldott anyaggal mértünk, amelynek lényegében nincs kölcsönhatása azzal a polimerrel, amellyel a méréseket végezzük. A Kremer és munkatársai által megadott kísérleti protokollt és adatkezelést követve [Kremer és munkatársai: Macromolecules, 27, (1994)], a pórusméret-megoszlást a 2. ábrán bemutatott módon lehet prezentálni. A 2. ábrán az Y tengely jelenti a duzzadt gélnek azt a térfogatát, amely nem hozzáférhetõ egy adott molekulaméretû oldott anyag számára. Az ábrán bemutatott példában kis, angströmnél kisebb molekulák képesek behatolni a teljes gélbe. A másik véglet az, hogy az 00 angströmnél nagyobb hidrodinamikai sugárral rendelkezõ polimerek teljesen kizáródnak a gélbõl. Ebben az esetben a nem hozzáférhetõ térfogat és a gél egyensúlyi térfogata ugyanaz. A polimerek méretének és molekulatömegének a kapcsolatát a Mark Houvink-egyenletek írják le, amelybõl egy táblázatot mutatunk be a molekulapróbaként használt oldott polimer anyagokra. Például Sugár (angström)=0,217m 0,498 Dextrán Sugár (angström)=0,271 M 0,17 Polietilénglikol Sugár (angström)=0,166 M 0,73 Poli(etilén-oxid) Kis molekulatömegû próbákat is használhatunk: Karbamid: molekulasugara 2, angström Etilén-glikol: molekulasugara 2,8 angström Glicerin: molekulasugara 3,1 angström Glükóz: molekulasugara 4,4 angström Szacharóz: molekulasugara,3 angström Tehát egy oldott anyag méretét molekulasúllyá lehet konvertálni, és fordítva. Egy oldott anyag mérete nem egyenlõ a pórus méretével; különben ez azt jelentené, hogy az oldott anyag molekulaméreténél nagyobb pórusokban levõ összes folyadék hozzáférhetõ elérhetõ térfogatként: ez 9

10 nem igaz a kizárttérfogat-hatás miatt, amely falhatás néven is ismert. A molekuláris kizárási határ jellemzésére egy közvetlen módszer a következõ: (i) mennyiségileg meg kell határozni a molekuláris próbák megoszlását, (ii) az elõzõkben ismertetett módon ki kell számítani az elérhetõ térfogatot (vagy tömeget), és (iii) a teljes géltérfogatra (vagy tömegre) kell normalizálni. A kívánt molekuláris kizárási határt az elõállítási változók, azaz például a polimer szálak összegubancolódásának és a térhálósító szer koncentrációjának manipulálásával érhetjük el (lásd az alábbiakban). A polimereket általában úgy állítjuk elõ, hogy a molekuláris kizárási térfogatuk a megkötendõ ionon (azaz például anionon), valamint a kizárni kívánt interferáló anyagok azonosságán, valamint a polimer szándékolt felhasználása során tolerálható duzzadás mértékén alapuljon. A találmány némely megvalósítási módja szerint az ionkötõ polimer gélnek az elõzõkben ismertetett protokoll szerint meghatározott, és fiziológiás közegben mért pórustérfogat-megoszlása (kritikus permeációs térfogat) olyan, hogy a polimer pórustérfogatának kisebb, mint körülbelül %¹a, kisebb, mint körülbelül %¹a, vagy kisebb, mint körülbelül %¹a hozzáférhetõ a megcélzott anion molekulatömegénél kétszer nagyobb molekulatömegû, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára. A találmány némely megvalósítási módja szerint a kötõ polimer gél pórustérfogatmegoszlása (kritikus permeációs térfogat) olyan, hogy a polimer pórustérfogatának kisebb, mint körülbelül %¹a, kisebb, mint körülbelül %¹a, vagy kisebb, mint körülbelül %¹a hozzáférhetõ a megcélzott anion molekulatömegénél 1,8-szer nagyobb molekulatömegû, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára. A találmány némely megvalósítási módja szerint a kötõ polimer gél pórustérfogat-megoszlása (kritikus permeációs térfogat) olyan, hogy a polimer pórustérfogatának kisebb, mint körülbelül %¹a, kisebb, mint körülbelül %¹a, vagy kisebb, mint körülbelül %¹a hozzáférhetõ a megcélzott anion molekulatömegénél 1,6- szer nagyobb molekulatömegû, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára. A találmány némely megvalósítási módja szerint a kötõ polimer gél pórustérfogat-megoszlása (kritikus permeációs térfogat) olyan, hogy a polimer pórustérfogatának kisebb, mint körülbelül %¹a, kisebb, mint körülbelül %¹a, vagy kisebb, mint körülbelül %¹a hozzáférhetõ a megcélzott anion molekulatömegénél 1,4-szer nagyobb molekulatömegû, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára. A találmány némely megvalósítási módja szerint a kötõ polimer gél pórustérfogat-megoszlása (kritikus permeációs térfogat) olyan, hogy a polimer pórustérfogatának kisebb, mint körülbelül %¹a, kisebb, mint körülbelül %¹a, vagy kisebb, mint körülbelül %¹a hozzáférhetõ a megcélzott anion molekulatömegénél 1,2-szer nagyobb molekulatömegû, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára. A találmány némely megvalósítási módjában a találmány tárgya egy foszfátkötõ polimer, amelynek az elõzõkben ismertetett protokoll szerint meghatározott, és fiziológiás közegben mért gél pórustérfogat-megoszlása (kritikus permeációs térfogat) olyan, hogy a polimer pórustérfogatának kisebb, mint körülbelül %¹a, kisebb, mint körülbelül %¹a, vagy kisebb, mint körülbelül %¹a elérhetõ a körülbelül 0-nál nagyobb, elõnyösen körülbelül 180-nál nagyobb, elõnyösebben körülbelül 1- nál nagyobb, még elõnyösebben körülbelül 1-nél nagyobb, és legelõnyösebben körülbelül 1-nál nagyobb molekulatömegû, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára. 4. Kötési kapacitás Az itt ismertetett polimereknek ionkötõ tulajdonságaik, általában anionkötõ tulajdonságaik vannak. Egy elõnyben részesített megvalósítási mód szerint a polimereknek foszfátkötõ tulajdonságaik vannak. Az ionkötõ (azaz például foszfátkötõ) kapacitás egy bizonyos ion azon mennyisége, amelyet egy ionkötõ meg tud kötni egy adott oldatban. Az ionkötõ polimerek kötési kapacitását például meg lehet mérni in vitro, azaz például vízben, vagy sóoldatban, vagy in vivo, például ion (azaz például foszfát) vizeletexkrétumból, vagy ex vivo, például leszívott folyadékokat, azaz például laboratóriumi állatokból, betegekbõl vagy önkéntesekbõl vett gyomorpépet használva. A méréseket elvégezhetjük olyan oldatokban, amelyek csak a megcélzott iont tartalmazzák, vagy legalább nem tartalmaznak más, a megcélzott ionokkal a polimerhez való kötõdésért versengõ oldott anyagot. Ezekben az esetekben egy nem interferáló puffert használhatunk. Egy másik változat szerint a méréseket elvégezhetjük más versengõ oldott anyagok, azaz például más ionok vagy metabolitok jelenlétében, amelyek a megcélzott ionokkal versengenek a gyantához való kötõdésért. Egy polimer ionkötõ kapacitását a következõ képlettel lehet számolni: V*(C start C eq )/P, mmol/g¹ban kifejezve, ahol V jelentése a használt oldat rögzített térfogata, literben; C start jelentése a megcélzott ion kiindulási koncentrációja az oldatban, mm¹ban; C eq jelentése a megcélzott ion egyensúlyi koncentrációja az oldatban, mm¹ban, azután, hogy egy P tömegû (grammban) polimert hozzáadtunk, és hagytuk, hogy az egyensúly beálljon. Némely megvalósítási mód szerint a polimer megköti a foszfátot. Az in vivo használathoz, például a hiperfoszfatémia kezeléséhez az a kívánatos, ha a polimernek magas a foszfátkötõ kapacitása. A kötési kapacitás in vitro mérései nem szükségszerûen felelnek meg az in vivo kötési kapacitásoknak. Ezért elõnyös, ha a kötési kapacitásra mind in vitro, mind in vivo kötési kapacitást megadunk. A találmány szerinti polimerek in vitro foszfátkötõ kapacitása egy nem interferáló pufferben lehet nagyobb, mint körülbelül 0,, 1,0, 1,, 2,0, 2,, 3,0, 3,, 4,0,,0, 6,0, 8,0 vagy,0 mmol/g. Némely megvalósítási mód szerint a találmány szerinti polimerek in vitro foszfátkötõ kapacitása a megcélzott ionra nagyobb, mint körülbelül 0, mmol/g, elõnyösen nagyobb, mint körülbelül 2, mmol/g, elõnyösebben nagyobb, mint körülbelül 3 mmol/g, még ennél is elõnyösebben nagyobb, mint körülbelül 4 mmol/g, és még ennél is elõnyösebben nagyobb, mint körülbelül 6 mmol/g. Némely

11 1 2 3 megvalósítási mód szerint a foszfátkötõ kapacitás körülbelül 0, mmol/g és körülbelül mmol/g, elõnyösen körülbelül 2, mmol/g és körülbelül 8 mmol/g, még ennél is elõnyösebben körülbelül 3 mmol/g és körülbelül 6 mmol/g között van. A szakterületen számos technika ismert a foszfátkötõ kapacitás meghatározására. A találmány szerinti polimerek in vitro foszfátkötõ kapacitását az 1. példában ismertetett módon mérjük meg. A példában a kötési kapacitás nem interferáló pufferben való mérését írjuk le. Némely megvalósítási mód szerint a találmány szerint foszfátkötõ polimerek átlagos ex vivo foszfátkötõ kapacitása emberektõl levett emésztési aspirátumban mérve nagyobb, mint körülbelül 0,2, 0,3, 0,4, 0,, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,2, 1,4, 1,6, 1,8, 2,0, 2,, 3,0, 4,0,,0 vagy 6,0 mmol/g. Az ex vivo aspirátumokat az 1. példában ismertetett módon nyerjük, normál alanyokból, és a kötõdést úgy mérjük, mint egy nem interferáló pufferben. Az átlagértékeket körülbelül 1, vagy körülbelül 1, vagy körülbelül alanyból határozzuk meg. Némely megvalósítási mód szerint a méréseket 6 12 alanyon végezzük el. A továbbiakban a közepes in vivo foszfátkötõ kapacitás szakkifejezés jelentése egy polimer kötési kapacitását jelenti, normál humán alanyokban mérve, hacsak az eltérést külön nem jelezzük, és ahol a polimer foszfátkötõ képességét a foszfát vizelettel való kiválasztódásának csökkenésével, és a széklettel kiválasztott, szabad vagy polimerhez kötött foszfát formájú foszfát mennyiségének mérésével mérjük (lásd az alábbiakban). A közepes értékeket körülbelül 1, vagy körülbelül 1, vagy körülbelül alanyban határozzuk meg. Némely megvalósítási mód szerint a méréseket 6 12 alanyon hajtjuk végre. Némely megvalósítási mód szerint a találmány szerinti polimerek közepes in vivo foszfátkötõ kapacitása, elõnyösen humán alanyokban mérve, legalább körülbelül 0,3 mmol/g, legalább körülbelül 0, mmol/g, legalább körülbelül 0,8 mmol/g, legalább körülbelül 1,0 mmol/g, legalább körülbelül 1, mmol/g, legalább körülbelül 2,0 mmol/g, legalább körülbelül 3,0 mmol/g, legalább körülbelül 4,0 mmol/g, legalább körülbelül,0 mmol/g vagy legalább körülbelül 6,0 mmol/g. A polimer in vivo kötési kapacitását elõnyösen úgy lehet meghatározni, hogy mérjük a megcélzott ion (azaz például foszfátion) egyensúlyát emlõsökben, elõnyösen emberekben: az alanyoknak szabályozott foszfáttartalmú és kötõpolimer-tartalmú táplálékot adunk, majd követjük a foszfátfelvételt és a székletbe, valamint a vizeletbe kiválasztott foszfát mennyiségét. A vizsgálatban van egy kimosási periódus, ezt követi egy olyan periódus, amelyben az alanyok egynapi dózisú, elõnyösen t. i. d. foszfátkötõt kapnak, ezt követi számos olyan nap, amikor nincs kezelés, hogy megfigyeljük az alapértékhez való visszatérést. A foszfát elfogyása a vizeletbõl általában egybeesik a foszfát mennyiségének a székletben való megnövekedésével. A székletben kiválasztott foszfát móljai, mínusz az alapérték, osztva a beadott kötõanyag tömegével, adja az in vivo kötési kapacitás mértékét. Hacsak külön nem jelezzük az eltérést, az itt említett in vivo mérésekben a fenti protokollt alkalmazzuk. Egy másik módszer abból áll, hogy a foszfátkötést megmérjük in vivo és in situ, az 1. példában ismertetett protokollt követve, amelyben emlõsöket intubálunk dupla lumenû csõvel, hogy emésztett táplálékpépmintát vegyünk a vékonybél adott részébõl. Adott foszfátkoncentrációjú táplálékot adunk egy ismert foszfátkötõvel és egy markerrel. A marker lehet egy festék vagy egy nem abszorbeálódó polimer (azaz például polietilénglikol), amit azután a gyomorpépben megtitrálunk, hogy meghatározzuk az emésztési folyamat során fellépõ hígulást. A kötõanyag aktuális koncentrációját azután a táplálékban levõ kiindulási koncentrációból és a markerkísérletben mért hígítási arányból kapjuk meg. A teljes foszfát mennyiségét a gyomorpépmintában elemezzük. Az oldható foszfátot úgy határozzuk meg, hogy a mintát lecentrifugáljuk, majd a felülúszót dekantáljuk, és vizsgáljuk foszfáttartalmát. A megkötött foszfátot az összes és az oldható foszfát különbségeként kapjuk meg. Két kísérletsorozatot végeztünk emberek egy csoportján (6 12), akik váltakozva kaptak placebót (mikrokristályos cellulóz) vagy hatóanyagot. A kötési kapacitást úgy kapjuk meg, hogy a kísérlet két különbözõ részében, azaz hatóanyag beadásával vagy anélkül, mérjük a kötött foszfát mennyiségének növekedését, majd elosztjuk a kötõanyag koncentrációjával. A számításokat vagy alanyonként, vagy csoportalapon hajtjuk végre. B) Polimerek elõállítása A találmány szerinti polimereket a szakterületen jártas szakember számára ismert módszerekkel állítjuk elõ; például: az ionkötõ monomereket vagy prekurzoraikat egy térhálósító szer jelenlétében kopolimerizálhatjuk; egy preformált ionkötõ polimerben azután keresztkötéseket alakítunk ki kémiai reakcióval vagy besugárzással; vagy egy polimer prekurzort elõször térhálósítási reakcióba visszük, majd tovább reagáltatjuk, ezzel állítva elõ az ionkötõ funkciós csoportokat a polimeren. A polimereket közvetlen vagy inverz szuszpenziós, emulziós, kicsapási technikákkal, aeroszolos polimerizációval állítjuk elõ, vagy bulk polimerizációs/térhálósítási módszereket és méretcsökkentési módszereket, azaz például extrudálást és õrlést használva. Az eljárásokat szakaszos, félfolyamatos és folyamatos módon hajthatjuk végre. A duzzadási arányt, a kötési interferenciát, a kötési kapacitást és a molekulatömeg-kizárási határt legalább az alábbi összetételi és eljárási változók érintik: 1. A polimer lánc kémiai keresztkötéseinek koncentrációja 2. A (monomer+térhálósító szer):oldószer arány a térhálósítási reakcióban. 3. A polimer nettó töltése (annak a közegnek a fiziológiás ph¹ján és tonicitása mellett, amelyben használni fogjuk). 4. A gerincpolimer hidrofil/hidrofób egyensúlya.. Egy mag-héj struktúra megléte vagy hiánya, amelyben a héjkomponens korlátozza a maganyagának duzzadását. Az alábbiakban az összetételi és eljárási változók elõnyben részesített mûködési tartományaira adunk 11

12 1 meg példákat, térhálós poliamin anyagokkal és foszfátkötõ tulajdonságokkal. Az nyilvánvaló, hogy ezek csak példaként megadott körülmények, és az itt ismertetett eljárások használhatók olyan polimerek szelektálásában és elõállításában, amelyek számos különbözõ oldott anyagot megkötnek, amint az a szakterületen jártas szakember számára nyilvánvaló. 1) A polimer láncok kémiai keresztkötéseinek koncentrációja A kémiai keresztkötések koncentrációja egy fontos jellemzõ, amely szabályozza a polimer duzzadási tulajdonságait és pórusmegoszlását. Egy egyszerû módja a találmány szerinti polimerek leírásának, ha meghatározunk egy amin ismétlõdõ egységet, és a polimer többi részével való kapcsolódásainak átlagos számát. Az A jelentése az ismétlõdõ aminegység és NC jelentése az A¹tól kiinduló kapcsolódások átlagos száma; NC értéke lehet 2, 3, 4 és magasabb. Oldhatatlan gél kialakításához NC értéke általában nagyobb, mint 2. Az NC¹értékeket azután át lehet alakítani amin/keresztkötés sztöchiometriai arányokká, az alábbi egyenletek használatával: A kis molekulatömegû monomereknél, azaz például a 1,3-diamino-propánnál és N,N,N,N -tetrakisz-(3¹amino-propil)-1,4-diamino-butánnál NC=B*Fb/A, amelyben B jelentése a térhálósító szer móljainak száma, Fb jelentése a B¹ben lévõ, A¹val reagáló azon csoportok száma, amelyekkel kovalens kötést lehet létrehozni, A jelentése az amin móljainak száma. Ha az amin anyagnak nagy a molekulatömege, és egy amin monomer, azaz például vinil-amin, polietilénimin, poli(vinil-amin) vagy poli(allil-amin) polimerizációjából származik, a kifejezést úgy változtatjuk meg, hogy vegye figyelembe a 2 kapcsolatot, amelyek a polimer gerincben a monomer ismétlõdéseket kapcsolják össze. NC ezután a következõ: NC=(2*A+B*Fb)/A. Ezzel ellentétben a térhálósító szernek az aminhoz viszonyított mólaránya a kívánt NC¹értékbõl számítható, a fenti kifejezés manipulálásával: Alacsony molekulatömegû amin: B/A=NC*Fb Nagy molekulatömegû amin: B/A=(NC 2)*Fb Az alábbi táblázatban némely konverziós példát mutatunk be az NC és az aktuális térhálósító/amin arány között, ahol az amin vagy nagy molekulatömegû anyag, vagy kis molekulatömegû anyag és a térhálósító szer di¹ vagy trifunkciós. Amin anyag Az amin típusa Térhálósító szerek Fb Kívánt NC B/A mólarány Használt egyenlet Poli(allil-amin) nagy molekulatömegû nagy molekulatömegû nagy molekulatömegû kis molekulatömegû epiklórhidrin 2 2,2 0, b Poli(vinil-amin) 1,3-diklór-propán 2 2, 0,2 b Polietilénimin N-trisz(2¹klóretil)-amin 3 2,2 0,07 b 1,3-Diamino-propán 1,3-diklór-propán 2 2 1,00 a N,N,N,N -Tetrakisz-(3¹aminopropil)-1 4-diamino-bután N,N,N,N -Tetrakisz-(3¹aminopropil)-1,4-diamino-bután kis molekulatömegû epiklórhidrin 2 4 2,00 a kis molekulatömegû N-trisz(2¹klóretil)-amin 3 4 1,33 a (a): B/A=NC/Fb (b): B/A=(NC 2)/Fb Meglepõ módon azt találtuk, hogy a kötési szelektivitás, ami az in vivo hatékonyságot tükrözi, az NC szempontjából egy optimumon ment keresztül: az NC¹értékek alacsony tartományában az anyag hajlamos volt a jelentõs duzzadásra, és ennek következménye volt a nagymértékû kötési interferencia egy GI szimulánsban. A magas tartományban azonban az anyag lényegesen alacsonyabb belsõ kötési kapacitást mutatott, amely in vivo nyilvánvalóan csökkentette a teljes teljesítményt. Az optimális NC¹értékekrõl kiderült, hogy 2,0 és között vannak, az amin/térhálósítási anyag rendszerektõl függõen. Azonban a végsõ polimer jellemzõinek kívánt kombinációja a használt specifikus monomertõl és térhálósító szertõl függ, valamint az elõállítási eljárás során használt egyéb körülményektõl, azaz például a monomernek a reakcióelegyben való kiindulási koncentrációjától, és ez rutinszerû kísérletezés kérdése. Némely megvalósítási mód szerint a térhálósító szernek a polimerben levõ monomerek összaminocsoportjaihoz viszonyított aránya nagyobb, mint mólszázalék, mólszázalék, 70 mólszázalék, 80 mólszázalék vagy 90 mólszázalék. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy foszfátkötõ polimer, amely egy vagy több alacsony molekulatömeg amin monomert, és egy vagy több térhálósító szert tartalmaz, NC¹értéke nagyobb, mint körülbelül 2, vagy több mint körülbelül 2, vagy több mint körülbelül 3, vagy több mint körülbelül 4. Némely megvalósítási mód szerint a polimereket 12

13 N,N,N,N -tetrakisz-(3¹amino-propil)-1,4-diamino-bután monomerekbõl (alacsony molekulatömegû monomerek) készítjük, a keresztkötéseket epiklórhidrinnel hozzuk létre (Fb=2), ahol B/A értéke körülbelül 2,0 (mol/mol)-tól körülbelül 3,0 (mol/mol)¹ig változik (azaz NC értéke körülbelül 4 6), vagy körülbelül 2,3 (mol/mol)-tól körülbelül 2,7 (mol/mol)¹ig változik (azaz NC értéke körülbelül 4,6,4), vagy körülbelül 2, (mol/mol) (azaz NC értéke körülbelül,0). Némely megvalósítási mód szerint polimereket készítünk N,N,N,N -tetrakisz-(3¹amino-propil)-1,4-diamino-bután monomerekbõl, a keresztkötéseket epiklórhidrinnel alakítjuk ki, ahol a kiindulási monomer-víz arány körülbelül 3:1 1:3 w/w, vagy körülbelül 1,:1 körülbelül 2:1 w/w, vagy körülbelül 1:1 vagy körülbelül 3:1, ahol B/A értéke körülbelül 2,0 (mol/mol)-tól körülbelül 3,0 (mol/mol)¹ig változik (azaz NC értéke körülbelül 4 6), vagy körülbelül 2,3 (mol/mol)-tól körülbelül 2,7 (mol/mol)¹ig változik (azaz NC értéke körülbelül 4,6,4), vagy körülbelül 2, (mol/mol) (azaz NC értéke körülbelül,0). 2) A (monomer+térhálósító szer):oldószer arány a térhálósítási reakcióban. A magas monomer+térhálósító szer):oldószer arány sûrû keresztkötéseket tartalmazó anyagokat eredményez, ha az összes többi körülményt állandó értéken tartjuk. Például, ha egy nagy molekulatömegû amint használunk, és ha a lánchossz, valamint a polimer koncentrációja elég nagy, láncgubancolódást hozunk létre, ami számos térhálósítási csomópontot generál, amikor a struktúrában kémiai keresztkötéseket hozunk létre. Pontosabban, mind a magas, mind az alacsony molekulatömegû aminok esetében a magas (monomer+térhálósító szer):oldószer arány hajlamos arra, hogy minimalizálja a gélhibákhoz vezetõ mellékreakciók mértékét (például a ciklikus struktúrákat eredményezõ láncok közötti keresztkötés, nem teljes térhálósítási reakciók, melyek lengõ végeket eredményeznek). Ezt az állapotot elsõdlegesen meghatározza a monomer (azaz például amin) és a térhálósító szer koncentrációja a reakcióelegyben. A találmány némely megvalósítási módja szerint a monomer és a térhálósító szer koncentrációja a reakcióelegyben nagyobb, mint körülbelül tömeg%, elõnyösen nagyobb, mint tömeg%, elõnyösebben nagyobb, mint tömeg%. Némely megvalósítási mód szerint körülbelül 3:1 és körülbelül 1:3 (w/w) közötti (monomer+térhálósító szer):oldószer (például víz) arányt használunk. Némely megvalósítási mód szerint körülbelül 3:1 és körülbelül 1:1 (w/w) közötti (monomer+térhálósító szer):oldószer (például víz) arányt használunk. Némely megvalósítási mód szerint körülbelül 3:1, vagy körülbelül 2,:1, vagy körülbelül 2,0:1, vagy körülbelül 1,:1, vagy körülbelül 1:1 (w/w) (monomer+térhálósító szer):oldószer (például víz) arányt használunk. A térhálósító szert különbözõ idõpontokban adagolhatjuk, a polimerizációs eljárástól függõen. Némely megvalósítási mód szerint a kiindulási monomer:oldószer arány (a térhálósító szer hozzáadása elõtt) körülbelül 4:1 és körülbelül 1:1 között, vagy körülbelül 3:1 és körülbelül 1:1 között van, ezután hozzáadjuk a térhálósító szert, hogy körülbelül 0 mol% és körülbelül 0 mol% közötti kiindulási monomer tartalmat, vagy körülbelül 0 mol% és körülbelül 0 mol% közötti kiindulási monomer tartalmat kapjunk. Némely megvalósítási mód szerint a monomer N,N,N,N -tetrakisz-(3¹amino-propil)-1,4-diaminobután monomer, a térhálósító szer epiklórhidrin, és a kiindulási monomer:víz arány körülbelül 4:1 1:1 között, vagy körülbelül 3:1 körülbelül 1:1 között van, vagy körülbelül 1,7 vagy körülbelül 1,73; és a térhálósító szert a kiindulási monomer tartalom 0 mol% 0 mol%- ában, vagy körülbelül 2 mol% 270 mol%-ában, vagy körülbelül 2 mol%-ában adagoljuk. Némely megvalósítási mód szerint, azaz például olyan megvalósítási módok szerint, amelyekben a monomer poli(allil-amin), a monomer mennyisége sokkal nagyobb, mint a térhálósító szer mennyisége (azaz például molárisan tízszer annyi térhálósító szer, de tömegalapon még több is lehet), és a fenti arányokat kifejezhetjük monomer: oldószer arányokban, elhanyagolva a térhálósító szert. Némely megvalósítási mód szerint a monomer [azaz például a poli(allil-amin)] körülbelül 3:1 és körülbelül 1:3 közötti monomer:oldószer arányban van jelen. Némely megvalósítási mód szerint a monomer poli(allil-amin), és a térhálósító szer epiklórhidrin, ahol a poli(allil-amin) körülbelül 3:1 és körülbelül 1:3 közötti monomer:víz arányban van jelen, és az epiklórhidrint az össz-poli(allil-amin) mennyiségre számítva körülbelül mol%-ban adjuk a reakcióelegyhez. Ahol lehetséges, ott az oldószermentes eljárást még inkább elõnyben részesítjük: az egyik megvalósítási mód szerint az amint és a térhálósító szert gyorsan összekeverjük, majd utána egyenletesen diszpergáljuk egy folytonos fázisban, azaz például vízben. A térhálósítási reakció a diszpergált cseppekben játszódik le, és gyöngyök formájában lehet kinyerni. 3) A polimer nettó töltése (fiziológiás ph¹n és tonicitás mellett). A polimer nettó töltését az ionkötés moltartalma, belsõ töltése és ionizációjának mértéke adja fiziológiás ph¹n. A töltéssûrûség elõnyösen a 3 mmol/g, elõnyösen a 6 1 mmol/g tartományban van. 4) A gerincpolimer hidrofil/hidrofób egyensúlya. A polimer hidrofil/hidrofób egyensúlya lehetõvé teszi, hogy valamennyire függetlenül szabályozzuk a kémiai keresztkötés sûrûségét és a duzzadási arányt. A duzzadási arány nagyon érzékeny a ij polimer-oldószer kölcsönhatási paraméterre, amint azt a Flory Huggins formalizmus leírja [Flory, P.J.: Principles of Polymer Chemistry, Cornell Ithaca Pub. (193)]. Ha az ij értéket 0,4¹re vagy afölé növeljük, akkor ez gyenge oldószerkörülményeket teremt a polimer számára, amely azután megpróbálja minimalizálni a monomer-oldószer (víz) kölcsönhatását, és ennek következtében kevésbé duzzad. Ezt úgy lehet elérni, hogy a gélbe hidrofób egységeket, például hosszú láncú hidrofób, (poli)aromás szubsztituenseket vagy fluorozott csoportokat viszünk be. Ha ezt a stratégiát választjuk a gél duzzadása mértékének, és ennek következtében kizárási hatá- 13

14 1 2 3 rának a szabályozására, a hidrofób monomerek és térhálósító szerek szintje körülbelül 0, mol% és körülbelül mol% között, elõnyösen körülbelül % és % között van. Az elõnyben részesített módszerek szerint az abszolút hidrofobicitást mennyiségileg a monomerek log P értékében levõ abszolút különbség alapján lehet meghatározni. Mennyiségileg a monomerek hidrofób/hidrofil természetét az adott monomer log P értéke alapján lehet meghatározni, melyet gyakran oktanolvíz megoszlási koefficiensként is említenek. A log P értékek jól ismertek, és egy standard teszttel lehet meghatározni, amely szerint meghatározzuk a monomer koncentrációját egy víz/1¹oktanol elválasztott keverékben. Pontosabban, kereskedelmi forgalomban vannak és az interneten is hozzáférhetõk számítógépes programok, amelyekkel egy adott monomer log P értékeit meg lehet határozni. Ebben a leírásban a log P értékek közül néhányat a webhelyrõl becsültünk meg, amely a molekulákra egy becsült log P értéket ad, egyszerûen úgy, hogy vagy a CAS regisztrációs számot, vagy egy kémiai leírást adunk meg. A hidrofób monomereknek a log P értéke általában nullánál nagyobb, a hidrofil monomerek log P értéke általában nullához közel vagy az alatt van. A találmány céljaira a hidrofób monomerek log P értékének általában legalább 0,-nek, elõnyösen legalább 0,7- nak, elõnyösebben körülbelül 1,0-nek, még ennél is elõnyösebben legalább 1,-nek, és legelõnyösebben legalább 2¹nek kell lennie. ) Egy héj-mag struktúra jelenléte, amelyben a héjkomponens korlátozza a maganyag duzzadásának mértékét. A héj-mag morfológiával rendelkezõ gélrészecskék jól használhatók a találmányban: a héjanyag korlátozhatja a duzzadást, mivel korlátozza a kizárási korlátot, mechanikai ellenállást biztosítva a maganyagból eredõ duzzadási nyomással szemben, amely egyébként sokkal nagyobb mértékben duzzadna. A héjanyag lehet ugyanolyan összetételû, mint a mag, csak nagyobb benne a keresztkötések sûrûsége. Az ilyen héj-maganyagok tervezését, valamint elõállítási módszereit a /814,789 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban találhatjuk meg. A héjanyagot kémiailag horgonyozhatjuk a maganyagba vagy fizikailag vonhatjuk be vele. Az elõzõ esetben a héjat a magkomponensre kémiai eszközökkel növeszthetjük rá, például a következõképpen: a héjpolimer kémiai graftolása a magra, a mag polimerre horgonyzott aktív helyektõl induló élõ polimerizáció használatával; határfelületi reakcióval, azaz például a magrészecske felszínén lokalizált kémiai reakcióval, azaz határfelületi polikondenzációval; valamint blokkkopolimerek mint szuszpendálószerek használatával a magrészecske szintézise során. A határfelületi reakció és a blokk-kopolimerek használata az elõnyben részesített technikák, ha kémiai módszereket használunk. A határfelületi reakció során általában a magrészecske felületét kémiailag módosítjuk kis molekulákkal vagy makromolekulákkal történõ reagáltatással a mag határfelületén. Például egy amintartalmú ionkötõ magrészecskét tartalmazó amint reagáltatunk egy aminreaktív csoportokat, azaz például epoxi¹, izocianát¹, aktivált észter¹, halogenidcsoportokat tartalmazó polimerrel, ezzel alakítva ki a térhálós héjat a mag körül. Egy másik megvalósítási mód szerint a héjat elõször hatásfelületi polikondenzációval vagy oldószerkoacervációval állítjuk elõ, kapszulákat készítve. A kapszula belsejét azután magképzõ prekurzorokkal töltjük meg, ezzel kialakítva a magot a héjkapszulában. Némely megvalósítási mód szerint a blokk-kopolimer megközelítési módot alkalmazva, egy amfifil blokk-kopolimer használható szuszpendálószerként arra, hogy magrészecskéket alakítsunk ki egy inverz vagy közvetlen szuszpenziós részecskeformáló eljárásban. Ha egy inverz víz az olajban szuszpenziós eljárást használunk, akkor a blokk-kopolimer tartalmaz egy elsõ, a folyamatos fázisban oldódó blokkot, és egy másik hidrofil blokk tartalmaz funkciós csoportokat, amelyek reagálhatnak a magpolimerrel. Ha hozzáadjuk a vizes fázishoz, a magképzõ prekurzorral és az olajos fázissal együtt, a blokk-kopolimer a víz az olajban határfelületen helyezkedik el, és szuszpendáló szerként hat. A hidrofil blokk reagál a maganyaggal, vagy ko¹reagál a magképzõ prekurzorokkal. Miután a részecskéket izoláltuk az olajos fázisból, a blokk-kopolimerek vékony héjat képeznek, kovalens kötéssel kapcsolódva a mag felszínéhez. A blokkok kémiai természete és hossza változtatható, azért, hogy a héj permeációs jellemzõit a számunkra érdekes oldott anyagok felé változtassuk. Ha a maganyagot fizikailag adszorbeáljuk a maganyagra, a mikrokapszulázás jól ismert technikáit, azaz például az oldószer-koacervációt, fluid ágyas porlasztásos bevonót vagy multiemulziós eljárásokat használhatunk. A mikrokapszulázás elõnyben részesített módszere a fluid ágyas porlasztásos bevonó a Wursterkonfigurációban. Egy másik megvalósítási mód szerint a héjanyag csak ideiglenesen hat, késleltetve a magrészecske duzzadását, mialatt a szájban és a nyelõcsõben tartózkodik, és adott esetben a gyomorban vagy a nyombélben dezintegrálódik. A héjat azután úgy választjuk meg, hogy gátolja a víz bejutását a magrészecskébe, egy nagy hidrofobitású és nagyon alacsony folyékonyvíz-permeabilitással rendelkezõ réteget képezve. Tehát a találmány egyik megvalósítási módja szerint a találmány tárgya eljárás egy ionkötõ polimer kiválasztására, amely polimer tartalmaz egy monomert és egy térhálósító szert, és a polimer az alábbi tulajdonságok közül legalább eggyel rendelkezik: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül ; b) a gél fiziológiás közegben mért pórustérfogat-eloszlására jellemzõ, hogy a pórustérfogatnak azon frakciója, amely hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege körülbelül kétszerese a megcélzott anion molekulatömegének, kevesebb mint körülbelül %¹a a gél tömegének; és 14

15 c) a megcélzott anionra körülbelül %-nál kisebb ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük, mint egy nem interferáló pufferben, a következõ lépések alkalmazásával: i) az alábbi összetétel- és eljárási változókat variáljuk 1) a térhálósító szer aránya a monomerhez; 2) a (monomer+térhálósító szer) aránya az oldószerhez a reakcióelegyben 3) a polimer nettó töltése fiziológiás ph¹n és tonicitáson; és/vagy 4) a gerincpolimer hidrofil/hidrofób egyensúlya ii) kiértékeljük a kapott polimer duzzadóképességét, porozitását és ionkötési interferenciáját; és iii) kiválasztunk egy polimert, amely a fenti tulajdonságok közül legalább eggyel rendelkezik. Egy másik aspektus szerint a találmány tárgya eljárás poliamin polimer terápiás tulajdonságainak és/vagy beadásra való alkalmasságának, és/vagy gyógyászati tulajdonságainak javítására, az alábbi lépések közül legalább egynek az alkalmazásával: a) keresztkötés kialakítása a szóban forgó polimerben egy térhálósító szerrel oly módon, hogy a poliamin monomerhez való kapcsolódásának átlagos számának körülbelül 2,0 és körülbelül 6 között kell lennie; és/vagy b) a szóban forgó polimert egy olyan eljárással állítjuk elõ, amelyben egy poliamin kiinduláskor körülbelül 3:1 és körülbelül 1:3 közötti arányban van jelen a vízben. C) Monomerek Bármelyik alkalmas monomert és térhálósító szert használhatjuk a találmány szerinti polimerekben. Ha a polimer megköti a foszfátot és az oxalátot, a polimer általában tartalmaz egy poliamint és egy térhálósító szert. A poliaminok közé tartoznak az amin funkcionális monomerek, azaz például azok, amelyeket az,496,;,667,77; 6,9,013; 6,132,706; és,968,499 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, és a /806,49, valamint a /701,38 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben írtak le. Ezeket a szabadalmi leírásokat és szabadalmi bejelentéseket a továbbiakban teljes egészükben referenciának tekintjük. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgyát térhálós aminegységeket tartalmazó ionkötõ polimerek képezik. Ezek közül a megvalósítási módok közül némelyikben a polimereket az alábbi jellemzõk közül egy vagy több jellemzi: alacsony duzzadás, magas in vivo ionkötés, alacsony interferencia az interferáló ionokkal, és/vagy specifikus porozitás. A polimereket, beleértve a homopolimereket és kopolimereket, ismétlõdõ térhálós aminegységekkel a továbbiakban térhálós amin polimereknek nevezzük. A polimerben az ismétlõdõ aminegységeket ugyanolyan vagy változó hosszúságú ismétlõdõ linker (vagy beékelõdõ) egységekkel lehet elválasztani. Némely megvalósítási mód szerint a polimerek (amin plusz közbeékelõdõ egység) ismétlõdõ egységeket tartalmaznak. Más megvalósítási módok szerint több aminegységet egy vagy több linker egység választ el Egy, a találmányban jól használható monomer egy (I) általános képletû amint tartalmaz (I) amelyben mindegyik n jelentése, egymástól függetlenül egyenlõ 3¹mal vagy nagyobb; m értéke egyenlõ 1¹gyel vagy nagyobb; mindegyik R 1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkil- vagy arilcsoport, vagy kapcsolódhat egy szomszédos R 1 csoporthoz, ezáltal egy adott esetben helyettesített aliciklusos, aromás vagy heterociklusos csoportot képezve. A találmány egyik megvalósítási módja szerint a találmány tárgya egy térhálós amin polimer, amely egy fenti (I) általános képletû amint tartalmaz, ahol az amin egy térhálósító szerrel van térhálósítva. Az elõnyös (I) általános képletû aminok közé tartoznak a következõk: n: 3, 4 vagy A találmány egyik megvalósítási módja szerint a találmány eljárást biztosít állatok, beleértve az embert is, kezelésére, a találmány szerinti polimerek használatával. Ennek a megvalósítási módnak egy változata eljárás a foszfát eltávolítására egy állat gyomor-bél traktusából, oly módon, hogy egy térhálós amin polimerbõl hatékony mennyiséget adunk be, amely szóban forgó polimer tartalmaz egy (I) általános képletû amint. A találmány szerinti polimerekben jól használható, második monomer egy (II) általános képletû amint tartalmaz (II) 1

16 amelyben p értéke 1, 2, 3 vagy 4; mindegyik R 1 jelentése, egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy adott esetben helyettesített alkil- vagy arilcsoport, vagy kapcsolódhat egy szomszédos R 1 csoporthoz, ezáltal egy adott esetben helyettesített aliciklusos, aromás vagy heterociklusos csoportot képezve; R 2 és R 3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy adott esetben helyettesített alkil- vagy arilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha p=1, sem R 2, sem R 3 nem lehet hidrogénatom, és ha p=2, 3 vagy 4, R 2 és R 3 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, vagy C(R 1 ) 2 R 4 N(R 1 ) 2, amelyben R 4 jelentése kémiai kötés vagy metilén; emellett, némely megvalósítási mód szerint a (II) általános képletû aminok közé tartoznak azok az aminok, amelyekben p értéke nagyobb, mint 4. Némely megvalósítási mód szerint p lehet nagyobb, mint 8, nagyobb, mint 12, nagyobb, mint 16, vagy nagyobb, mint. Némely megvalósítási mód szerint p lehet 2¹nél kisebb, ¹nál kisebb, 1¹nél kisebb vagy ¹nél kisebb. Az egyik megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy térhálós amin polimer, amely a fenti (II) általános képletû amint tartalmazza, ahol az amin egy térhálósító szerrel van térhálósítva. Az elõnyös (II) általános képletû aminok közé tartoznak a következõk: 1 2 amelyben q értéke 0, 1 vagy 2; mindegyik R 1 jelentése, egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy adott esetben helyettesített alkil- vagy arilcsoport, vagy kapcsolódhat egy szomszédos R 1 csoporthoz, ezáltal egy adott esetben helyettesített aliciklusos, aromás vagy heterociklusos csoportot képezve. Az egyik megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy térhálós amin polimer, amely egy fenti (III) általános képletû amint tartalmaz, ahol az amin egy térhálósító szerrel van térhálósítva. Az elõnyös (III) általános képletû aminok közé tartoznak a következõk: A találmány egyik megvalósítási módja szerint a találmány tárgya eljárás a foszfát eltávolítására egy állat gyomor-bél traktusából oly módon, hogy egy térhálós polimerbõl hatékony mennyiséget adunk, amely polimer egy (III) általános képletû amint tartalmaz. Egy, a találmány szerinti polimerekben jól használható negyedik polimer egy (IV) általános képletû amint tartalmaz 3 A találmány egyik megvalósítási módja szerint a találmány tárgya eljárás a foszfát eltávolítására egy állat gyomor-bél traktusából, oly módon, hogy egy térhálós polimerbõl hatékony mennyiséget adunk, amely polimer egy (II) általános képletû amint tartalmaz. Egy, a találmány szerinti polimerekben jól használható harmadik polimer egy (III) általános képletû amint tartalmaz (IV) amelyben mindegyik n jelentése egymástól függetlenül egyenlõ 3¹mal, vagy nagyobb; mindegyik r jelentése egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2; mindegyik R 1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkil- vagy arilcsoport, vagy kapcsolódhat egy szomszédos R 1 csoporthoz, ezáltal egy adott esetben helyettesített aliciklusos, aromás vagy heterociklusos csoportot képezve. A találmány egyik megvalósítási módja szerint a találmány tárgya egy térhálós amin polimer, amely egy fenti (IV) általános képletû amint tartalmaz, ahol az amin egy térhálósító szerrel van térhálósítva. Egy elõnyös (IV) általános képletû amin az alábbi: (III) 16

17 A találmány egyik megvalósítási módja szerint a találmány tárgya eljárás a foszfát eltávolítására egy állat gyomor-bél traktusából, oly módon, hogy egy térhálós polimerbõl hatékony mennyiséget adunk, amely polimer egy (IV) általános képletû amint tartalmaz. Egy, a találmány szerinti polimerekben jól használható ötödik polimer egy (V) általános képletû amint tartalmaz (V) amelyben mindegyik n jelentése egymástól függetlenül egyenlõ 3¹mal vagy nagyobb; mindegyik r jelentése egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2; mindegyik R 1 jelentése, egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy adott esetben helyettesített alkil- vagy arilcsoport, vagy kapcsolódhat egy szomszédos R 1 csoporthoz, ezáltal egy adott esetben helyettesített aliciklusos, aromás vagy heterociklusos csoportot képezve. A találmány egyik megvalósítási módja szerint a találmány tárgya egy térhálós amin polimer, amely egy fenti (V) általános képletû amint tartalmaz, ahol az amin egy térhálósító szerrel van térhálósítva. Az elõnyös (V) általános képletû aminok közé tartozik a következõ: n: 3, 4 vagy A találmány egyik megvalósítási módja szerint a találmány tárgya eljárás a foszfát eltávolítására egy állat gyomor-bél traktusából, oly módon, hogy egy térhálós polimerbõl hatékony mennyiséget adunk, amely polimer egy (V) általános képletû amint tartalmaz. Egy, a találmány szerinti polimerekben jól használható hatodik polimer egy (VI) általános képletû amint tartalmaz 2 3 (VI) amelyben mindegyik m jelentése egymástól függetlenül három vagy nagyobb, mint három. A találmány egyik megvalósítási módja szerint a találmány tárgya egy térhálós amin polimer, amely egy fenti (VI) általános képletû amint tartalmaz, ahol az amin egy térhálósító szerrel van térhálósítva. A találmány egy megvalósítási módja szerint a találmány tárgya eljárás a foszfát eltávolítására egy állat gyomor-bél traktusából, oly módon, hogy egy térhálós polimerbõl hatékony mennyiséget adunk, amely polimer egy (VI) általános képletû amint tartalmaz. Az (I) (VI) általános képletû aminokat a szakterületen jól ismert módszerekkel lehet megszintetizálni. Ezek közé a szintézistechnikák közé tartozik a katalitikus konverzió alkoholokból, a reduktív aminálás karbonilvegyületekbõl, a Michael-addíciók és a nitrilek hidrogénezése [lásd például Karsten Eller és munkatársai: Ullman s Encyclopedia of industrial Chemistry, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA (02)]. Számos kisméretû monomer és/vagy amin, plusz a közbeékelõdõ linker is beszerezhetõ a kereskedelmi forgalomban. Az egyik megvalósítási mód szerint egy, a találmányban jól használható amint, a tetrametilén tetramint (lásd az alábbiakban) a kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ diamino-maleonitril (DAMN) katalitikus hidrogénezésésével állítjuk elõ: A találmány értelmében használható aminok nincsenek a kis aminokra korlátozva, de általában ezek szolgálnak monomerként, vagy a monomer egységek részeiként a polimerizációs reakciókban. Némely megvalósítási mód szerint a monomerek alacsony molekulatömegû monomerek, azaz például kisebb, mint 0 g/mol molekulatömegû monomerek. A találmány némely megvalósítási módja szerint a monomerek nem polimerek, azaz például nem polimer aminok. A továbbiakban a polimer szakkifejezés je- 17

18 lentése egy nagy relatív molekulatömegû molekula, amelynek a struktúrája lényegében tartalmazza az alacsony molekulatömegû molekulákból aktuálisan vagy elvileg származó egység több ismétlõdését. A találmány szerinti polimerek szintézisére alkalmas aminok közé tartoznak, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, az 1. táblázatban bemutatott aminok. 1. táblázat Jelölés Típus Struktúra Molekulatömeg (g/mol) B-SM--TeA Tetramin 316,4 B-SM-22-DA Diamin 61,0 B-SM-23-DA Diamin 88,1 B-SM-24-DA Diamin 74,13 B-SM-2-DA Diamin 88,1 B-SM-26-DA Diamin 129,21 B-SM-27-DA Diamin 114,19 B-SM-28-DA Triamin 196,08 18

19 1. táblázat (folytatás) Jelölés Típus Struktúra Molekulatömeg (g/mol) B-SM-29-TA Triamin 12,13 B-SM-31-DA Diamin 184,07 B-SM-32-DA Diamin 136,2 A találmány szerinti polimerekben jól használható amin monomerek közé tartoznak még a vicinális amin egységek. A polimer lehet homopolimer, amely vicinális aminok ismétlõdõ egységeit tartalmazza, vagy lehet kopolimer, amely vicinális aminok egy vagy több ismétlõdõ egységét, valamint más monomereket tartalmaz, azaz például akrilátokat, metakrilátokat, akril-amidokat, metakril-amidokat, vinilésztereket, vinilamidokat, olefineket, sztirolokat stb. A polimer mérete például körülbelül dalton között változhat. A találmány szerinti polimerekben jól használható egyik vicinális amin monomer a (VII) általános képletû monomer: 3 mindegyik R egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport vagy aminocsoport. Egy másik megvalósítási mód szerint a polimert egy (VIII) ismétlõdõ egységgel (VII) amelyben n értéke nulla vagy nagyobb, mint 1, mindegyik R egymástól függetlenül egy alkalmas kémiai csoport, amely leköti a nitrogén kémiai kötéseit, és (VIII) vagy annak egy kopolimerével lehet jellemezni, amelyben n értéke nulla, egy vagy nagyobb, mint 1, mindegyik R egymástól függetlenül egy alkalmas kémiai csoport, amely leköti a nitrogén kémiai kötéseit, mindegyik R egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport vagy aminocsoport, és X jelentése egy negatív töltésû szerves vagy szervetlen ellenion. 19

20 A (VIII) általános képletû polimerek közé tartoznak a következõk: A találmány szerinti polimerek közé tartoznak még a (IX) általános képlettel jellemezhetõ polimerek (IX) amelyben n értéke nulla, egy vagy nagyobb, mint 1, mindegyik R egymástól függetlenül egy alkalmas kémiai csoport, amely leköti a nitrogén kémiai kötéseit, mindegyik R egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport vagy aminocsoport, és X jelentése egy negatív töltésû szerves vagy szervetlen ellenion. Az egyik megvalósítási mód szerint a szomszédos nitrogénatomok R csoportjai egymáshoz kapcsolódnak, így kapjuk a (X) képletû struktúrát. (X) amelyben Q jelentése kémiai kötés, alkilcsoport, alkilamino¹, alkil-karbonil¹, alkenil¹, aril- vagy heterociklilcsoport. Az elõzõkben ismertetett polimerekben n értéke nulla, egy vagy nagyobb, mint 1. Az elõnyben részesített megvalósítási módokban n értéke 0, elõnyösebben n értéke nulla vagy 1. n értéke a polimer kívánt tulajdonságaitól, a polimer potenciális alkalmazásától és a használt szintézistechnikáktól függ. A (VII), (VIII), (IX) és (X) általános képletek függõ nitrogénatomjai kapcsolódhatnak más atomokhoz, azaz például C, H, O, S, P és N atomhoz, oly módon, hogy a függõ csoportok nitrozo¹, nitro¹, nitroxidgyökök, nitron¹, nitrén¹, izocianát¹, karbazid¹, hidrazino¹, diazocsoportok, imin¹, amidin¹, guanidin¹, szulfamát¹, foszfor-amidát és heterocikluscsoportok. Az alkalmas R csoportok közé tartozik a hidrogénatom, a halogénatomok, az R, a CO 2 H,aCO 2 R a COR, a C(=N R )(N R ), a CN, a CONH 2, a CONR 2, az OR, az SO 3 R, az Si(R ) 3 és a P(O)(OR ) 2 csoport. Az alkalmas R csoportok közé tartozik a hidrogénatom, az adott esetben helyettesített alkilcsoport, acil¹, alkil-amino¹, alkenil¹, heterociklil- és arilcsoport. Az elõnyben részesített R csoport a hidrogénatom, a metilcsoport vagy az aminocsoport. Az R csoportok szubsztituensei lehetnek ionos egységek, oxigénatommal, foszforatommal vagy kénatommal. A szubsztituensek közé tartozhat például a karboxilát¹, szulfonát¹, szulfamát¹, szulfoncsoport, a foszfonát¹, a foszfazén¹, a foszfor-amidát-csoport, a kvaterner ammóniumcsoportok vagy amincsoportok, azaz például a primer és szekunder alkil- vagy aril-aminok. Más alkalmas szubsztituens lehet még a hidroxicsoport, az alkoxi¹, karboxamid¹, szulfonamidcsoport, halogénatom, alkil¹, aril¹, hidrazin¹, guanidin¹, karbamidcsoport és a karbonsav-észterek. Az elõnyös R csoportok közé tartozik a hidrogénatom, valamint az alábbi csoportok: