journal of medicine The new england january 14, 2010 Különlenyomat 100 this week in the journal

Átírás

1 Különlenyomat The new england journal of medicine vol. 362 no. 2 established in 1812 january 14, this week in the journal perspective 93 Play-or-Pay Insurance Reforms for Employers Confusion and Inequity B. Herring and M.V. Pauly 95 Uncomfortable Arithmetic Whom to Cover versus What to Cover K. Baicker and A. Chandra 98 Ranking 37th Measuring the Performance of the U.S. Health Care System C.J.L. Murray and J. Frenk e2 Implementation and Enforcement of Health Care Reform Federal versus State Government T.S. Jost e3 Carrots, Sticks, and Health Care Reform Problems with Wellness Incentives H. Schmidt, K. Voigt, and D. Wikler e4 Senate s Reform Package Wrapped Up in Time for Christmas J.K. Iglehart original articles 101 Deployment and the Use of Mental Health Services among U.S. Army Wives A.J. Mansfield and Others 110 Morphine Use after Combat Injury in Iraq and Post-Traumatic Stress Disorder T.L. Holbrook and Others 118 Az usztekinumab és az etanercept összehasonlítása mérsékelten súlyos-súlyos psoriasisban C. E. M. Griffiths és munkatársai 129 Preoperative Biliary Drainage for Cancer of the Head of the Pancreas N.A. van der Gaag and Others 138 Brief Report: Tracheal Allotransplantation after Withdrawal of Immunosuppressive Therapy P. Delaere and Others review article 146 Current Concepts: Nosocomial Bacterial Meningitis D. van de Beek, J.M. Drake, and A.R. Tunkel images in clinical medicine 155 Generalized Ostraceous Psoriasis S.A. Arias-Santiago and R. Naranjo-Sintes e5 Postoperative Tracheal Stenosis A. Datta and A. Cale case records of the massachusetts general hospital 156 A Man with Hypertension, Hyperglycemia, and Edema G.T. McMahon, M.A. Blake, and C.-L. Wu editorials 168 Prevention of Psychiatric Problems among Military Personnel and Their Spouses M.J. Friedman 170 Preoperative Biliary Stents in Pancreatic Cancer Proceed with Caution T.H. Baron and R.A. Kozarek 172 Immune Evasion by Chimeric Trachea M. Sykes clinical implications of basic research 175 A Seminal Finding for Prostate Cancer? J. Huang and O.N. Witte 177 correspondence Cardiac-Resynchronization Therapy Comparative Efficacy of Influenza Vaccines Disclosure of Genetic Risk of Alzheimer s Disease Bone Marrow Aspiration and Biopsy Lack of Population Diversity in Commonly Used Human Embryonic Stem-Cell Lines 185 notices 187 continuing medical education Owned, published, and copyrighted, 2010, by the Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

2 A New England Journal of Medicine-ben megjelent közlemé nyek különlenyo matai nem kizárólagos forrásai a té má ra vonatkozó klinikai információknak. Javasoljuk, hogy olvasóink végezzenek további irodalomkutatást fo lyó ira tunk honlapján ( és más, orvosi in for mációt tartalmazó forrásokban, hogy friss kli nikai információ birtokába jussanak a témát illetően. Kiadja a Literatura Medica Kiadó kizárólag magyarországi forgalmazásra.

3 The new england journal of medicine University of Manchester, Manchester Academic Health Science Centre, Man chester, Egyesült Királyság (C. E. M. G.); New York University Medical Center, New York (B. E. S.); University Hospital Nijmegen, Nijmegen, Hollandia (P. K.); University of British Columbia, Vancouver, BC, Kanada (V. H.); Incyte Corporation, Wilmington, DE (R. F.-G.); Centocor Research and Development (N. Y., C. G., Y. X., B. Z., S. L., L. T. D.) és Precision Research (N. H. G.) mindkettő Malvern, PA; valamint Psoriasis Research Unit, Baylor University Medical Center, Dallas (A. M.). Levelező szerző: Dr. Griffiths, Dermatology Centre, Salford Royal Hospital, University of Manchester, Manchester M6 8HD, Egyesült Királyság, vagy ac.uk. * Az Active Comparator (CNTO 1275/ Enbrel) Psoriasis Trial (ACCEPT) vizsgálat kutatói A függelékben találhatók, ugyanitt olvasható a cikk teljes szövege (NEJM.org). N Engl J Med 2010;362: Copyright 2010 Massachusetts Medical Society. eredeti közlemény Az usztekinumab és az etanercept összehasonlítása mérsékelten súlyos-súlyos psoriasisban Christopher E. M. Griffiths, M.D., Bruce E. Strober, M.D., Ph.D., Peter van de Kerkhof, M.D., Vincent Ho, M.D., Roseanne Fidelus-Gort, Ph.D., Newman Yeilding, M.D., Cynthia Guzzo, M.D., Yichuan Xia, Ph.D., Bei Zhou, Ph.D., Shu Li, M.S., Lisa T. Dooley, Dr.P.H., Neil H. Goldstein, M.D. és Alan Menter, M.D. az ACCEPT Study Group nevében* absztrakt háttér A biológiai szerek új lehetőségeket kínálnak a psoriasisban szenvedő betegek kezelésére, nem tisztázott azonban ezeknek a szereknek a relatív kockázat-haszon profilja. A szerzők összehasonlítottak két biológiai szert, az usztekinumabot (-interleukin 12- és interleukin-23-blokkoló) és az etanerceptet (a tumornekrózis-faktor-α inhibitora) a psoriasis kezelésében. módszerek Véletlen besorolás alapján kezeltek 903, mérsékelten súlyos-súlyos psoriasisban szenvedő beteget subcutan injekcióban adott 45 vagy 90 mg usztekinumabbal (a 0. és 4. héten) vagy nagy dózisú etanercepttel (heti kétszer 50 mg 12 hétig). Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akik esetében a psoriasis területi és súlyossági pontszáma (psoriasis area-and-severity index, PASI) legalább 75%-kal javult a 12. hétre; másodlagos végpontként értékelték azoknak a betegeknek az arányát, akiknek a bőrelváltozásai feltisztultak, vagy akiknek csak minimális elváltozásaik voltak az orvos általános megítélése alapján. Az értékelők nem ismerték a terápiás csoportba sorolást. Tizenkét hét után értékelték az etanerceptről usztekinumabra váltás hatásosságát és biztonságosságát. eredmények A 45 mg usztekinumabbal kezelt betegek 67,5%-ában, a 90 mg usztekinumabbal ke zeltek 73,8%-ában javult legalább 75%-kal a PASI-pontszám a 12. hétre, míg az etanerceptcsoport 56,8%-ában (p=0,01 és p<0,001). Hasonlóképpen, a 45 mg usztekinumabbal kezelt betegek 65,1%-ában, a 90 mg-mal kezeltek 70,6%-ában észlelték a bőr feltisztulását vagy minimális elváltozásait az orvos általános megítélése alapján, szemben az etanerceptcsoport 49,0%-ával (p<0,001 mindkét összehasonlításra). Az etanerceptre nem reagáló betegek 48,9%-ában legalább 75%-kal javult a PASI-pontszám az usztekinumabra váltás után 12 héten belül. A 45 mg usztekinumabbal kezelt csoport 66,0%-ában, a 90 mg-mal kezelt csoport 69,2%-ában, az etanerceptcsoport 70,0%-ában fordult elő egy vagy több nemkívánatos esemény, és a betegek 1,9%-a, 1,2%-a, illetve 1,2%-a tapasztalt súlyos nemkívánatos eseményt. A biztonságossági jellemzők hasonlók voltak az etanerceptről usztekinumabra váltás előtt és után. következtetések Az usztekinumab 45 vagy 90 mg-os dózisa hatásosabbnak bizonyult, mint a nagy dózisú etanercept 12 hetes kezelés során psoriasisban szenvedő betegek esetében. (ClinicalTrials.gov number, NCT ) Reprinted from THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE (ISSN ) Vol. 362: (January 14, 2010). Copyright 2010 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. N ENGL J MED 362;2 NEJM.ORG JANUARY 14, 2010

4 az usztekinumab és az etanercept összehasonlítása mérsékelten súlyos-súlyos psoriasisban A psoriasis krónikus, gyulladásos bőrbeteg ség, amely a világ népességének körülbelül 2%-át érinti 1, 2. A psoriasis kezelésére hasz nált gyógyszerekkel általában a háttérben álló gyulladást célozzák meg. Bizonyítottan hatásosak a psoriasis kezelésében az immunszuppresszív szerek, például a methotrexat és a cyclosporin 3. Psoriasisban további terápiás lehetőséget jelentenek a biológiai szerek, amelyek szelektíven gátolják a gyulladásos kaszkád lépéseit, és amelyek segítettek jobban megérteni a betegség immunológiai és kórélettani alapjait 4 9. A proinflammatorikus citokinek, például a tumornekrózis-faktor-α (TNF-α), központi szerepet játszanak a psoriasis hátterében zajló gyulladásban. A TNF-α-t szelektíven blokkoló szerek nagyon hatékonynak bizonyulnak psoriasisban Újabban ismerték fel, hogy a nem elkötelezett CD4+ lymphocyták 1-es típusú helper T-sejtekké (Th1-sejtek) és 17-es típusú helper T-sejtekké (Th17-sejtek) történő differenciálódását indukáló interleukin-12 és interleukin-23 a psoriasis kulcsmediátorai Hatékonynak bizonyult ezért a psoriasis kezelésében a biológiai szerek interleukin-12-t és interleukin-23-at blokkoló új csoportja 19, 20. A III. fázisú Active Com parator (CNTO 1275/Enbrel) Psoriasis Trial (ACCEPT) nevű vizsgálatot két hatékony biológiai szer összehasonlítására tervezték. Az egyik a TNF-α-t [etanercept (Enbrel, Amgen és Wyeth)], a másik az interleukin-12-t és interleukin-23-at blokkolja [usztekinumab (Stelara, Centocor Ortho Biotech Services, a Johnson & Johnson leányvállalata)]. módszerek Betegek A vizsgálatot 67 helyszínen végezték világszerte, a vizsgálati protokollt minden helyszínen elfogadta az intézeti ellenőrző testület vagy az etikai bizottság. Minden betegtől írásban tájékozott beleegyezést kértek. Az első beteget március 26-án választották be, az utolsó vizitre január 15-én került sor. Alkalmasnak tekintették a beteget a részvételre, ha felnőtt volt ( 18 éves), legalább hat hónappal korábban plakkos psoriasis diagnózisát kapta, fennálltak a fototerápia vagy a szisztémás kezelés indikációi, a psoriasis területi és súlyossági index (psoriasis area-and-severity index, PASI) pontszáma 12 vagy nagyobb volt (a skála 0-tól 72-ig terjed, a magasabb pontszám súlyosabb betegséget jelez), az általános orvosi értékelést mutató skálán legalább 3 pontot kapott (0-tól 5-ig terjedő skálán, a 0 a betegség hiányát, az 5 a súlyos betegséget jelenti), és a kiinduláskor a testfelületének legalább a 10%-a volt érintett. További alkalmassági kritériumnak tekintették a psoriasis szisztémás kezelésére alkalmazott hagyományos szerek közül (például methotrexat, cyclosporin vagy psoralen plusz ultraibolya A-fény) legalább az egyikre adott nem megfelelő terápiás választ, a szerrel szembeni intoleranciát vagy a kezelés ellenjavallatát. Fontos feltétel volt, hogy a beteg korábban nem kaphatott usztekinumabot vagy etanerceptet. Nem volt alkalmas a vizsgálatra az a beteg, aki a psoriasis nem plakkos (például pustu losus, guttált vagy erythrodermiás) vagy gyógyszer indukált formájában szenvedett, nem sokkal korábban súlyos fertőzése volt vagy az anamnézisében krónikus vagy visszatérő fertőzés szerepelt, ismert rosszindulatú daganatban szenvedett (kivéve a 5 éve a recidíva jelei nélküli kezelt bazálsejtes vagy laphámsejtes bőrrákot vagy az in situ cervixrákot). A betegek nem részesültek hagyományos szisztémás kezelésben vagy foto terápiában a beválasztást megelőző négy héten belül, nem kaptak lokális, psoriasis elleni kezelést két héten belül, vizsgálati gyógyszert négy héten vagy a felezési idejük ötszörösén belül, attól függően, melyik volt hosszabb, vagy bio lógiai szert három hónapon belül, vagy a felezési idejük ötszörösén belül, attól függően, hogy melyik volt hosszabb. A vizsgálati terv A betegek besorolása véletlen módszerrel (random besorolás 3:5:5 arányban) történt a három kezelési csoport egyikébe [45 vagy 90 mg usztekinumab a 0. és a 4. héten vagy 50 mg etanercept hetente kétszer (nagy dózisú eta nercept kezelés)] adaptált besorolási sémát alkalmazva, és rétegezve a vizsgálati hely és a kiindulási testtömeg (<90 kg vagy 90 kg) szerint 21. Az etanerceptcsoportban a 12. hétig terápiás választ nem tapasztalt betegek (akik mérsékelten súlyos, kifejezett vagy súlyos psoriasisban szenvedtek) 90 mg usztekinumabot kaptak a 16. és a 20. héten, és az usztekinumabra nem reagáló betegek még egy adag usztekinumabot a 16. héten (1. ábra). Minden esetben abbahagyták a kezelést a 12. héttől, ha a psoriasis feltisztult, illetve minimális vagy enyhe elváltozásokat észleltek. Ismét elkezdték az usztekinumabot, ha a psoriasis kiújult, és közepes fokú, kifejezett vagy súlyos volt a betegség (1. ábra). A betegek ismerték a terápiás csoportba sorolásukat, jól- N ENGL J MED 362;2 NEJM.ORG JANUARY 14,

5 The new england journal of medicine Kezelési időszak Kezelésszünet Áttérés vagy ismételt kezelés Követés Heti kétszer 50 mg etanercept Áttérés 90 mg usztekinumabra Véletlen besorolás 45 mg usztekinumab a 0. és 4. héten Ismételt kezelés 45 mg usztekinumabbal 90 mg usztekinumab a 0. és 4. héten Ismételt kezelés 90 mg usztekinumabbal Hét ábra. A vizsgálati terv sémás ábrázolása A véletlen besorolás alapján usztekinumabbal kezelt betegeknek, ha az orvos általános megítélése alapján a 12. héten 3 vagy több pontot kaptak, még egy adag usztekinumabot adtak a 16. héten, majd nem kaptak kezelést. lehet az usztekinumabcsoportba került betegek két injekciót kaptak (az egyikben az aktív szert, a másikban placebót), hogy a dózis szerinti csoportba sorolás titkosított maradjon. A vizsgálatban részt vevő egészségügyi személyzet, kivéve a vizsgálati szert kiosztókat vagy beadókat, a vizsgálat folyamán nem ismerték a betegek terápiás csoportba sorolását. A vizsgálatot a Centocor Research and Development támogatta. A kutató szerzők és a Centocor képviselői tervezték a vizsgálatot, a Centocor végezte az adatelemzést. A szerzők értelmezték az adatokat, és a Centocor Ortho Biotech Services által alkalmazott orvosi szakszerkesztő segítségét felhasználva részt vettek a kézirat elkészítésében. A kutató szerzők hozzáfértek az adatokhoz, ezért kezeskednek az adatok teljességéért és pontosságáért, valamint az adatelemzésért. A vezető szerző garantálja az elemzést, amelyet Centocor Research and Development biostatisztikai részlege végzett. A hatásosság és a biztonságosság értékelése A hatásosság értékelése a PASI-pontszám és az orvos általános megítélése alapján történt. A PASI-pontszám kiszámításának alapja a psoria sis által érintett testfelület kiterjedése a fejen, a törzsön, a karon és a lábon, emellett a pik kelyképződés súlyossága, az ery the ma és a plakk induráció a test egyes területein 22. Az orvos általános megítélésének pontszáma a psoriasisos laesiók általános állapotát (in du ráció, erythema, pikkelyképződés) tükrözik az adott időpontban. A biztonságosság értékelése érdekében a szerzők elemezték a nemkívánatos eseményeket, a rutin hematológiai és laboratóriumi vizsgálati értékeket. Független egyetemi kardiológusokból álló testület döntött a kezelés és a súlyos cardiovascularis események lehetséges összefüggéséről (cardiovascularis halál, szívinfarktus és stroke). Emellett szérummintákban vizsgálták az usztekinumabbal szembeni antitestek jelenlétét. Statisztikai elemzés A véletlen módon csoportokba sorolt betegek hatásosságra vonatkozó adatait a terápiás besorolás szerint értékelték. A biztonságosságra vonatkozó adatokat az aktuálisan kapott kezelés szerint összegezték. Az előre meghatározott adatelemzési tervet az előtt véglegesítették, hogy feloldották volna a terápiás besorolás titkosságát. Az elsődleges végpont a 12. hétre a PASIpontszám legalább 75%-os javulását tapasztaló betegek aránya volt. Összesen 850 beteg beválasztását tervezték lépésenként csökkenő statisztikai próba alapján, amelyben a PASI-pontszám legalább 75%-os javulását elért betegek arányát 64%-nak, 65%-nak és 50%-nak tervezték a 45 mg usztekinumabbal, a 90 mg usztekinumabbal, illetve az etanercepttel kezelt csoportokban. A 90 mg usztekinumabbal és az etanercepttel kezelt 325 fős betegcsoportban a szignifikáns terá- 120 N ENGL J MED 362;2 NEJM.ORG JANUARY 14, 2010

6 az usztekinumab és az etanercept összehasonlítása mérsékelten súlyos-súlyos psoriasisban piás különbség kimutatásának statisztikai ereje α=0,05 szignifikanciaszinten 97% volt. A 45 mg usztekinumabbal kezelt 200 fős betegcsoportban a 45 mg usztekinumab és az etanercept közötti további terápiás különbség kimutatásának statisztikai ereje 87% volt (első fajú hiba 0,05). A jelentős másodlagos végpontok közé tartozott az orvos általános megítélése szerint 0 pontot (a bőr feltisztulása) vagy 1 pontot (minimális bőrelváltozás) kapott betegek aránya a 12. héten, a kiindulástól a 12. hétig a PASIpontszám legalább 90%-os javulását mutató betegek aránya, továbbá a 12. héten és a psoriasis kiújulása miatt ismételten adott kezelés utáni 12. héten megállapított PASI-pontszám különbsége. Az első fajú hiba 0,05-értéken tartása érdekében lépésenként csökkenő statisztikai próbát alkalmaztak, először összehasonlították a 90 mg usztekinumabot az etanercepttel, majd csak akkor hasonlították össze a 45 mg usztekinumabot az etanercepttel, ha a 90 mgos dózis szignifikánsan jobbnak bizonyult, mint az etanercept. A betegek testtömege (<90 kg vagy 90 kg) szerint rétegezett kétoldalas Cochran Mantel Haenszel-féle χ 2 -tesztet végeztek az egyes jobb, mint hipotézisek igazolására. Minden próba kétoldalas volt. eredmények A betegek jellemzői A beválasztás érdekében szűrt 1175 betegből 903-at soroltak be véletlen módszerrel, 3:5:5 arányban a három kezelési csoportba: 209 beteg kapott 45 mg usztekinumabot, 347 beteg 90 mg usztekinumabot és 347 beteg nagy dózisú etanerceptet (2. ábra). A betegek kiindulási demográfiai és betegségjellemzői hasonlóak voltak a három kezelési csoportban (1. táblázat). A betegek több mint kétharmada volt férfi, átlagéletkoruk körülbelül 45 év volt, és a psoriasisuk átlagosan körülbelül 19 éve állt fenn. A psoriasis átlagosan körülbelül a testfelület 25%-át érintette, a PASI-pontszám átlaga körülbelül 20 volt. A betegek körülbelül egynegyede számolt be korábban lezajlott arthritis psoriaticáról. A betegek nagy többsége korábban lokális szereket használt, több mint 10%-uk kapott biológiai gyógyszereket (1. táblázat). Hatásosság A 12. héten a 45 mg usztekinumabbal kezelt betegek 67,5%-ában és a 90 mg usztekinumabbal kezelt betegek 73,8%-ában javult legalább 75%-kal a PASI-pontszám, míg a nagy dózisú etanercepttel kezelt csoportnak az 56,8%-ában (p=0,01, illetve p<0,001) (2. táblázat). A 45 mg és a 90 mg usztekinumabbal kezelt betegek nagyobb arányban érték el a PASI-pontszám szerinti 90%-os javulást (36,4%, illetve 44,7% a 12. héten), mint az etanercepttel kezelt betegek (23,1%) (p<0,001 mindkét összehasonlításra) (a kiegészítő függelék 2. táblázata és 1. ábrája, a nejm.org oldalon érhető el a cikk teljes szövegével). Az orvos általános megítélése alapján 12 hét után feltisztult bőrű vagy minimális bőrelváltozású betegek aránya is szignifikánsan nagyobb volt az usztekinumabbal kezelt csoportokban: 65,1% a 45 mg-mal és 70,6% a 90 mgmal kezelt csoportban, míg 49,0% a nagy dózisú etanercepttel kezelt csoportban (p<0,001 mindkét összehasonlításra az etanercepttel) (2. táblázat). Az usztekinumabbal kezelt betegek esetében gyorsabban kezdődött a klinikai terápiás válasz, mint az etanercepttel kezelt betegek esetében (3A, 3B és 3C ábra). Az etanerceptre nem reagáló betegek 48,9%- ában javult legalább 75%-kal és 23,4%-ában legalább 90%-kal a PASI-pontszám, miután a 12. héten 90 mg usztekinumabra tértek át. Ez alatt az idő alatt az orvos általános megítélése szerint 40,4%-ban feltisztult a bőr vagy minimális elváltozás maradt (3D, 3E és 3F ábra). Az orvos általános megítélése szerint a 12. héten feltisztult bőrű, minimális vagy enyhe bőrelváltozású betegek kezelését felfüggesztették addig, amíg a psoriasis kiújult és mérsékelt, kifejezett vagy súlyos lett. A recidíváig medián 14,4 hét telt el a 45 mg usztekinumabbal, 18,1 hét a 90 mg usztekinumabbal és 7,3 hét az etanercepttel kezelt csoportban. A psoriasis kiújulása után ismét usztekinumabbal kezelt 633 beteg közül 534 (84,4%) kapott az orvos általános megítélése szerint 0 2 pontot a kezelés újrakezdése után 12 héttel. Biztonságosság A vizsgálat első 12 hetében hasonlónak bizonyult a legalább egy nemkívánatos eseményt elszenvedő betegek aránya az etanerceptcsoportban (70,0%) és mindkét usztekinumabcsoportban (66,0% a 45 mg-mal és 69,2% a 90 mg-mal kezelt csoportban) (3. táblázat és a kiegészítő függelék 1. táblázata), és hasonló arányban hagyták abba a betegek a kezelést nemkívánatos esemény miatt (2,3% az etanerceptcsoportban, 1,9% a 45 mg usztekinumabbal, illetve 1,2% a 90 mg usztekinumabbal kezelt csoportban). A nemkívánatos események közül az injekció beadása helyén bőrreakciót tapasztalt betegek ará- N ENGL J MED 362;2 NEJM.ORG JANUARY 14,

7 The new england journal of medicine 1175 beteget szűrtek 903 beteg három csoportba került véletlen besorolással 347 beteg kapott heti kétszer 50 mg etanerceptet 209 beteg kapott 45 mg usztekinumabot a 0. és 4. héten 347 beteg kapott 90 mg usztekinumabot a 0. és 4. héten 11 beteg abbahagyta a kezelést 5 nemkívánatos esemény miatt 1 elveszett a követés során 5 más ok miatt 8 beteg abbahagyta a kezelést 2 nemkívánatos esemény miatt 2 elveszett a követés során 4 más ok miatt 5 beteg abbahagyta a kezelést 1 nemkívánatos esemény miatt 2 elveszett a követés során 2 más ok miatt 336 beteg befejezte a 12 hetes kezelést 41 esetében nem tértek át 90 mg usztekinumabra a 12. hét után 18 abbahagyta a kezelést 5 nemkívánatos esemény miatt 1 elveszett a követés során 11 más ok miatt 1 esetében nem említettek okot 23 befejezte a terápiát és nem igényelt további kezelést 201 beteg befejezte a 12 hetes kezelést 27 nem kapott 45 mg usztekinumabot a 12. hét után 10 abbahagyta a kezelést 3 nemkívánatos esemény miatt 2 elveszett a követés során 5 más ok miatt 17 befejezte a terápiát és nem igényelt további kezelést 342 beteg befejezte a 12 hetes kezelést 72 nem kapott ismételt kezelésként 90 mg usztekinumabot a 12. hét után 25 abbahagyta a kezelést 6 nemkívánatos esemény miatt 5 elveszett a követés során 14 más ok miatt 47 befejezte a terápiát és nem igényelt további kezelést 295 beteg esetében áttértek 90 mg usztekinumabra 50 esetben nem alakult ki PGA-válasz a 12. héten, ők 90 mg usztekinumabot kaptak a 16. és 20. héten 245 esetben PGA-válasz alakult ki a 12. hétre, ők 90 mg usztekinumabot kaptak a 0. és 4. héten, ha a psoriasis kiújult 174 beteg kapott ismételt usztekinumabkezelést 20 esetben nem alakult ki PGA-válasz a 12. hétre, ők még egy adagot kaptak a 16. héten 154 esetben kialakult PGA- válasz a 12. hétre, ők két dózist kaptak újbóli kezelésként, ha a psoriasis kiújult 270 beteg kapott ismételt usztekinumabkezelést 25 esetben nem alakult ki PGA-válasz a 12. hétre, ők még egy dózist kaptak a 16. héten 245 esetben kialakult PGA-válasz a 12. hétre, ők ismételt kezelésként két adagot kaptak, ha a psoriasis kiújult 8 beteg abbahagyta a kezelést 4 nemkívánatos esemény miatt 1 elveszett a követés során 3 más ok miatt 2 beteg abbahagyta a kezelést 0 nemkívánatos esemény miatt 2 elveszett a követés során 0 más ok miatt 7 beteg abbahagyta a kezelést 3 nemkívánatos esemény miatt 1 elveszett a követés során 3 más ok miatt 287 beteg befejezte a kezelést 172 beteg befejezte a kezelést 263 beteg befejezte a kezelést 2. ábra. A betegek beválasztása, véletlen besorolása és kezelése a 64 hét során A kezelést abbahagyták, ha a beteg az orvos általános megítélését tükröző skálán (physician s global assessment, PGA) 2 vagy kevesebb pontot kapott (feltisztult bőr, minimális vagy enyhe psoriasis) a 12. héten. Az etanerceptcsoport tagjai kétszer 90 mg usztekinumabot kaptak négy hét különbséggel a 16. héten kezdve, ha nem adtak terápiás választ az etanerceptre [PGA-pontszám 3 (mérsékelt, kifejezett vagy súlyos psoriasis)], vagy ha a psoriasis mérsékelt vagy súlyos formában kiújult a terápiás válasz után. Az usztekinumabbal kezelt csoport betegei ismét az eredeti usztekinumabdózist kapták, ha a psoriasis mérsékelt vagy súlyos formában kiújult. 122 N ENGL J MED 362;2 NEJM.ORG JANUARY 14, 2010

8 az usztekinumab és az etanercept összehasonlítása mérsékelten súlyos-súlyos psoriasisban 1. táblázat. A betegek kiindulási jellemzői* Változó Etanerceptcsoport (N=347) 45 mg (N=209) Usztekinumabcsoport 90 mg (N=347) Életkor év 45,7±13,4 45,1±12,6 44,8±12,3 Férfi betegszám (%) 246,(70,9) 133,(63,6) 234,(67,4) Fehér bőrű betegszám (%) 316,(91,1) 193,(92,3) 309,(89,0) Testtömeg ttkg 90,8±20,9 90,4±21,1 91,0±22,8 A psoriasis időtartama év 18,8±12,1 18,9±11,8 18,7±11,8 Érintett testfelület % 23,8±13,9 26,7±17,8 26,1±17,6 Psoriasis területi és súlyossági index (PASI) 18,6±6,2 20,5±9,2 19,9±8,4 -pontszám Kifejezett vagy súlyos psoriasis az orvos általános 148,(42,7) 98,(46,9) 144,(41,5) megítélése alapján betegszám (%) Arthritis psoriatica betegszám (%) 95,(27,4) 62,(29,7) 95,(27,4) Korábbi kezelés betegszám (%) Lokális szer 336,(96,8) 202,(96,7) 336,(96,8) Fototerápia 224,(64,6) 138,(66,0) 230,(66,3) Hagyományos szisztémás kezelés 199,(57,3) 129,(61,7) 182,(52,4) Biológiai szer 41,(11,8) 26,(12,4) 36,(10,4) Nem hatásos, hagyományos, szisztémás kezelés betegszám (%) 1 kezelés 347,(100,0) 209,(100,0) 346,(99,7) 2 kezelés 186,(53,6) 118,(56,5) 185,(53,3) 3 kezelés 52,(15,0) 31,(14,8) 47,(13,5) * A plusz-mínusz értékek átlag ± SD-t jelentenek. A rasszbeli besorolás a beteg bevallása szerint történt. A fototerápia ultraibolya B-fényt és psoralen plusz ultraibolya A-fényt (PUVA) jelentett. A hagyományos szisztémás kezelés lehetett PUVA, methotrexat és cyclosporin. Biológiai szer lehetett alefacept, efalizumab, infliximab és adalimumab. Nem megfelelő szisztémás szernek tartották, amire a beteg nem adott megfelelő terápiás választ, nem tolerálta vagy ellenjavallat állt fent. A kategóriák nem zárták ki egymást kölcsönösen. Például azok a betegek, akik háromféle szert nem toleráltak, azok szerepelnek az egy vagy több és a kettő vagy több szert nem tolerálók csoportjában is. nyában észlelték a legnagyobb eltérést (24,8% az etanerceptcsoportban, 4,3% a 45 mg és 3,7% a 90 mg usztekinumabbal kezelt csoportban). A bőrreakciók többsége enyhe volt, nem számoltak be anaphylaxiáról vagy szérumbetegséghez hasonló reakciókról. A 12 hét folyamán az egyes kezelési csoportokban négy esetben fordult elő súlyos nemkívánatos esemény (3. táblázat). Az etanerceptcsoportban egy-egy beteg esetében lépett fel fájdalom a has felső kvadránsában, bakteriális meningitis, vesekövesség és rotátorköpeny-szindróma. A 45 mg usztekinumabbal kezelt csoportban egyegy esetben alakult ki pancreatitis, pszichotikus zavar és magas vérnyomás mellkasi fájdalommal, illetve egy, pozitív családi anamnézisű beteg esetében emlőrákot diagnosztizáltak a vizsgálat 7. hetében. A 90 mg usztekinumabbal kezelt csoportban egy-egy esetben jelentkezett appendicitis, gastrointestinalis tünetek ételfertőzés miatt és uvulitis, míg egy beteg két alkalommal került kórházba: először akut veseelégtelenséggel, gastritisszel, vérző peptikus fekélylyel, nosocomialis pneumoniával és mellkasi fájdalommal (a vizsgáló szívinfarktusnak tartotta, de végül nem bizonyult annak) szövődött uroszepszis, később angina miatt. A három kezelési csoportban hasonló arányban alakultak ki fertőzések (29,1% az etanerceptcsoportban, 30,6% a 45 mg, illetve 29,7% a 90 mg usztekinu mabbal kezelt csoportban). Két esetben észleltek nem melanomás bőrrákot a 45 mg usz te kinumabbal, és egy esetben a 90 mg usz tekinumabbal kezelt csoportban; mindegyik eset- N ENGL J MED 362;2 NEJM.ORG JANUARY 14,

9 The new england journal of medicine 2. táblázat. Klinikai terápiás válasz a 12. héten* Változó Etanercept Usztekinumab (N=347) 45 mg (N=209) 90 mg (N=347) A PASI-pontszám javulása Legalább 75% betegszám (%) 197,(56,8) 141,(67,5) 256,(73,8) p-érték 0,01 <0,001 Terápiás különbség (95% CI) 10,7 (2,4 19,0) 17,0 (10,0 24,0) Legalább 90% betegszám (%) 80,(23,1) 76,(36,4) 155,(44,7) p-érték <0,001 <0,001 Terápiás különbség (95% CI) 13,3 (5,8 20,7) 21,6 (14,6 28,5) Az orvos általános megítélése Feltisztult bőr vagy minimális elváltozás 170,(49,0) 136,(65,1) 245,(70,6) betegszám (%) p-érték <0,001 <0,001 Terápiás különbség (95% CI) 16,1 (7,6 24,4) 21,6 (14,4 28,6) Feltisztult bőr betegszám (%) 30,(8,6) 34,(16,3) 91,(26,2) p-érték 0,006 <0,001 Terápiás különbség (95% CI) 7,7 (2,2 13,2) 17,6 (11,6 23,7) * A p-értékek az egyes usztekinumabcsoportok és az etanerceptcsoport gyógyulási arányainak összehasonlítására vonatkoznak. A terápiás különbségek százalékpontos különbségeket jelentenek az egyes usztekinumabcsoportok és az etanerceptcsoport között. CI: megbízhatósági tartomány, PASI: psoriasis területi és súlyossági index. ben a feltisztult psoriasisos plakkok területén alakult ki a tumor. A 64 hét során hasonlóan alakult a nemkívá natos események aránya és típusa az uszte kinumab kisebb és nagyobb dózisával kezelt csoportokban, illetve az etanerceptről uszte kinumabra váltás előtt és után is az injekció helyén fellépő reakció kivételével a 12 hét során, ahogyan azt már korábban említettük (3. táblázat és a kiegészítő függelék 1. táblázata). Három haláleset fordult elő, egy az etanerceptcsoportban (közlekedési baleset), egy a kisebb dózisú usztekinumabbal kezelt csoportban (lövési sérülés) és egy a nagyobb dózisú usztekinumabbal kezelt csoportban (többszervi elégtelenség és szepszis miatt olyan beteg esetében, akiről később beigazolódott, hogy humán immundeficiencia vírus-pozitív volt a beválasztáskor, és methicillinrezisztens Staphylococcus epidermidis okozta bacteriaemiában halt meg). Az etanerceptcsoportban négy esetben (1,2%) alakult ki gyakori baktériumok vagy vírusok okozta súlyos fertőzés (három az usztekinumabra áttérés előtt, egy utána), a 45 mg usztekinumabbal kezelt csoportban két esetben (1,0%) és a 90 mg usztekinumabbal kezelt csoportban tíz esetben (2,9%) (p=0,23 a 45 mg és a 90 mg usztekinumabbal kezelt csoportok összehasonlítására) (lásd a kiegészítő függelék 1. táblázatát). Nem melanomás bőrrákról számoltak be kilenc esetben, más malignus tumort észleltek öt, usztekinumabbal kezelt beteg esetében, köztük volt egy mycosis fungoides, amit a vizsgáló végül úgy értékelt retrospektíven, hogy már a véletlen besorolás előtt fennállt, csak helytelenül psoriasisnak diagnosztizálták (3. táblázat). Összesen három esetben észleltek jelentős nemkívánatos cardiovascularis eseményt: egy esetben lépett fel szívinfarktus az etanerceptcsoportban usztekinumabra történt áttérés után, egy a kis dózisú és a nagy dózisú usztekinumabbal kezelt csoportban. A csoportokban hasonlóan alakult a hematológiai és laboratóriumi rendellenességeket, köztük a vese- és májfunkciós értékek eltéréseit mutató betegek aránya (lásd a kiegészítő függelék 1. táblázatát). Az usztekinumabbal kezelt 835 beteg közül 32 esetében (3,8%) képződtek usztekinumabbal szembeni antitestek; a 32 beteg közül 26 esetében kicsi volt a titer (<1:320), és az antitestek jelenléte nem állt összefüggésben a beadás helyén kialakult reakciókkal. megbeszélés A biológiai szerek új lehetőségeket kínálnak a psoriasisban szenvedő betegek kezelésére, nem tisztázott azonban ezeknek a szereknek a relatív kockázat-haszon profilja. Egy szisztémás ha- 124 N ENGL J MED 362;2 NEJM.ORG JANUARY 14, 2010

10 az usztekinumab és az etanercept összehasonlítása mérsékelten súlyos-súlyos psoriasisban A A PASI-pontszám legalább 75%-os javulása D A PASI-pontszám legalább 75%-os javulása A betegek százaléka mg usztekinumab (N=347) 45 mg usztekinumab (N=209) Etanercept (N=347) p<0,001 p=0,01 A betegek százaléka Áttérés 90 mg usztekinumabra, miután az etanerceptre nem jelentkezett terápiás válasz Hét Hét B Feltisztult bőr vagy minimális elváltozás az orvos általános megítélése szerint 100 p<0, p<0,001 A betegek százaléka p=0,02 p=0,008 E Feltisztult bőr vagy minimális elváltozás az orvos általános megítélése szerint 100 A betegek százaléka Hét Hét C A PASI-pontszám legalább 90%-os javulása 100 F A PASI-pontszám legalább 90%-os javulása 100 A betegek százaléka p=0,03 p<0,001 A betegek százaléka Hét Hét Betegek száma ábra. Klinikai terápiás válasz a Psoriasis Area-and-Severity Index (PASI) -pontszám és az orvos általános megítélése alapján az idő függvényében A véletlen besorolás alapján 45 mg vagy 90 mg usztekinumabbal vagy heti kétszer 50 mg etanercepttel kezelt betegek száma a 12. héten, akik esetében legalább 75%-kal javult a PASI-pontszám (A ábra), az orvos általános megítélése alapján feltisztult a bőr vagy minimális elváltozás volt (B ábra), és legalább 90%-kal javult a PASI-pontszám (C ábra). A kiinduláskor véletlen besorolás alapján az etanerceptcsoportba került, de a 12. héten terápiás választ nem adó betegek 90 mg usztekinumabot kaptak a 16. hét és a 32. hét között. Közülük mutatjuk be azok arányát, akik esetében legalább 75%-kal javult a PASI-pontszám (D ábra), az orvos általános megítélése alapján feltisztult a bőr vagy minimális elváltozás volt (E ábra), és legalább 90%-kal javult a PASI-pontszám (F ábra). tású gyógyszer (methotrexat) és egy bioló giai szer (adalimumab) közvetlen összehasonlításában 23 jobbnak bizonyult az adalimumab 16 héttel a kezelés megkezdése után. A jelen szerzők két biológiai szert, az usztekinumabot és a nagy dózisú etanerceptet hasonlították össze. Az eredmények szerint az usztekinumab hatásossága jobb a közepes fokú és súlyos pso riasisban szenvedő betegek esetében mind a PASIpontszám, mind az orvos általános megítélése szerint 12 hét után. Az usztekinumab és az etanercept biztonságossága, beleértve a nemkívánatos események és laboratóriumi eltérések arányát és típusát, rö- N ENGL J MED 362;2 NEJM.ORG JANUARY 14,

11 The new england journal of medicine 3. táblázat. Nemkívánatos események és a biztonságossággal összefüggő más fontos adatok a 64 hét során Változó hét hét Etanercept Usztekinumab Etanercept után áttérés 90 mg usztekinumabra Első és ismételt kezelés usztekinumabbal 45 mg 90 mg Áttérés előtt Áttérés után 45 mg 90 mg Betegek összesen A követés átlagos időtartama hetek 12,1 12,1 12,2 24,3 24,4 47,5 51,2 A dózisok átlagos száma 23,2 2,0 2,0 23,2 2,0 3,5 3,5 1 nemkívánatos esemény betegek 243 (70,0) 138 (66,0) 240 (69,2) 275 (79,3) 191 (64,7) 182 (87,1) 309 (89,0) száma (%) Gyakori nemkívánatos események betegek száma (%)* Nasopharyngitis 30 (8,6) 21 (10,0) 34 (9,8) 52 (15,0) 38 (12,9) 50 (23,9) 84 (24,2) Felső légúti fertőzés 20 (5,8) 13 (6,2) 22 (6,3) 39 (11,2) 35 (11,9) 37 (17,7) 71 (20,5) Fejfájás 38 (11,0) 31 (14,8) 42 (12,1) 41 (11,8) 9 (3,1) 35 (16,7) 55 (15,9) Derékfájdalom 7 (2,0) 14 (6,7) 15 (4,3) 9 (2,6) 3 (1,0) 17 (8,1) 36 (10,4) Bőrreakció a beadás helyén 86 (24,8) 9 (4,3) 13 (3,7) 86 (24,8) 5 (1,7) 12 (5,7) 18 (5,2) A vizsgálati szer elhagyását 8 (2,3) 4 (1,9) 4 (1,2) 11 (3,2) 2 (0,7) 5 (2,4) 10 (2,9) eredményező nemkívánatos esemény betegek száma (%) 1 súlyos nemkívánatos esemény 4 (1,2) 4 (1,9) 4 (1,2) 12 (3,5) 10 (3,4) 17 (8,1) 25 (7,2) betegek száma (%) Fontos nemkívánatos események betegek száma (%) Fertőzés 101 (29,1) 64 (30,6) 103 (29,7) 150 (43,2) 116 (39,3) 133 (63,6) 229 (66,0) Kezelést igénylő fertőzés 34 (9,8) 18 (8,6) 33 (9,5) 56 (16,1) 33 (11,2) 59 (28,2) 99 (28,5) Nem melanomás bőrráktól különböző 0 1 (0,5) (0,3) 2 (1,0) 2 (0,6) rosszindulatú betegség Nem melanomás bőrrák 0 2 (1,0) 1 (0,3) 0 1 (0,3) 2 (1,0) 6 (1,7) * Gyakorinak tartották a nemkívánatos eseményt, ha valamelyik kezelési csoportban legalább 10%-ban előfordult. A nem melanomás bőrráktól különböző rosszindulatú betegségek közé tartozott: egy esetben emlőrák, egy esetben orális tumor a 45 mg usztekinumabbal kezelt csoportban, egy esetben krónikus lymphocytás leukaemia és egy esetben mycosis fungoides a 90 mg usztekinumabbal kezelt csoportban, egy esetben prostatarák az etanerceptcsoportban a 90 mg usztekinumabra történt áttérés után. Összesen kilenc beteg szenvedett nem melanomás bőrrákban: hat bazálsejtes carcinomában, egy laphámsejtes carcinomában és kettő bazálsejtes és laphámsejtes carcinomában. vid távon általában hasonlónak mutatkozott, kivéve az injekció beadási helyén fellépő bőrreakciókat, amelyek gyakrabban (bár így is az esetek többségében enyhe formában) fordultak elő az etanercepttel, mint az usztekinumabbal kezelt betegek csoportjában. A betegek az etanerceptcsoportban több injekciót kaptak, mint az usztekinumabcsoportban, ez is felelős lehet az injekció helyén fellépő bőrreakciók előfordulásában tapasztalt különbségért. A 64 hét során gyakoribbnak bizonyultak a súlyos fertőzések a 90 mg usztekinumabbal, mint a 45 mg usztekinumabbal kezelt csoportban, de a különbség nem volt szignifikáns. Mindegyik csoportban kicsinek találták a nem a bőrt érintő malignus betegségek arányát, így nem volt lehetőség az érdemi összehasonlításra, a bőrrákok többsége pedig bazálsejtes carcinoma volt. Úgy tűnt, hogy nem rontja az usztekinumab biztonságosságát, ha etanerceptről váltanak vagy a kezelés megszakítása után újrakezdik a kezelést. A vizsgálat mérete és időtartama miatt nem zárható ki a két szer hatása közötti különbség lehetősége a biztonságosságot érintő, de ritkán vagy hosszabb terápia után jelentkező események szempontjából. Emellett, bár a TNF-αinhibitorokat már alkalmazták az utóbbi évtizedben a klinikai gyakorlatban és jól ismert a biztonságosságuk 4, 7 9, korlátozottabbak az adataink az usztekinumab alkalmazásáról. 126 N ENGL J MED 362;2 NEJM.ORG JANUARY 14, 2010

12 az usztekinumab és az etanercept összehasonlítása mérsékelten súlyos-súlyos psoriasisban A vizsgálat eredményei további bizonyítékokkal szolgálnak arra, hogy a proinflammatorikus citokinek központi szerepet játszanak psoriasisban, és azt mutatják, hogy az interleukin-12-t és interleukin-23-at célzó szerek hatásos kezelést jelentenek. Sokféle immun- és nem immunsejt termel TNF-α-t, a molekulának széles körű gyulladáskeltő hatása van, serkentően szabályozza mind a veleszületett, mind az adaptív immunitást, és aktivál sokféle nem immunszövetet, például a keratinocytákat. Ennek megfelelően a TNF-α-blokkolók széles körű gyulladásgátló hatással rendelkeznek, amely fontos tényező a terápiás hatásukban Az interleukin-12 és az interleukin-23 ezzel szemben elsődlegesen az aktivált antigénprezentáló sejtekben, például a bőr dendritikus sejtjeiben képződnek, és szerepük a természetes ölő sejtek, a CD8+ sejtek és a CD4+ sejtek aktiválása, ezen belül a CD4+ sejtek Th1- és Th17-sejtekké differenciálódásának elősegítése is. A Th1-sejtek proinflammatorikus citokineket, főleg interferon-γ-t és TNF-α-t termelnek 4, 7, 8. A Th17-sejtek részben más és több féle proinflammatorikus citokint termelnek, ide tartozik a TNF-α, az interleukin-17 és az interleukin Ezeknek a citokineknek az aktivitása sok sejttípust befolyásol, köztük a hámszöveteket és a keratinocytákat, és valószínűleg ezek biztosítják a kommunikációt az immunrendszer és az epidermis között, valamint ez eredményezi a keratinocyták pso riasisban megfigyelt hyperplasiáját 12, 24, 25. Iz galmas lehetőséget jelent az interleukin-12 és interleukin-23 elleni antitestek psoriasisban történő alkalmazására vonatkozóan az az eredmény, hogy az interleukin-12 és interleukin-23 génjének polimorfizmusai összefüggésben állnak a psoriasissal, amelyet az egész genomra kiterjedő asszociációs vizsgálatban kaptak 26. A két biológiai készítmény, az usztekinumab és a nagy dózisú etanercept összehasonlítása a psoriasis kezelésében azt mutatta, hogy az usztekinumab hatásosabb hasonló biztonságosság mellett 12 hétig alkalmazva. A jelen eredmények általánosságban megfelelnek a korábbi vizsgálatok erdményeinek 4, 19, 27, 28. Az usztekinumab megfigyelt nagy hatásossága már mindöszsze két injekcióval elérhető volt a 12 hetes időszakban, míg az etanerceptet hetente kétszer kellett adni, ami fontos lehet a beteg-együttműködés javítása szempontjából. Emellett a vizsgálati eredmények szerepet játszhatnak a psoriasis optimális terápiás megközelítésének meghatározásában, különösen annak eldöntésében, hogy az optimális előny és biztonság eléréséhez szükségesek-e a Th1-sejteket, a Th17-sejteket vagy mindkettőt célzó terápiás stratégiák. A vizsgálatot a Centocor Research and Development támogatta. Dr. Griffiths tanácsadói és előadói díjat kapott az Abbott, a Janssen-Cilag, a Merck Serono, a Novartis, a Schering-Plough és a Wyeth cégektől, továbbá kutatási támogatást a Merck Serono cégtől. Dr. Strober tanácsadói és előadói díjat kapott a Centocor, a Johnson & Johnson, az Amgen és az Abbott Laboratories cégektől, továbbá kutatási támogatást az Amgen és az Abbott Laboratories cégektől. Dr. van de Kerkhof tanácsadói díjat kapott a Schering-Plough, a Celgene, a Centocor, az Almirall, az UCB, a Wyeth, a Pfizer, a Soffinova, az Abbott, az Actelion, a Galderma, a Novartis, a Janssen-Cilag és a Leo Pharma cégektől. Dr. Ho tanácsadói és előadói díjat kapott a Schering, az Abbott, a Janssen-Ortho, a Pfizer, az Amgen és a Wyeth cégektől, valamint kutatási támogatást a Centocor, az Abbott, az Amgen és a Wyeth cégektől. Dr. Menter tanácsadó testületi, tanácsadói és előadói díjat kapott az Abbott, az Amgen, az Astellas, a Biogen Idec, a Celgene, a Centocor, a Genentech, a Warner Chilcott és a Wyeth cégektől. Dr. Yeilding, dr. Guzzo, dr. Xia, dr. Dooley és Ms. Li a Johnson & Johnson alkalmazottjai, és a Johnson & Johnson részvényesei. Dr. Zhou a Johnson & Johnson alkalmazottja és részvényese, és részvényei vannak a Wyeth cégben is. Dr. Fidelus-Gort a Johnson & Johnson korábbi alkalmazottja és részvényese. Dr. Goldstein tanácsadói díjat kapott a Centocortól. A cikk szempontjából jelentős más érdekeltségről nem számoltak be. Köszönjük C. Arnoldnak a Centocor Ortho Biotech Services Research and Developmenttől a cikk megírásában és szerkesztésében nyújtott segítségét, J. Kruegernek a Rockefeller Universitytől és J. Bensonnak a Centocor Research and Developmenttől a kézirat korábbi verziójának kritikus átnézését, Y. You-nak a Centocor Research and Developmenttől a programozási támogatást, a National Institute for Health Research-nek, a Manchester Biomedical Research Centre-nek dr. Griffiths támogatását. irodalom 1. Schön MP, Boehncke W-H. Psoriasis. N Engl J Med 2005;352: Griffiths CEM, Barker JNWN. Pathogenesis and clinical features of psoriasis. Lancet 2007;370: Heydendael VMR, Spuls PI, Opmeer BC, et al. Methotrexate versus cyclosporine in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis. N Engl J Med 2003;349: Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT, et al. Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis. N Engl J Med 2003; 349: Lebwohl M, Tyring SK, Hamilton TK, et al. A novel targeted T-cell modulator, efalizumab, for plaque psoriasis. N Engl J Med 2003;349: Lebwohl M, Christophers E, Langley R, Ortonne JP, Roberts J, Griffiths CEM. An international, randomized, doubleblind, placebo-controlled phase 3 trial of intramuscular alefacept in patients with chronic plaque psoriasis. Arch Dermatol 2003;139: Gordon KB, Langley RG, Leonardi C, et al. Clinical response to adalimumab treatment in patients with moderate to severe psoriasis: double-blind, randomized controlled trial and open-label extension study. J Am Acad Dermatol 2006;55: Reich K, Nestle FO, Papp K, et al. Infliximab induction and maintenance therapy for moderate-to-severe psoriasis: N ENGL J MED 362;2 NEJM.ORG JANUARY 14,

13 The new england journal of medicine a phase III, multicentre, double-blind trial. Lancet 2005;366: Menter AM, Feldman SR, Weinstein GD, et al. A randomized comparison of continuous vs. intermittent infliximab maintenance regimens over 1 year in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol 2007;56:31. e1-31.e Hehlgans T, Pfeffer K. The intriguing biology of the tumour necrosis factor/ tumor necrosis factor receptor superfamily: players, rules and the games. Immunology 2005;115: Gottlieb AB, Chamian F, Masud S, et al. TNF inhibition rapidly down-regulates multiple proinflammatory pathways in psoriasis plaques. J Immunol 2005;175: Zaba LC, Cardinale I, Gilleaudeau P, et al. Amelioration of epidermal hyperplasia by TNF inhibition is associated with reduced Th17 responses. J Exp Med 2007; 204: Steinman L. A rush to judgment on Th17. J Exp Med 2008;205: McKenzie BS, Kastelein RA, Cua DJ. Understanding the IL-23 IL-17 immune pathway. Trends Immunol 2006;27: Vanden Eijnden S, Goriely S, De Wit D, Willems F, Goldman M. IL-23 up-regulates IL-10 and induces IL-17 synthesis by polyclonally activated naive T cells in human. Eur J Immunol 2005;35: Caproni M, Antiga E, Melani L, Volpi W, Del Bianco E, Fabbri P. Serum levels of IL-17 and IL-22 are reduced by etanercept, but not by acitretin, in patients with psoriasis: a randomized-controlled trial. J Clin Immunol 2009;29: Liu H, Rohowsky-Kochan C. Regulation of IL-17 in human CCR6+ effector memory T cells. J Immunol 2008;180: Acosta-Rodriguez EV, Napolitani G, Lanzavecchia A, Sallusto F. Interleukins 1β and 6 but not transforming growth factor-β are essential for the differentiation of interleukin 17-producing human T helper cells. Nat Immunol 2007;8: Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76- week results from a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1). Lancet 2008;371: Kimball AB, Gordon KB, Langley RG, Menter A, Chartash EK, Valdes J. Safety and efficacy of ABT-874, a fully human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in the treatment of moderate to severe chronic plaque psoriasis: results of a randomized, placebo-controlled, phase 2 trial. Arch Dermatol 2008;144: Pocock SJ, Simon R. Sequential treatment assignment with balancing for prognostic factors in the controlled clinical trial. Biometrics 1975;31: Fredriksson T, Pettersson U. Severe psoriasis oral therapy with a new retinoid. Dermatologica 1978;157: Saurat J-H, Stingl G, Dubertret L, et a l. Efficacy and safety results from the randomized controlled comparative study of adalimumab vs. methotrexate vs. placebo in patients with psoriasis (CHAMPION). Br J Dermatol 2008;158: Ouyang W, Kolls JK, Zheng Y. The biological functions of T helper 17 cell effector cytokines in inflammation. Immunity 2008;28: Kryczek I, Bruce AT, Gudjonsson JE, et al. Induction of IL-17+ T cell trafficking and development by IFN-γ: mechanism and pathological relevance in psoriasis. J Immunol 2008;181: Liu Y, Helms C, Liao W, et al. A genome-wide association study of pso riasis and psoriatic arthritis identifies new disease loci. PLoS Genet 2008;4(3):e Krueger GG, Langley RG, Leonardi C, et al. A human interleukin-12/23 monoclonal antibody for the treatment of psoriasis. N Engl J Med 2007;356: Papp KA, Langley RG, Lebwohl M, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 2). Lancet 2008;371: Copyright 2010 Massachusetts Medical Society. 128 N ENGL J MED 362;2 NEJM.ORG JANUARY 14, 2010

14

15

16 Magyarországon kiadja: Felelős kiadó: dr. Kapócs Gábor ügyvezető igazgató Megjelenés: július 2. Minden jog fenntartva. A mű egészének vagy részleteinek, ábráinak vagy táblázatainak másolása, átvétele, elektronikus adathordozón történő feldolgozása, mikrofilmen rögzítése, fordítása vagy bármely más módon való sokszorosítása csak a kiadó engedélyével történhet. Fordító: dr. Lipták Judit Kiadói főszerkesztő: dr. Bula Zoltán Szakmai lektor: dr. Kemény Lajos tanszékvezető egyetemi tanár, Szegedi Tudományegyetem, Bőrgyógyászati és Allergológiai Klinika, Szeged Tördelőszerkesztő: Balogh Ildikó Korrektor: Kulcsár Gabriella Bár a szerkesztők nagy gondossággal jártak el a közlemény végleges formájának elkészítésekor, a kiadók és megbízottjaik nem vállalnak felelősséget a közlemény tartalmának naprakészségéért, bármilyen hibáért, hiányosságért vagy pontatlanságért az eredeti vagy a fordított kiadványban, illetve ezek következményeiért. A gyógyszerek rendelése előtt minden esetben olvassa el a hatályos alkalmazási előírást! A kiadó címe: 1024 Budapest, Margit krt Postacím: 1539 Budapest, Pf. 603 Telefon: , , telefax: litmed@lam.hu Nyomdai munkák: Prospektus nyomda, Veszprém The New England Journal of Medicine (ISSN ) is published weekly in the English language from Editorial Offices at 10 Shattuck Street, Boston, MA USA Fax: (617) Business and Subscription Offices are at 860 Winter Street, Waltham, MA USA Fax: (781) ; Tel: (781) x5515; website: Those wishing to order subscriptions from outside The Americas may also contact European Magazine Distribution (EMD) Fax: (49) (Berlin, Germany). Material printed in The NEJM is copyrighted by The Massachusetts Medical Society. All rights reserved. No part of this reprint may be reproduced, displayed, or transmitted in any form or by any means without prior written permission from the Publisher. Please contact the Permissions & Licensing Department at 860 Winter Street, Waltham, MA USA, or fax permissions requests to: (781) For bulk reprints please fax to (781) The NEJM does not hold itself responsible for statements made by any contributor. Statements or opinions expressed in The NEJM reflect the views of the author(s) and not the official policy of the Massachusetts Medical Society unless so stated. NEJM reprints are not intended as the sole source of clinical information on this topic. Readers are advised to search the NEJM Web site at and other medical sources for relevant clinical information on this topic. Reprints of articles published in The NEJM are distributed only as free-standing educational material. They are not intended to endorse or promote any organization or its products or services.