Új kinin- és ferrocénszármazékok: szintézis, szerkezet, DFT-modellezés, biológiai hatás és organokatalitikus aktivitás

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "Új kinin- és ferrocénszármazékok: szintézis, szerkezet, DFT-modellezés, biológiai hatás és organokatalitikus aktivitás"

Szebasztián Gergely Kozma
7 évvel ezelőtt
Látták:

2 Új kinin- és ferrocénszármazékok: szintézis, szerkezet, DFT-modellezés, biológiai hatás és organokatalitikus aktivitás Doktori értekezés tézisei Írta: Témavezetők: Károlyi Benedek Imre Dr. Csámpai Antal, Dr. Sohár Pál Programvezető: Iskolavezető: Dr. Perczel András Dr. Inzelt György ELTE-TTK Budapest 2012

3 1. Bevezetés és két irodalmi példa A doktori dolgozatom keretén belül három kutatási témát mutatok be. Az I. téma ferrocént és kinint tartalmazó antiproliferatív hatású anyagok szintézisének-, szerkezetének- és hatásának vizsgálatával foglalkozik. A II. témámban új megközelítésből kívántam vizsgálni az cinkona alapú organo-katalízis egy modellreakcióját. Harmadik témámban a cél (III.) ugyancsak bioaktív ferrocén vegyületek szintézise és biokémiai vizsgálata volt. A természetben teljesen ismeretlen fémorganikus vasvegyület, a ferrocén (1) különböző származékai sokrétű biológiai hatásuknak köszönhetően érdeklődésre tarthatnak számot. Ezt két, farmakológiailag fontos molekula példáján kívánom bemutatni; ezek a ferrocifen (2) és a ferroquin (3). Szerkezetüket és a ferrocén alapvázat az 1. ábra mutatja. A ferrocifen (2) a tamoxifen közeli analógja, melynek egyik benzolgyűrűje helyett ferrocén kapcsolódik a sztirolrészlethez. Jelentősége, tüdőrák-sejtekre gyakorolt antiproliferációs tulajdonságának- és annak köszönhető, hogy az ösztrogén-receptorokba jól illeszkedik. A ferroquin (3) antimaláriás hatása a kinin főbb farmakofórjait magába foglaló szerkezetén alapul. A kutatás előrehaladottságát jól jelzi, hogy a vegyület már megfelelt a kiterjedt fázis IIb vizsgálatok által támasztott követelményeknek. 1. ábra: A ferrocén (1), hidroxi-ferrocifen (2) és ferroquin (3) szerkezete

4 2. Eredmények az első kutatási témámban Az első kutatási témámban hét új vegyületet szintetizáltam, modelleztem és vettem részt szerkezetük meghatározásában. A szintézisutak befejező lépéseit a 2. ábra foglalja össze. A vegyületek in vitro négy rákos sejtvonalon történő vizsgálatát Orbán Erika végezte Bősze Szilvia vezetésével; eredményeiket az 1. táblázat foglalja össze. 2. ábra: A célvegyületek szintézise Vegyület Citotoxicitás (sejtvonal, IC 50 / µm) Citosztatikus hatás (sejtvonal, IC 50 / µm) HepG2 SH-SY5Y HL-60 MCF-7 HepG2 SH-SY5Y HL-60 MCF-7 4 >100 >100 >100 > 100 >100 >100 >100 > ,60±0,25 21,20±3,24 32,20±4,67 >100 65,60±3,40 82,90±6,78 >100 82,90±7, ,34±1,02 0,84±0,02 1,80±0,56 5,34±1,78 4,60±0,02 4,20±2,30 10,20±1,65 3,89±1, ,10±3,04 29,80±4,24 37,70±3,67 25,32±4,60 65,00±6,70 80,70±5,78 41,90±1,45 56,00±4,56 7 4,24±1,12 0,82±0,54 0,86±0,02 21,70±3,23 3,40±0,12 1,30±0,54 0,94±0,02 5,10±0,67 8 >100 >100 6,70±0,02 >100 >100 >100 6,50±3,56 21,80±3,18 6 0,72±0,01 0,78±0,02 1,70±0,05 0,75±0,02 0,40±0,17 0,99±0,10 0,76±0,01 1,00±0,34 9 8,90±0,23 1,50±0,02 2,30±0,05 >100 19,60±2,12 17,20±3,45 4,50±0,01 2,36±0,01 1. táblázat: Vegyületeim in vitro citotoxicitás- és citosztatikus aktivitás értékei emberi rákos sejtvonalon

5 3. Eredmények a második kutatási témámban Második témámban az organokatalízis egy reakcióját tanulmányoztam in silico módszerekkel. Nitrometán addícióját modelleztem difenil-propenonra, új, kininen alapuló organokatalizátor által irányított reakciókban. Tizenhét, szerkezetében változatos cinkona katalizátor vizsgálatával megállapítottam, hogy azok aromás csoportja a difenil-propenonnal π-π kölcsönhatást létesít, s ez nagyban csökkenti az aktivációs energiát, amit a 3. ábra mutat. 3. ábra: Az aktivációs energia és a katalizátor-szubsztrát fenilgyűrűk közötti távolság A kapott ismereteket felhasználva új katalizátort szintetizáltam és teszteltem. A vegyület magas enantioszelektivitása alacsony reakciósebességgel párosult (2. táblázat). Emellett melléktermékként (Y = 9 %) új, királis heptándion jelent meg (4. ábra), mely enantio-, és diasztereoszelektív szintézisét irodalom még nem tárgyalja. Oldószer Reakcióidő t / d Izolált termelés Y / % Enantiomer felesleg ee / % DCM Toluol táblázat: Próbareakciók a kiválasztott katalizátorral 4. ábra: A heptándion egy konformerének számolt-, és projektált szerkezete

6 4. Eredmények a harmadik kutatási témámban Húsz új, piridazinont- és ferrocént tartalmazó vegyület szintézisét végeztem el, szerkezetének meghatározásában vettem részt. A vegyületek szerkezete változatos: mono-szubsztituált ferrocének, 1,1 -, és 1,2-diszubsztituált ferrocének mellett három ferrocénnel kondenzált piridazinont ismertetek. A vegyületek in vitro négy rákos sejtvonalon történő vizsgálatát Zupkó János végezte. Az 5. ábrán a két leginkább hatásos vegyület szerkezetét tüntettem fel, míg alattuk a 3. táblázat ezek hatékonyságát mutatja be ciszplatin kontroll-vegyülettel összevetve. 5. ábra: A két leghatékonyabb ferrocénvegyület szerkezete Vegyület c / µm Növekedés inhibíció (%) ± Átlag standard hibája HeLa MCF7 A2780 A ,89 ± 1,75 27,62 ± 1,94 32,17 ± 1, ,73 ± 1,00 65,15 ± 2,54 92,04 ± 0,44 67,52 ± 0, ,31 ± 0,43 51,19 ± 0,47 26,31 ± 1,17 37,64 ± 1, ,46 ± 0,65 58,18 ± 0,92 27,18 ± 2,12 50,77 ± 0,86 Ciszplatin 10 42,61 ± 2,33 53,03 ± 2,29 83,57 ± 1,21 88,54 ± 0, ,93 ± 0,26 86,90 ± 1,24 95,02 ± 0,28 90,18 ± 1,78 3. táblázat: Két hatékony vegyület in vitro növekedés inhibíció értékei emberi rákos sejtvonalon

7 5. Közlemények, konferenciák Publikációk (vastag évszámmal jelzem a dolgozathoz tartozókat): Karolyi B; Gengeliczki Z; Vass G; Szepes L; Isonitrile ligand properties as studied by He I/He II photoelectron spectroscopy J. Organomet. Chem. 694: (18) pp (2009) Karolyi BI; Szepes L; Vass G; Investigation of Hg(SiMe3)(2) and Me3Si radical by photoelectron spectroscopy and theoretical methods J. Organomet. Chem. 695: (10-11) pp (2010) Fodor L; Csomós P; Károlyi B; Csámpai A; Sohár P; Investigation of ring transformations of diaryl-β-lactams condensed with 1,3-benzothiazines Arkivoc v: pp (2012) Károlyi BI; Bősze Sz; Orbán E; Sohár P; Drahos L; Gál E; Csámpai A; Acylated mono-, bisand tris- Cinchona-Based Amines Containing Ferrocene or Organic Residues: Synthesis, Structure and in Vitro Antitumor Activity on Selected Human Cancer Cell Lines Molecules 17: (3) pp (2012) Károlyi, BI, Fábián, A, Kovács, Z, Varga, Sz, Drahos, L, Sohár, P, Csámpai, A; DFT analysis of a key step in the cinchona-mediated organocatalytic Michael-addition of nitromethane to 1,3-diphenylpropenon. Comp. Theor. Chem. 996: pp (2012) Konferencia részvételek: Szeged XXXI. Kémiai előadói napok 2008, előadás Kobalt-dikarbonil-nitrozil-(alkil-izonitril) komplexek elektronszerkezete címmel Zsórifürdő MTA Szervetlen és Fémorganikus Kémiai munkabizottság előadó ülése 2009, előadás A trimetil-szilil és -germil gyök, valamint prekurzoraik elektronszerkezete címmel. Balatonszemes MTA Heterociklusos munkabizottság előadó ülése 2011, előadás Számítási eredményeink a kininalapú organokatalízis tárgyköréből címmel. Braunschweig 10th Ferrocene Colloquium 2012, poszter Versatile researches on chiral ferrocenes címmel.

Hasonló dokumentumok

Dr. Csámpai Antal, docens, Kémiai Intézet, Szervetlen Kémiai Tanszék

Dr. Csámpai Antal, docens, Kémiai Intézet, Szervetlen Kémiai Tanszék TÉMA ÉRTÉKELÉS TÁMOP-4.2.1/B-09/1/KMR-2010-0003 (minden téma külön lapra) 2010. június 1. 2012. május 31. 1. Az elemi téma megnevezése Szerves molekulák előállítása, vizsgálata NMR-el, spektrumok értékelése.