Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből. Dr. Fekete Pál c. egy docens fejlesztési igazgató Meditop Kft

Átírás

1 Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből Dr. Fekete Pál c. egy docens fejlesztési igazgató Meditop Kft

2 Gyógyszerkészítmények minőségének biztosítása Minőség ellenőrzés - QC - minták vizsgálata Minőség biztosítás GMP - gyártási körülmények előírása Validálás gyártási folyamat vizsgálata PAT - gyártás közbeni vizsgálat parametrikus felszabadítás Minőség tervezés - QbD - fejlesztés végzésének előírásai (Quality by Design)

3 Minőség tervezése Quality by Design (QbD) a gyógyszerkészítmény tudományos és kockázat-elemzési alapon történő kifejlesztése, amely a felhasználási szempontokat figyelembe vevő minőségi jellemzők meghatározásával kezdődik, és a termék, a gyártási folyamat és a folyamat ellenőrzés megértésén alapul.

4 Készítmény minőségét befolyásoló tényezők Kritikus minőségi jellemzők Kritikus minőségi paraméterek Ható- és segédanyagok minőség ingadozásának kihangsúlyozása

5 Gyógyszer hatóanyagok/készítmények minősége Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP),

6 Specifications and Acceptance Criteria for New Drug Substances Universal tests/criteria a) Description b) Identification c) Assay d) Impurities Specific tests/criteria a) Physicochemical properties (ph, melting point, refractive index) b) Polymorphic forms c)particle size d) Tests for chiral new drug substances e) Water content f) Inorganic impurities g) Microbial limits

7 Szennyezések Parameter EP EP (injection) Assay 98,5 101,5 99,0 101,0 Loss on drying NMT 0,5 % NMT 0,2 % Impurity A NMT 0,6 % NMT 0,2 % Impurity B NMT 0,5 % NMT 0,4 % Impurity C NMT 0,3 % NMT 0,1 % Impurity D NMT 0,5 % NMT 0,1 % Other impurity NMT 0,1 % NMT 0,1 % Total impurities NMT 1,0 % NMT 0,4 % Bacterial endotoxin content Nincs adat NMT 5EU/mg

8 Kristályos anyagok jellemzése Kristályforma - kristályok belső szerkezete (polimorfia) (kristályrács szerkezete) Kristályalak - kristályok külső formája (morfológia) (lapok által bezárt szögek, Miller index) Kristály termet - kristályok külső megjelenése (habitus) (hosszúság, szélesség, magasság aránya)

9 Polimorfia Polimorfia az atomoknak/molekuláknak azon képessége, hogy legalább kétféle kristályformába tudnak rendeződni. Hidrát Anhidrát Form A Form B Amorf (stabil) (metastabil) (instabil) Szolvát Anszolvát - Reverzibilis (enantiotróp átalakulás - Irreverzibilis (monotróp átalakulás)

10 Polimorf formák A szerves vegyületek számos polimorf formában létezhetnek Az eltérő polimorf formák különböző fizikai és fizikai-kémiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Pl.: Mofológia (kristály alak) Olvadáspont Szublimációs pont Fajhő Vezetőképesség Sűrűség Higroszkóposság Oldhatóság Oldódási sebesség Felszívódás (hatás, toxikusság) Préselhetőség Kémiai stabilitás Keménység Szín

11 Hatóanyag polimorfia vizsgálata ICHQ6 guideline alapján (Döntési fa # ) #4.1: Vannak-e egyáltalán polimorfok Ha igen: jellemezni kell azokat #4.2: Van-e különbség a polimorfok sajátságaiban Ha igen: van-e hatása a készítmény minőségére Ha igen: követelményt kell felállítani #4.3: Jelzi-e a készítmény vizsgálata a polimorfia vált. Ha igen: követelményt kell felállítani Ha nem: Vizsgálni kell a polimorfia változást a készítményben Ha befolyásolja a minőséget követelmény kell! Lehet-e mérni a polimorfiát a készítményben?

12

13 Technológiai műveletek hatásai Aprítás metastabil forma Mikronizálás amorfizálódás Nedves granulálás hidrát, szolvát Szárítás anhidrát, anszolvát Préselés metastabil forma Porlasztva szárítás amorfizálódás Fagyasztva szárítás amorfizálódás

14 Polimorfia vizsgálata Térszerkezet: Azonosítás: röntgen diffraktometria röntgen diffraktometria spektrometria (IR, NIR, Raman) termikus módszerek (DSC, TG, DTG szilárdfázisú NMR optikai és elektronmikroszkóp sűrűségmérés mikro kalorimetria

15 Polimorfia vizsgálata Hatóanyag polimorfiája a gyártás során nem változik keverék MCC laktóz hatóanyag Amorfizált hatóanyag a tárolás során nem változik HA+PVP hatóanyag PVP Röntgen diffrakciós vizsgálat

16 Polimorf forma választása (Ha szabadalmilag lehetséges) Szuszpenziókban: Stabilitás javítására: alacsony energiaszintű kristályos formát (rosszabb oldhatóság) alacsony energiaszintű kristályos formát (magasabb Op!) Oldhatóság javítására: magasabb energiaszintű polimorfot (alacsonyabb Op!) vagy amorfot

17 Grafit és gyémánt Polimorfiai példák Hexagonal Hatszöges Kristály rendszer Isometric Szabályos Ranitidin - gyomorfekély elleni gyógyszer (3,5 M$, 1995) Törzskönyvezés: 2. stabil polimorf (7 évvel későbbi szabadalom) Generikusok: 1. kevéssé stabil polimorf Originátor: grafit gyémánt analógia Generikusok: mindkét forma oldódása azonos kinetika azonos egyenértékűek!

18 Kristály alak és termet (habitus) Azonos alak (morfológia), eltérő termet (habitus) Azonos termet (habitus), eltérő alak (morfológia)

19 Kristály termet (habitus) jellemzése Izodiametrikus - Méretarány: h = sz = m Táblás - Méretarány: h = sz > m Lemezes - Méretarány: h = sz >> m Oszlopos - Méretarány: h > sz = m Tűs - Méretarány: h >> sz = m Előnyös az izodiametrikus forma: h/sz < 1,5

20 Szemcseméret hatása Oldhatóság (nano tartományban) Oldódási sebesség Felszívódás (hatás, toxikusság) Préselhetőség Kémiai stabilitás Halmazsűrűség Gördülékenység Higroszkóposság Homogenitás Content uniformity Szuszpendálhatóság

21

22 Szemcseméret mérése Mikroszkóp Típus Min méret Max. méret Eloszlás Alak Fény 1 mm 1000 mm Igen Igen Polarizációs 3 mm 1000 mm Igen Igen SEM 0,02 mm 1000 mm igen igen Diffraktometria Típus Min méret Max. méret Eloszlás Alak Lézer 0,02 mm 2000 mm Igen Nem Ion korrelációs 0,001 mm 1mm Igen Nem Szitaelemzés Típus Min méret Max. méret Eloszlás Alak Vibrációs 45 mm 5000 mm Igen Igen Légsugár 25 mm 2000 mm Igen Igen Nedves 20 mm 3000 mm Igen igen

23 Szemcseméret jellemzése Mikroszkóp (Képanalizátor) Hosszúság Szélesség Kerület Terület Kerekdedség Diffraktometria, szitaelemzés D10 D50 D90 D2,3 D3,4 D10, D50, D90 = az a méret amelynél a szemcsék 10, 50, 90 %-a kisebb D2,3 = felület szerinti átlagos átmérő D3,4 = térfogat (tömeg) szerinti átlagos átmérő

24 Szemcseméret választás Szuszpenziók: minél kisebb annál jobb Száraz őrlés: D90 < 20 mm Nedves őrlés: D90 < 5 mm (~ 1 mm) Nano őrlés: D90 < 100 nm (Elan technológia) Tabletták: optimális szemcseméret Oldhatóság BCS I és III: nem kritikus BCS II és IV: minél kisebb annál jobb (akár nano) Hatóanyagtartalom egységessége Dózis 1 mg alatt: D50< 15 mm Gyárthatóság Gördülékenység: D10 > 30 mm - D90 < 1000 mm Tablettázhatóság: minél kisebb annál jobb (D90< 50 mm) Tömegszórás: D90< 1000 mm

25 Szemcseméret content uniformity (Rohrs, Amidon, Secreast, MeuryJ.Pharm.Sci., 95, 1045 (2006 d'g= Maximum geometric mean diameter on a weight(or volume) basis required to pass CU. D = dose, mg σg = geometric standard deviation ρ= true density Cv= Coefficient of variation of the dose (%RSD) to pass CU criteria (eg: Cv= 3.84 to pass USP CU with 99% confidence) Dózis 1 mg alatt: D50< 15 mm

26 Szemcseméret oldódási sebesség Minél kisebb az oldhatóság annál kisebb szemcseméret szükséges a megfelelő kioldódási sebesség eléréshez. Particle diameter in μm should be equal to or less that the solubility in μg/ml 10 ug/ml oldhatóság - < 10 mm szemcseméret Hintz, RJ, Johnson, KC. Int. J. Pharm (1988)

27 Anyagi (halmaz) tulajdonságok Gördülékenység folyási index minimális átmérőjű nyílás 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34 and 36 mm

28 Anyagi (halmaz) tulajdonságok Gördülékenység kifolyási idő/sebesség 10, 15, 25 mm nyílású tölcsér 100 g anyag kifolyási ideje g/s kifolyási sebesség 10 mm < 30 s - jó 15 mm < 30 s - elfogadható 25 mm < 30 s - csak kapszula

29 Anyagi (halmaz) tulajdonságok Gördülékenység - rézsűszög

30 Anyagi (halmaz) tulajdonságok Tömöríthetőség Hausner arány = rt/rb (tömörített sűrűség/halmaz sűrűség) Carr index = (rt rb)*100 (tömörített sűrűség - halmaz sűrűség)*100

31 Anyagi (halmaz) tulajdonságok Mechanikai sajátságok Compressibility - Tömöríthetőség Compactibility - Összenyomhatóság Tabletibility - Tablettázhatóság

32 Anyagi (halmaz) tulajdonságok Tablettázhatóság Tabletta szilárdság (tensile strength) préselési erő (nyomás) közti összefüggéssel jellemzik Törési erő, tabletta keménység) F (N, kp,kg) Szakító szilárdság: P=2*F/D*hp (N/m 2, Pa) D h P > 1 MPa Szilárd frakció (SF): 1 - porozitás SF ~ 0,85

33

34 Tabletta gyártási eljárás kiválasztása (hatóanyag minősége alapján) Tablettázhatóság Jó Rossz Gördü- lékeny- ség Jó Rossz Közvetlen préselés Száraz granulálás Nedves granulálás Originális készítmények: 80 % nedves granulálás Generikus készítmények: >50 % közvetlen préselés 30-40% nedves granulálás 10 % száraz granulálás

35

36 Segédanyagok minősége Ph. Eur monográfia kötelező része Biztosítja az állandó minőséget Azonosság Tisztaság Tartalom Ph. Eur monográfia informatív része Felhasználást befolyásoló sajátságok (FRC) Segédanyagok használhatóságát ellenőrző paraméterek

37 Segédanyagok (Excipients) Segédanyag (excipient) a gyógyszerkészítmények bármely összetevője, amely nem hatóanyag. S. Keitel, Excipient Functionality &Phamacopea, IPEC Europe Excipients Forum, 2015 February

38 5.15. A SEGÉDANYAGOK FELHASZNÁLÁST BEFOLYÁSOLÓ SAJÁTSÁGAI Functionality related Characteristics (FRCs) A fejezet és az egyedi cikkelyek "A FELHASZNÁLÁST BEFOLYÁSOLÓ SAJÁTSÁGOK" című bekezdései nem kötelező erejű, hanem tájékoztató és útmutató jellegű előírások. Átdolgozás alatt Jobb kapcsolat az ICH Q8 (Pharmaceutical Development Tárgyalja a segédanyagok kritikus minőségi jellemzőit (CQAs) A QbD elvek alkalmazását a segédanyagok kiválasztásához Hangsúlyozza a rugalmasságot a Desing Space alkalmazásakor

39 Segédanyagok felhasználást befolyásoló sajátságai Szennyezés profil Polimorfia, a pszeudopolimorfia, Kristályosság (amorf) Részecskeméret-eloszlás Fajlagos felület Tömörítetlen sűrűség (halmazsűrűség) Porfolyás Nedvesedés Vízmegkötő képesség Polimerizációs fok Viszkozitás

40 Segédanyagok szennyezései Peroxid tartalom (alacsony) Povidone (LP), Crospovidone (Ultra) Peroxid mentes (Macrogol Polivinil alkohol graft kopolimer) Pirogén mentes Povidone (PF) Sorbit

41 Segédanyagok polimorfiája Porlasztva szárított termékek Amorfizált hányad - préselhetőség Mannit: alfa, béta, delta polimorf Delta nedves granulálás átalakulás Kedvezőbb préselhetőség Mikrokristályos cellulóz Kristályossági fok (polimerizációs fok) Kezdeti eredmények Magnezium-sztearát Anhidrát-Trihidrát - lubrikáció

42 Segédanyagok fizikai paraméterei Air Stream Dried Quality Spray Dried Quality Average Particle Size by laser diffraction (µm) Bulk Density (g/cm3) VIVAPUR Loss on drying VIVAPUR 101 EMCOCEL 50M VIVAPUR 101 Premium VIVAPUR 103 EMCOCEL LM < 1,5 VIVAPUR VIVAPUR 102 EMCOCEL 90M VIVAPUR 102 Premium VIVAPUR 112 VIVAPUR 302 EMCOCEL XLM90 EMCOCEL HD VIVAPUR < 1,5 VIVAPUR VIVAPUR VIVAPUR XLM < 1,5

43 Talkum szemcsemérete - felhasználása Luzenac Pharma range Luzenac Pharma Standard grind. B.E.T. (DIN ~ 3.5 m 2 /g D(50) = 19.3 mm Recommended as an excipient for use in pharmaceutical applications as a flow agent, glidant and lubricant. Luzenac Pharma M Micronized grind. B.E.T. (DIN ~ 4.6 m 2 /g D(50) = 10.5 mm Recommended as an excipient ideal for use in pharmaceutical tablet coating applications. Luzenac Pharma UM Ultra-micronized grind. B.E.T. (DIN ~ 13.2 m 2 /g D(50) = 3.6 mm A high surface area lubricant for tablet presses. ULTRATALC 5000: BET ~ 24,4 m2/g D(50) = 2.5 mm (Minerals Techn. Inc., USA)

44 Szemcseméret fajlagos felület: Lubrikánsok Megnevezés Leírás Fajl. felület m 2 /g Surlódás csökkentése Mg-sztearát Zsírsav só 1, % Dynasan Triglicerid ~ 4,5 45 % Na-sztearilfumarát Zsírsav só ~ 3 40 % Sztearin Zsírsav ~ 0,5 38 % Ryoto S370 Cukor észter ~ 0,5 35 % Cutina HR Triglicerid ~0,5 28 % Precirol Triglicerid ~ 0,3 22 % Teflon Tetrafluor-etilén ~ 0,3 5 %

45

46 Szemcseméret fajlagos felület S. Keitel, Excipient Functionality &Phamacopea, IPEC Europe Excipients Forum, 2015 February

47 Több célú segédanyagok Hipromellose HPMC 1. Filmképző, kötőanyag, gélképző Felhasználást befolyásoló sajátság: Helyettesítési fok Viszkozitás 1. Mátrixképző (retard tabletták) Felhasználást befolyásoló sajátság: Helyettesítési fok Viszkozitás (móltömeg) Moltömeg eloszlás Szemcseméret eloszlás Gördülékenység

48 Hipromellose Filmképző, kötőanyag, gélképző

49 Hipromellose: Mátrixképző (retard tabletták) Szemcseméret:??

50 Szemcseméret hatása a kioldódásra DOW Brochure

51 Robusztos összetétel kialakítása Kioldódás sebesség ingadozás csökkentése Számottevő polimer alkalmazása (30-40 %) Legalább 3 tétel segédanyag vizsgálata DoE alapján a kölcsönhatások vizsgálata Lehető legegyszerűbb összetétel alkalmazása Egyszerű szűrési vizsgálat alkalmazása (pl. szétesés mérése, UV indikáció) CR (controlled release minőség) tételenkénti kisebb ingadozás DC2 minőség: szférikusabb, kevesebb por, gördülékeny

52 Hatóanyagok/segédanyagok minősége gyógyszertechnológus szemmel Fejlesztés során (QbD) meg kell határozni a készítmény kritikus minőségét befolyásoló kritikus felhasználási sajátságokat (CQA) (hatóanyag, segédanyag) Vizsgálatokat kell végezni a megengedhető eltérések meghatározására (DoE) Kooperáció a gyártókkal funkcionális jellemzők mérés a szélső értéket mutató tételek gyártók által elvégzett QbD vizsgálatok