Dr. Hódi Klára Professor emerita

Átírás

1 Dr. Hódi Klára Professor emerita 1

2 Definíció A tabletták egy vagy több hatóanyag egyszeri adagját tartalmazó, szilárd, bevételre szánt gyógyszerkészítmények, amelyeket rendszerint azonos térfogatú szemcsemennyiség préselésével, vagy egyéb megfelelő gyártástechnológiával extrudálás, sajtolás vagy fagyasztva szárítás (liofolizálás) állítanak elő (Ph. Hg. VIII., Ph. Eur.) Témakörök A gyógyszerforma előnyei, csoportosítása Tablettázógépek Az anyagok deformációja, vizsgálata Erőmérés lehetőségei Előállítási módok Segédanyagok csoportosítása Kötődési mechanizmusok A tabletták szerkezete: textúra 2

3 Tabletta alakok 3

4 Előnyei 1. A hatóanyag viszonylag kis térfogatban pontosan adagolható. 2. A legtöbb szilárd halmazállapotú farmakon tablettázása megoldható. 3. Viszonylag egyszerű módon, gépi úton nagy mennyiségben előállítható. 4. A farmakon védelme a környezet, ill. a gyomornedv káros hatásával szemben. 5. Sok esetben a felszívódás szabályozható. 6. Hosszabb ideig történő tárolhatóság (stabilitás). 7. Kényelmes és biztonságos alkalmazás, jó bevételi lehetőség. 8. Tetszetős külső, könnyebb azonosíthatóság. 4

5 Csoportosítás Orális tabletták Bevonat nélküli tabletták Bevont tabletták Pezsgőtabletták Oldódó tabletták Diszpergálható tabletták Gyomornedv-ellenálló tabletták Módosított hatóanyagleadású tabletták Szájüregben alkalmazott tabletták Szájüregben alkalmazott tabletták Nyelv alatti (szublinguális) Szájban tartandó (bukkális) Szopogató tabletták és pasztillák Szájban diszpergálható A száj nyálkahártyájához tapadó (mukoadhezív) tabl. (Rágótabletták) Egyéb: Gyógyszeres rágógumik Más tabletták hüvelytabletták, végbéloldatokhoz való tabletták, stb. 5

6 Követelmények egy-egy széria makroszkópos ellenőrzéssel egyforma és tetszetős legyen a hatóanyag-tartalom feleljen meg a kívánt követelményeknek a farmakon stabilitása biztosítva legyen megfelelő fiziko-kémiai paraméterekkel rendelkezzen a hatóanyag felszabadulása a kívánt célnak megfelelő legyen optimális védelem a környezet káros hatásával szemben a gyógyszer hatását kedvezőtlenül befolyásoló segédanyagot ne tartalmazzon mikrobiológiai tisztasága feleljen meg a szabvány-előiratokban foglaltaknak (Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, gombák) 6

7 7

8 Présszerszámok Dévay A: A gyógyszertechnológia alapjai, egyetemi tankönyv, PTE, Pécs,

9 Présszerszámok 9

10 Tabletta alakok 10

11 Felezővonal 11

12 Gravírozás Ideális terület, szög és mélység 12

13 Tipusai Excenteres (körhagyó) Excenteres (hidraulikus) Rotációs (körforgó) 13

14 Excenteres (körhagyó) tablettázógép Működési vázlat Szakaszos működésű Préserőt csak a felső bélyegző fejt ki Adagoló mozog Hanseaten Exacta 2 14

15 Rotációs (körforgó) tablettázógép Működési vázlat Folyamatos működésű Erőt mindkét bélyegző kifejt Adagoló fix helyzetben van Kilian T tabl/óra 73 bélyegzőpár 15

16 Körforgós tabletázógép működési elve 16

17 RONCHI 17

18 A préselés során lejátszódó deformációk 18

19 A préselés fázisai Kiindulási állapot Tömörödés Deformáció 19

20 Kristályok osztályozása habitus alapján 20

21 Különböző habitusú kristályok Teofillin Metronidazol Avicel PH 101 Fenilbutazon Karion Kukorica-keményítő 21

22 22

23 Plasztikus deformáció 2 alapvető folyamat: 1. Mechanikai transzláció KCl-komprimátum, 5kN 2. Ikerképződés KCl-komprimátum, 1023 kn

24 Plasztikus deformáció és törés Ráncosodás Törés Szulfacetamid nátrium kompr., 15 kn Szulfatiazol kompr., 5 kn 24

25 További deformációk Szinterelődés, rekrisztallizáció (forró foltok) Teobromin komprimátum, 25 kn Rekrisztallizáció (apró kristályok) Barbitál komprimátum, 20kN 25

26 Elasztikus deformáció (a) (b) Sapkásodott tabletta Lemezesedés Placebo tabletta, 10 kn Dévay A: A gyógyszertechnológia alapjai, egyetemi tankönyv, PTE, Pécs,

27 Kötődési mechanizmusok 1. Folyadék hidak 2. Kapilláris erők a folyadékkal telt üregekben 3. Formazáró kötődések 4. Diszperziós erők 5. Megszilárduló kötőanyag 6. Oldott anyag krisztallizációja 7. Szinter-hidak, hidegfolyás 27

28 Kötődési mechanizmusok Megszilárduló kötőanyag Szulfacetamid-nátrium tabletta Kötőanyag: Modocoll Préserő: 10 kn Szulfacetamid-nátrium tabletta Kötőanyag: Polividon (PVP) Préserő: 10 kn 28

29 Kötődési mechanizmusok Plasztikus deformáció Formazáró kötődés Avicel PH 102 komprimátum, 2 kn KCl- tablet, 10 kn Kötőanyag: Avicel PH

30 30

31 Tablettázógépek erőmérési lehetőségei 31

32 Préselési erőgörbék Erő-elmozdulás diagram Erő-idő diagram 32

33 Surlódás Ragadás Dévay A: A gyógyszertechnológia alapjai, egyetemi tankönyv, PTE, Pécs, 2013 RDWF = residual die wall force = maradékerő a matricafalon EF = ejection force = kilökési erő 33

34 Erőgörbék értékelése Segédanyagok befolyása Lubrikánsok hatása Levegő relatív páratartalma Hőmérséklet befolyása Préselési paraméterek Abszolút és relatív értékek Préselhetőségi érték 34

35 Excipients PH102 PH102 35

36 Excipients Tablettose 36

37 Abszolút értékek Energia megoszlás ED E 1 E2(%) (%) E (%) 3 Pl E2 E E 2 2 Plaszticitás Pl 1 B A Stamm-Mathis Emschermann Surlódási munka FW sm F s0 felső F felső F F /ln ds felső alsó F R F Lubrikációs koefficiens F alsó alsó felső U 1 F felső F kilökési erő U 2 maradékerő a matricafalon Hasznos munka W use F matricafal W alsó eff (kinetikai) W fw (statikai) 37

38 Préselhetőségi érték Pr ( mass ) W x spec E 2 / x m Pa J kg -1 x 2H d h 38

39 Préselhetőségi érték Cellulózok Pl Pr (mass) (%) (Pa/Jkg -1 ) Avicel PH Avicel PH Avicel PH Vivapur >> Vivapur Vitacel M Vitacel A

40 Préselhetőségi érték Hatóanyagok Pr (mass) (Pa/Jkg -1 ) Fenobarbitál Piridinolkarbamát Acetilszalicilsav (ASA) a metidopa n.m. Dimenhidrinát n.m. 40

41 Előállítás lehetőségei 41

42 Hatóanyag feldolgozása szilárd gyógyszerformává Hatóanyag Segédanyagok összekeverése Hatóanyag összekeverése a segédanyagokkal Granulálás pelletkészítés Granulátum, pellet Töltés Kapszula Tablettázás Tabletta Gyomornedv rezisztens kapszula Bevonás (cukros bevonás, filmbevonás) Bevont gyógyszerforma (pl. drazsé) 42

43 Nedves granulálás Száraz granulálás Közvetlen (direkt) préselés Előkészítő műveletek Porítás Szitálás Mérés Homogenizálás 43

44 Nedves granulálás hatóanyag(ok) segédanyagok Száraz granulálás hatóanyag(ok) segédanyagok homogenizálás homogenizálás granulálófolyadék oldószer aggregálás diszpergálás szárítás aggregálás diszpergálás külső fázis homogenizálás homogenizálás préselés préselés 44

45 Közvetlen préselés The most obvious advantage of direct compression is economy Prof. Shangraw Szitálás Mérés Keverés Préselés rövidebb előállítási idő kevesebb munkaerő-költség kevesebb műveleti lépés kevesebb berendezés kevesebb folyamat-validálás 45

46 Követelmények ne legyen önálló farmakológiai hatása mikrobiológiai tisztasága megfelelő legyen általában szagtalan, színtelen, ízetlen és kellő stabilitású legyen könnyen beszerezhető és olcsó legyen 46

47 Csoportosítás Töltőanyagok* Dezintegráló anyagok* Kötőanyagok* Adszorpciós anyagok Nedvességmegtartó anyagok Hidrofilizáló anyagok Oldódást késleltető anyagok Glidánsok* Lubrikánsok* Antisztatikumok* Ízjavító és színező anyagok 47

48 Dezintegráló anyagok szerepe Tabletta dezintegráció Granulátum vagy aggregátum dezaggregáció Eredeti szemcsék disszolúció disszolú ció Követelmény disszo lúc ió Hatóanyag oldata nagy hidratálódó képesség - csekély oldékonyság - gyenge nyákképző tulajdonság - nagy kötőerő a tablettában - jó folyási és préselési tulajdonság 48

49 Szétesés mechanizmusa duzzadási nyomás/erő kanóchatás a nedvesedéssel szabaddá váló adszorpciós hő gázfejlődés Duzzadási nyomás/erő mérése 49

50 Csoportosítás Töltőanyagok* Dezintegráló anyagok* Kötőanyagok* Adszorpciós anyagok Nedvességmegtartó anyagok Hidrofilizáló anyagok Oldódást késleltető anyagok Glidánsok* Lubrikánsok* Antisztatikumok* Ízjavító és színező anyagok 50

51 Csoportosítás Töltőanyagok* Dezintegráló anyagok* Kötőanyagok* Adszorpciós anyagok Nedvességmegtartó anyagok Hidrofilizáló anyagok Oldódást késleltető anyagok Glidánsok* Lubrikánsok* Antisztatikumok* Ízjavító és színező anyagok 51

52 L. 27. dia 1. Folyadék hidak 2. Kapilláris erők a folyadékkal telt üregekben 3. Formazáró kötődések 4. Diszperziós erők 5. Megszilárduló kötőanyag 6. Oldott anyag krisztallizációja 7. Szinter-hidak, hidegfolyás 52

53 - szilárd koherens rendszerek - helyhez kötött szilárd részecskék - közöttük üregek (pórusok) A textúra jellemzői: fajlagos felület porozitás, ill. pórusméret-eloszlás 53

54 Felszín Törési felület Szulfacetamid-nátrium tabletta Kötőanyag: Polyvidon Préserő: 10 kn Furoszemid tabletta Kötőanyag: Klucel MF Préserő: 10 kn Szulfacetamid-nátrium tabletta Kötőanyag: Modocoll Préserő: 10 kn 54

55 Avicel PH kn KCl + Avicel PH kn Avicel PH kn oldala felszín közepe széle 55

56 Primér pórusok Szekunder pórusok 1, 2 = primér pórusok 3 = szekundér pórusok 56

57 A fizikai paramétereket befolyásoló tényezők Anyagi tényezők: anyagok minősége szemcsék alaki paraméterei szemcsenagyság Gépi tényezők: préselési erő préselési sebesség tablettázógép tipusa présszerszámok állapota Előállítás körülményei: összetétel technológia tárolási körülmények 57

58 A préselést befolyásoló fontosabb tényezők 1. Kristályszerkezet 2. Morfológia 3. Folyási sajátságok 4. Kötőanyag minősége és mennyisége 5. Préserő nagysága 6. Préselési sebesség 7. Préselés mechanizmusa 8. Nedvességtartalom 9. Levegő relatív nedvességtartalma 10. Présszerszámok állapota 58

59 Tablettázás közben fellépő komplikációk 1. Rendellenes zörejek a gépen 2. Ragadás ill. tapadás a bélyegzőhöz 3. Sapkásodás Túl sok finom por Kristályszerkezet Kevés kötőanyag Túl kicsi nedvességtartalom Túl nagy, ill. ütésszerű préserő Kopott bélyegzőfelület Bezárt levegő 4. Kis mechanikai szilárdság 5. Hosszú dezintegrációs idő 6. Nagy tömegingadozás 59

60 Gyártásközi ellenőrzés = in process control (IPC) Termék (köztitermék) Kritikus paraméterek Hatóanyag Porkeverék Szemcseméret (eloszlás) Homogenitás, nedvességtartalom Granulátum Tabletta Szemcseméret, nedvességtartalom, hatóanyagtartalom, homogenitás, sűrűség (töltött, tömör), kifolyási idő Tömeg egységessége, szilárdság (törési, kopási), magasság, dezintegrációs idő, hatóanyagtartalom, hatóanyageloszlás egységessége, kioldódás, mikrobiológiai tisztaság (E. coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, gombák, patogen mikroorg.) 60

61 Köszönöm a figyelmet! Gomba fonatok C-vitamin tabletta felületén 61