Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola D94

Átírás

1 Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola D94 Iskolavezető: Dr. Kovács L. Gábor A-319/1995 Nefrológia - Diabetológia programvezető: Dr. Wittmann István Dr. Wittmann István II. sz. Belgyógyászati Klinika Oxidatív stressz hatása az inzulin és erythropoetin effektusára Nephrológiai Centrum Az Az alábbi hipotézisek vizsgálatát tervezzük: 1. Az enos foszforiláció változik dohányfüst hatására 3T3-L1 adipocytákban. Western-blot-vizsgálatok. 2. Az Akt foszforilációjának vizsgálata Western-blot módszerrel 3T3-L1 adipocytákban oxidatív stressz hatására. 3. Az Erk foszforilációjának vizsgálata 3T3- L1 adipocytákban oxidatív stressz hatására Western-blot módszerrel. 4. Az antioxidáns rezveratrol hatásának vizsgálata az inzulin és erythropoetin jelátviteli útra Western-blottal. 5. A szénhidrát-anyagcsere és az oxidatív stressz kapcsolatának vizsgálata folyamatos interstitiális cukormonitorozással (CGMS) és oxidatív stressz markerek mérésével. 6. Hidrogén-peroxid in vivo mérése fejlesztés alatt álló szenzorral. Dr. Wittmann István II. sz. Belgyógyászati Klinika Nephrológiai Centrum A hidroxil szabadgyök-termék orto- és meta- tirozin akkumulációja a krónikus hormonrezisztencia oka A Hormon rezisztencia című szabadalmunkban leírtaknak megfelelően fény derült arra, hogy a hidroxil szabadgyöktermékek akkumulációja következik be az oxidatív stressznek kitett érfalban. Ezeket az eredményeket akarjuk kiterjeszteni: vizsgálni akarjuk a zsírsejtekben az orto- és meta-tirozin akkumulációjának hatására bekövetkező inzulin- és eritropoetin-rezisztenciát, az érben létrejövő acetilkolin-rezisztenciát. Tanulmányozni kívánjuk veseelégtelenségben a kóros tirozinok akkumulációját és annak hatását is. Dr. Nagy Judit II. sz. Belgyógyászati Klinika Artériás érfal merevség krónikus vesebetegekben Nephrológiai Centrum A krónikus vesebetegek több mint fele elsősorban érelmeszesedés okozta szív- és érrendszeri betegségekben meghal, mielőtt veséikben végstádiumú veseelégtelenség alakulna ki. A klasszikus kardiovaszkuláris rizikó faktorok csak a szív- és érrendszeri betegségek egy részét tudják megjósolni. Az artériás érfal merevség (stiffness) fokozódása megelőzi az érelmeszesedés megjelenését és a mért paraméterek önálló, a klasszikus rizikó faktoroktól független előrejelzői az érelmeszesedés okozta kardiovaszkuláris megbetegedéseknek. A meghirdetett téma: Az érfal merevség paramétereinek mérése különböző módszerekkel krónikus vesebetegekben; a kapott eredmények összevetése a klasszikus rizikó faktorokon kívül a vesebetegségre jellemző paraméterekkel, elsősorban a vesefunkcióval. Dr. Kovács Tibor II. sz. Belgyógyászati Klinika Renoparenchymás hypertonia Nephrológiai Centrum Jól ismert az az irodalmi adat, hogy a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek jelentős része különböző cardiovasculáris betegségben még a végstádiumú veseelégtelenség kialakulása előtt meghal. A krónikus vesebetegek jelentős százalékánál magasvérnyomás alakul ki, illetve maga a primer 1

2 hypertonia hosszú fennállása veseelégtelenséghez vezet. Ezért a hypertonia és vese kapcsolatának vizsgálata évek óta klinikánk kiemelt kutatási területei között szerepel. A program keretében mind humán, mind kísérletes modell alapján lehetőség nyílik a kérdéskör vizsgálatára. A nagyszámú gondozott vesebeteg adatainak elemzése lehetőséget adna további megfigyelésekre, mind a krónikus vesebetegek, már vesepótló kezelésben részesülők és a vesetranszplantált betegek között. Dr. Nagy Judit II. sz. Belgyógyászati Klinika Kardiovaszkuláris rizikófaktorok és kardiovaszkuláris megbetegedések Dr. Kovács Tibor Nephrológiai Centrum krónikus vesebetegekben A krónikus vesebetegek több mint fele szív- és érrendszeri betegségekben meghal, mielőbb veséiben előrehaladott károsodás alakulna ki. Jelenleg a nephrológia egyik nagy kihívása a szív- és érrendszeri betegségekre való fokozott hajlamú egyének ill. a már kialakult betegségek korai felismerése és megfelelő kezelése krónikus vesebetegekben. A rendkívül sok feladatot tartalmazó témában két résztémát hirdetünk meg: 1. A krónikus vesebetegek (IgANP, polycystas vesebetegek stb.) kardiovaszkuláris rizikóstátusának felmérése non-invazív kardiovaszkuláris vizsgáló módszerek segítségével. 2. A krónikus vesebetegek (IgANP, polycystás vesebetegek stb.) preklinikai kardiális és vaszkuláris (elsősorban arteriosclerosis és atherosclerosis) megbetegedéseinek diagnózisa és prognosztikai faktorai. A-442/2000 Reproduktív endokrinológia programvezető: Dr. Gőcze Péter Dr. Gőcze Péter Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika A humán papillomavírus (HPV) fertőzés meghatározásának jelentősége a méhnyakrák szűrési stratégiájában és a rákmegelőző állapotok nyomonkövetési eljárásában A kutatás célja az, hogy a HPV DNS meghatározás, mint szűrővizsgálati eljárás, lényegesen javíthatja-e a méhnyakrákszűrés hatékonyságát, valamint a méhnyakon végzett műtéti beavatkozások számát csökkentheti-e. Befolyásolhatja-e a szűrési stratégiát a HPV genotípusok meghatározása és előfordulási gyakoriságuk feltérképezése a rákmegelőző állapotok és a méhnyakrák területén? A vizsgálatok során tisztázni szeretnénk, hogy kóros citológiai és szövettani mintákban milyen gyakorisággal, melyik HPV törzs mutatható ki. A méhnyakon végzett műtét után a perzisztáló HPV fertőzés miként befolyásolja a betegség kórlefolyását. 1.0 Triage az enyhe fokú citológiai atypiával rendelkező nők esetében 2.0 A kóros szűrési lelettel rendelkező nők nyomonkövetési stratégiája 3.0 A rákmegelőző állapotok CIN terápiás jóslata 4.0 Az elsődleges HPV teszt, egyedüli, vagy hagyományos citológiával kombinálva történő alkalmazása Dr. Gőcze Péter Szülészeti és Nőgyógyászati A háromdimenziós ultrahangtechnika jelentősége a szülészetnőgyógyászatban Klinika Az utóbbi másfél évtizedben az ultrahang-diagnosztika rohamos fejlődésének lehettünk tanúi. A kétdimenziós ultrahangvizsgálat csupán tomografikus síkok ábrázolására képes, foto-realisztikus felületi, illetve áttetsző képek megjelenítése nem lehetséges, a térfogatmérés pontatlan, továbbá nehéz a reprodukálhatóság, a dysmorphologiai értékelés korlátozott. Az 1980-as évek vége óta a háromdimenziós ultrahangtechnika a kutatás fő területévé vált a medicinában, majd az 1990-es évek második felében a szülészet-nőgyógyászatban is. A háromdimenziós vizsgáló módszer a diagnosztikus pontosság és gyorsaság jelentős javulását eredményezte. A szülészetben a térhatású kép segítségével az ébrény és a magzat anatómiai viszonyai pontosabban elemezhetők, számos fejlődési rendellenesség korábban kerülhet felismerésre. A magzati szervvolumetria áramlásvizsgálatokkal kiegészítve normál és kóros szervműködés 2

3 vizsgálatát teszi lehetővé. Nőgyógyászati diagnosztikában a petefészkek és a méh normál és kóros állapotainak vizsgálatánál a szervvolumetria kiegészíthető egyedi háromdimenziós, térbeli áramlásvizsgálatokkal: colorhistogram-analízis alkalmazásával quantitatív szövet- és szervperfúziós vizsgálatok végezhetők. Az új évezredben a technika fejlődésével megvalósult a háromdimenziós digitális képalkotás és archiválás. A digitális képfeldolgozás birtokában a beteg jelenléte nélkül utólagos kielemzésre, digitális konzultációra nyílik lehetőség. PhD kutatási téma az alábbi célkitűzések köré csoportosul: 1. A háromdimenziós ultrahangtechnika volumetria új módszerének, az extended Imaging VOCAL módszer reprodukálhatósága. 2. Az extended Imaging VOCAL módszer in vitro, illetve in vivo validálása. 3.A VOCAL és az extended Imaging VOCAL volumetria módszerének összehasonlítása. 4. A háromdimenziós ultrahangtechnika volumetria módszerének jelentősége a klinikai gyakorlatban. Dr. Gőcze Péter Szülészeti és Nőgyógyászati Stressz reakció és endokrin változások vizsgálata szülészeti és Klinika nőgyógyászati beteganyagon A műtét után kialakuló szisztémás stressz, számos biológiai rendszerre van hatással, mint az autóimmun rendszer, a központi idegrendszer, valamint az endokrin rendszer. A stressz válasz mértékét többek közt meghatározza a műtéti beavatkozás, az alkalmazott aneszteziológiai technika, valamint a posztoperatív fájdalomcsillapítás. A műtéti stressz hiperkatabolizmushoz, a testsúly csökkenéséhez, és immunszupresszióhóz vezethet, ennek mechanizmusa jelenleg pontosan nem ismert, de központi szerepet játszik benne a hipotalamusz-hipofizis-mellékvese által irányított glükokortikoidok és kortizol felszabadulása valamint a proinflammorikus citokinek. Műtéti stressz hatására bekövetkező endokrin változások (kortizol, glukokortikoid, ACTH) ismertek az irodalomban. Tanulmányunk célja, a nőgyógyászati műtétek, ill. szülés során alkalmazott különböző aneszteziológiai eljárások hatásának vizsgálata a hormon rendszerre, elsősorban a vizelettel ürülő stressz hormonokra. A következő hormonokat vizsgálnánk: (5a-AD, androstanediol; D5-AD, androstenediol, An, androsterone; D5-AT, ndrostenetriol; athb, allo-tetrahydrocorticosterone, athf, allo-tetrahydrocortisol; a-c, a-cortol; a-cl, a-cortolone; h-cl, h- cortolone, DHEA, dehydroepiandrosterone; Et, etiocholano-lone; F, cortisol, androsterone; 11-O-PT, 11-keto-pregnanetriol; 11-OH-An, 11-hydroxyandrosterone; 16-OH-DHEA, 16-hydroxy-DHEA; 11-OH-Et, 11-hydroxy-etiocholanolone; 20a-OH-F, 20a-hydroxycortisol; 6h-OH-F, 6h-hydroxycortisol; PD, pregnanediol; D5-PD, pregnenediol, PT, pregnanetriol; D5-PT, pregnenetriol; THA, tetrahydro-11-dehydrocorticosterone, THB, tetrahydrocorticosterone; THE, tetra-hydrocortisone; THF, tetrahydrocortisol; THS, tetrahydro-11-deoxycortisol. Ezt egészítenénk ki fájdalom és műtéti terhelésre bekövetkező proinflammatorikus citokinek (pl.il-1, IL-6, TNF-α) valamint akut fázis fehérjék (procalcitonin, 24, C-reaktív protein) ill. mikroalbuminuria szintjének mérésével. Dr. Gőcze Péter Dr. Farkas Bálint Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika A petefészek rák onkológiai nyomonkövetése: kombinált szérum biomarker molekulák szerepének vizsgálata az ovarium carcinoma esetében Jelenleg a kismedencei térfoglaló folyamatok megítélésére használt klinikai algoritmus korlátozott és javarészt képalkotó vizsgálatokon (ultrahang, computer tomographia, mágnesen rezonancia) alapszik. Néhány protokol magába foglalja a CA- 125 tumor marker meghatározását is, melynek elsősorban prognosztikai jelentőséget tulajdonítanak. A CA 125 sajnos a korai stádiumú epitheliáslis ovarium carcinomák kevesebb, mint felénél mutat emelkedést, szenzitivitása alacsony, szintje számos benignus nőgyógyászati betegségnél is megemelkedik. Emiatt szükségessé vált egy olyan szérum markerek keresése, amelyek sokkal megbízhatóbban képesek jelezni a malignitás jelenlétét. Jelen kutatás célja új szérum és vizeletben detektálható tumor markerek, azonosítása, különös tekintettel a szérum molekulák onkológiai nyomon követésben betöltött szerepére. Célunk továbbá, ovarium tumoros szövetek DNS szintű vizsgálata és ezzel eredetének (tuba sejtek?) tisztázása. 3

4 Dr. Ertl Tibor Szülészeti és Nőgyógyászati Újszülöttkori neurohumorális adaptáció Klinika A Perinatális Intenzív Centrumok kialakulásával lehetõség nyílott a terhességi, szülés alatti, valamint a neonatális periódusra jellemzõ fiziológiai változások egy intézeten belüli tanulmányozására. A tudományos igénnyel végzett felmérések eredményeinek kritikus elemzése közvetlen gyakorlati jelentõséggel bír. Klinikánkon évtizedekre visszanyúló hagyományai vannak a neonatális adaptáció tanulmányozásának. Alapvetõ megfigyeléseket tettünk koraszülöttek respirációs zavarainak megelõzésére, koraszülöttek vesefunkcióinak érési folyamatait szabályozó hormonális változásokra vonatkozólag. A téma átöleli az idegrendszer és az endocrin szervek fetalis fejlődését, a fetus-újszülött átmenet fiziológiáját, a neonatális periódus hormonális sajátosságait, valamint a különböző szülésmódok hatását az újszülöttek adaptációjára. Az anyatejes táplálás és az anyatejben levő hormonok a neonatális periódusban szintén befolyásolják az újszülöttek idegrendszerének és endocrin szerveinek működését. Dr. Ertl Tibor Dr. Helyes Zsuzsanna Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet A biomarkerek jelentősége a koraszülöttek bronchopulmonalis dysplasiájának kialakulásában A Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Neonatológia Tanszéke valamint a Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet közös kutatásának célja a D- hypovitaminosisban szenvedő anyák újszülöttjeinek vizsgálata bronchopulmonalis dysplasia irányában. Vérminta, trachea váladék illetve placenta vizsgálatát végezzük, hogy összefüggéseket találjunk a hormon- illetve citokinszintek és a BPD kialakulása között. Dr. Bellyei Szabolcs Onkoterápiás Intézet Tumor asszociált fehérjék vizsgálata A PTE ÁOK Biokémiai Intézet, Onkoterápiás Intézet és Nőgyógyászati Klinika kollaborációja keretében a korábban, illetve jelenleg is végzett lepényi-, és onkológiai kutatásainkat folytatjuk. Daganatos betegek szövet-, vizelet- és szérum-mintabankjának létrehozása folyamatban van. A kontroll és beteg minták párhuzamos nyomon követését, értékelést a proteomika és genomika módszereivel végezzük. A különféle mintákban megjelenő overexpresszált fehérjék normál, valamint patológiás értéktartományait határozzuk meg, amely által, reményeink szerint eddig ismeretlen tumor- asszociált, -specifikus fehérjéket fedezhetünk fel. Az adatokat összevetjük a betegek klinikai adataival. A leírt fehérjék vizsgálatai lehetőséget teremtenek a daganatos betegek diagnosztizálásához és monitorizálásához. Dr. Koppán Miklós Szülészeti és Nőgyógyászati Az endometriózis különböző klinikai megjelenési formái Klinika molekulárbiológiai és endokrinológiai aspektusainak vizsgálata A tervezett téma magába foglalja a rendelkezésre álló és folyamatosan bővülő humán minták (endometriózisos szövetek, vér, stb.) egyes endokrinológiai illetve molekulárbiológiai paramétereinek (receptorok, ioncsatornák, stb.) vizsgálatát, folyamatosan összevetve a betegség klinikai kiterjedésének, anatómiai lokalizációinak, tüneteinek, életminőségi jellemzőknek, sebészi operálhatóságának mutatóival. Dr. Veszprémi Béla Szülészeti és Nőgyógyászati A vese fejlődési rendellenességeinek epidemiológiája, incidenciája Klinika Magyarországon, valamint a hajlamosító tényezők vizsgálata Epidemiológiai vizsgálat a húgyuti fejlődési rendellenességek (renalis a/dysgenesis, polí/ multicystáscystás vesedysplasia, obstruktiv húgyuti rendellenességek és exstrophias húgyhólyag/cloaca) kórokainak feltárása érdekében, a Magyarországi Veleszületett Rendellenességek. Eset-Kontroll 4

5 Felügyelet (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormlalities) anyagában. A vizsgálat fő céljai: (1) milyen terhességi szövődményekkel járnak a várandósban ezek a magzat rendellenességek, (2) a kórokok ismeretében milyen esély van ezen rendellenességek megelőzésére. (3) a fejlődési rendellenességek incidenciája a magyar népességben (4) prediktiv faktorok Dr. Boronkai Árpád Onkoterápiás Intézet Mellkasi tumorok korszerű sugárterápiás ellátása Lokálisan előrehaladott, valamint metasztatikus mellkasi tumorok elsősorban tüdőrákok kapcsán vizsgáljuk a korszerű sugárterápiás, kemoradioterápiás beavatkozások eredményességét. Magas színvonalú ellátásra alkalmas lineáris gyorsító birtokában az intenzitás modulált sugárterápia és a képvezérelt sugárkezelés kínálta lehetőségek előnyét vizsgáljuk kuratív és palliatív célú alkalmazásban egyaránt. Vizsgálataink a Biokémiai és Orvosi Kémiai Intézettel társulva a poli(adp-ribóz) polimeráz /PARP/ enzim gátlás sugárérzékenyítésre gyakorolt hatásának in vitro és in vivo kutatására is kiterjednek. Dr. Boronkai Árpád Onkoterápiás Intézet Lokális és szisztémás onkológiai kezelések hatékonyságának fokozása új terápiás metódusok alkalmazásával a PTE KK Onkológiai Intézet gyakorlatában Irodalmi adatokra, valamint a PTE ÁOK Biokémiai és Orvosi Kémiai Intézettel, továbbá a PTE ÁOK Anatómiai Intézettel együttműködésben elvégzett in vitro vizsgálataink eredményeire építve tervezünk in vivo klinikai vizsgálatokat folytatni hatékonyabb sugárterápiás és szisztémás kezelések kidolgozására onkológiai kórképekben. Egyebek mellett a PARP és PACAP szerepét célozzuk tisztázni in vitro kísérletek további kiterjesztésén át az Etikai Bizottság által jóváhagyott protokollok mentén az intézetünkben kezelt betegek számára felajánlott tudományos igényű klinikai vizsgálatok keretében. Egyúttal a Novalis Tx lineáris gyorsító pár éve még áthidalhatatlan szakmai kihívást jelentő onkológiai folyamatokban teszi lehetővé új terápiás eljárások kidolgozását. A-146/1993 Molekuláris patológiai és laboratóriumi vizsgálatok jelentősége az orvosi diagnosztikában és terápiában programvezető: Dr. Miseta Attila Dr. Miseta Attila Laboratóriumi Medicina Intézet A foszfoglükomutáz szerepe a lítium terápiás hatásmechanizmusában A mániás-depressziós pszichózisok között a bipoláris affektív megbetegedés az unipoláris depresszió után a második helyen áll gyakoriság tekintetében. Előfordulása hazánkban különösen gyakori, de más országokban is meghaladja az 1%-ot. Saját feledzésünk az, hogy a PGM csökkent aktivitása jelentősen (6-9szer) megemelkedett kalciumraktározással is jár galaktóz jelenlétében élesztőben. A kalcium anyagcsere drámai megváltozása kihat a sejtben végbemenő fehérje módosulásokra különösen az ergasztoplazmás retikulumban. Ez a jelenség szerepelhet a lítium hatás alapját képező mechanizmusok között, s részleteit sejt és molekuláris biológiai módszerekkel kívánjuk tovább vizsgálni. Dr. Miseta Attila Laboratóriumi Medicina Intézet A congenitális hypothyreozis genetikai vizsgálata A congenitális hypothyreozis az egyik leggyakoribb veleszületett, genetikai eredetű endokrin kórkép. A betegség a hátterében álló genetikai eltéréstől függően pajzsmirigy fejlődési rendellenesség (dysgenesis), hormonképzési zavar (dyshormonogenesis), és hormonrezisztencia szindróma formájában jelentkezhet, és pajzsmirigyen kívüli, egyéb szervi érintettséggel is járhat. Bár különböző formáinak hátterében számos genetikai eltérést azonosítottak már, a legtöbb beteg esetében a genetikai háttér továbbra is ismeretlen. Munkánk célja új genetikai eltérések azonosítása, és jellemzése congenitális hypothyreozisos 5

6 betegekben. Ennek során a betegség kialakulásában már ismereten szerepet játszó gének vizsgálatát végezzük konvencionális szekvenálással, családvizsgálatok révén pedig új gének azonosítására törekszünk új generációs szekvenálással. A genetikai vizsgálat nélkülözhetetlen része az azonosított új genetikai eltérések in vitro funkcionális vizsgálata széleskörű molekuláris biológiai módszerekkel, sejt szintű assay-kel és mikroszkópos vizsgálatokkal. Dr.Ludány Andrea Laboratóriumi Medicina Intézet A proteomika módszertanának alkalmazása a humán fehérjék vizsgálatában A módszertani fejlesztés elsődleges célja a kutatási eredményeink hasznosulása a klinikai biokémiában. Az elmúlt évek során az egyedi fehérje molekulák specifikus (immunkémiai) kimutatása eredményezte az egyik megújuló irányát az orvosi laboratóriumi diagnosztikának. Ezzel párhuzamosan ma már a molekuláris genetikai vizsgálatok is közvetlenül hasznosulnak a klinikai laboratóriumi diagnosztikában. A laboratóriumi medicinában tekintettel a fehérje molekulák biológiai változékonyságára (poszt transzlációs módosulások) - forradalmi változás várható a proteomika vizsgálatoktól, amelyek a jövőben kikerülhetetlenül az analízisek előterébe kerülnek. Ez a kutatási terület, egyrészt a minták fehérjéinek nagyfeloldású elektroforetikus elválasztását (különböző egy és két dimenziós technikák), érzékeny fehérje detektálási lehetőségeket (ezüstözési eljárások), valamint célirányosan válogatott betegmintákat igényel. Esetünkben a módszertan jórészt kidolgozott és előzetes tapasztalatokkal rendelkezünk különböző normál humán mintákra ( a véren kívül pl. szekrétumokra és vizeletre is). A klinikai biokémiában ritkán analizált és nem invazív módon nyerhető betegmintákra (nyál és könny) szándékozzuk a vizsgálatokat elsősorban kiterjeszteni. Ismert és még azonosítatlan biomarkerek kimutatását várjuk hasznosulni a daganatos betegségek vagy a krónikus metabolikus zavarok (diabetes) diagnosztikájában. Dr. Gyulai Rolland Bőrgyógyászati Klinika Autoantitestek vizsgálata szisztémás lupus erythematosusban Szisztémás lupus erythematosusban (SLE) számos részletes vizsgálat történt már, amely a betegség lefolyását és a különböző szervi manifesztációkat vetette össze az autoimmun laborokban észlelt eltérésekkel. A különböző autoantitestek közül az ANA, dsdns, anti-sm, valamint a C1q szerepe emelendő ki. A lupus csoportba tartozó hypocomplementémiás vasculitis szindróma (HUVS) csökkent C1q, C3 és C4 szinttel, jellegzetes bőrtünetekkel és belszervi eltérésekkel jár. Célunk a HUVS szindrómában szenvedő betegek vizsgálata lenne, az autoimmun laborban detektált eltérések, az immunfluoreszcens szövettani vizsgálat és a klinikai kép összevetése, valamint speciális immunológiai festések (C1q) elvégzése. A fenti módszerekkel a HUVS szindróma hátterében álló immunológiai folyamatokról szeretnénk közelebbi képet kapni. Dr. Gyulai Rolland Bőrgyógyászati Klinika A psoriasis klinikai, genetikai és immunológiai vonatkozásai A psoriasis (pikkelysömör) immunpatogeneziséről az elmúlt években egyre többet sikerült megtudnunk. Nem tisztázott azonban, hogy a különböző klinikai altípusok hátterében milyen genetikai és immunológiai eltérések állnak. Jelen kutatási tervben a psoriasis klinikai, fenotípusos jellemzése elsődleges fontosságú, mely kiterjed a bőrtünetek típusának, elhelyezkedésének jellemzése mellett a körömtünetekre is. Célunk új, a jelenlegieknél egyszerűbb aktivitási markerek kidolgozása, különösen a köröm vizsgálatára. További célunk a psoriasis egyes fenotípusaiban esetlegesen fontos gének polymporphismusainak vizsgálata. Az immunológiai kutatásaink középpontjában a regulátoros T sejtek psoriasis patogenezisében betöltött szerepének vizsgálata, valamint egyes antipsoriatikus kezelések (pl. dithranol, balneo- és fototerápia) terápiás effektusának tisztázása áll. 6

7 Dr. Gyulai Rolland Bőrgyógyászati Klinika Gyógyszerallergia kivizsgálása lymphocyta transzformációs teszt és epicutan teszt összehasonlításával A gyógyszerallergiák kivizsgálása során számos tanulmány vizsgálta az LTT (Lymphocyta Transzformációs Teszt) szenzitivitását és specificitását korai és késői típusú hiperszenzitivitási rekaciókban. Hasonló módon, az utóbbi időben nyernek egyre nagyobb teret az epicutan tesztekkel végzett vizsgálatok, melyek ugyancsak a kiváltó gyógyszer keresésére irányulnak. A két fenti módszer összehasonlítására eddig még nem végeztek tanulmányokat. Célunk a két különböző módszer összehasonlítása gyógyszerallergiás betegeknél. A vizsgálat során LTT és patch-tesztet végzünk az gyógyszerallergiás betegeknél, valamint penicillin allergia esetén penicillin allergénekkel speciális intradermális teszteket. A kapott eredmények alapján az LTT, az epicutan gyógyszerteszt, az intradermális tesztek specificitásáról és szenzitivitásáról kapunk pontos információt, valamint a különböző hiperszenzitivitási reakciók patomechanizmusára tudunk következtetni. Dr. Kőszegi Tamás Laboratóriumi Medicina Intézet Etnofarmakobotanikai szempontból jelentős gyógynövényfajok Dr. Papp Nóra Farmakognóziai Intzet citoprotektív hatásának in vitro vizsgálata szövettenyészetekben Erdély etnobotanikai szempontból feltáratlan, állandó orvosi és gyógyszerellátással nem rendelkező településein számos ígéretes új gyógynövény taxon, vagy már ismert fajok új indikációja keltette fel az érdeklődést további kutatások céljából. A feljegyzett fajok hatóanyagokra vonatkozó adatai között a téma a taxonok antioxidáns és egyéb lehetséges citoprotektív hatásának vizsgálatára koncentrál. A jelölt feladata az egyes településeken folytatott terepmunka során a gyűjtött adatokból kiválasztott taxonok és drogrészeik vizsgálata in vitro sejtes modellben. A gyógynövényekből izolált karotinoidok, flavonoidok, polifenolok és sok más, elsődlegesen antioxidáns hatással bíró molekula jelentős preventív tényezőnek számít a krónikus degeneratív betegségek (malignus adaganatok, autoimmun kórképek, szív érrendszeri betegségek, stb.) kialakulásában. Az epidemiológiai vizsgálatokból, állatkísérletes modellekből és in vitro kísérletes rendszerekből nyert nagyszámú megfigyelés ellenére a protektív növényi anyagok hatásmechanizmusa nem teljesen ismert. Feltételezhető és modell kísérletekben részben igazolt is, hogy a citoprotekcióban az egyik legjelentősebb tényező az antioxidáns sajátság. Ugyanakkor a jelenség megértését nehezíti, hogy az irodalomban a legtöbb szerző egy izolált molekulát vizsgál, viszont a kedvező hatás kifejtéséhez minden bizonnyal több protektív faktor együttes jelenlétére van szükség. A jelen kutatás részben a már ismert antioxidáns molekulák további jellemzésére, részben több antioxidáns együttes hatásának vizsgálatára fókuszál. A kísérletekhez sejtes modelleket kívánunk használni: kitapadó szövetkultúrákat (pl. fibroblaszt, HepG-2, MDCK, stb.), illetve szuszpenzióban növő limfoid sejteket (pl. Jurkat, K-562). A citoprotekciót szabadgyökös indukció (pl. menadion adása) után mérjük biolumineszcenciás életképesség (ATP/protein) módszerrel, kemilumineszcenciás követéssel és fluoreszcens spektroszkópiás eljárásokkal, ahol a sejteket intracellulárisan az oxidációs fokra érzékeny fluoreszcens festékkel jelöljük. A fluoreszcenciás módszert flow cytométerre is adaptálni kívánjuk. A vizsgálatok további részét képezi a kezelt sejtek fehérje mintázatában bekövetkező változások követése SDS-PAGE módszerrel, kiegészítve kemilumineszcenciás Western blot analízisekkel. Dr. Kőszegi Tamás Laboratóriumi Medicina Intézet Ochratoxin A toxicitásának vizsgálata szövetkultúrákon Az ochratoxin A (OTA) egy világszerte előforduló mikotoxin, mely jelentős szerepet játszik az un. Balkáni Endemikus Nefropátiában. Az OTA toxicitása elsősorban a vese tubulus sejtjeire irányul, de hatásmechanizmusa jelenleg sem tisztázott kellőképpen és más szervek (pl. máj) is károsodást szenvedhetnek. Az OTA hatásmechanizmusa még nem kellően felderített, feltehetően genotoxikus, fehérjeszintézist gátló, fokozza a szabadgyök képződést, mindezek hatására nekrózist és apoptózist idéz elő a célsejtekben. A tervezett kutatás célja az OTA toxikus hatásainak molekuláris szintű jobb megismerése in vitro szövettenyészeti modellben. Az OTA hatásmechanizmusának tisztázására tervezzük új citotoxicitási módszerek kifejlesztését, a fehérjék transzkripciós rátájában bekövetkező változások felderítését. Nyomon követjük a citoszkeleton morfológiájának változását fluoreszcens mikroszkópos vizsgálattal (aktin- 7

8 falloidin). Kiemelt fontossággal bír az OTA-sejt kölcsönhatás vizsgálata fluoreszcens spektroszkópiával és flow cytometriával. A toxin hatásmechanizmusának felderítése lehetőséget ad védő hatású molekulák tesztelésére. Ebben az összefüggésben, a természetben is előforduló, elsősorban növényi eredetű protektív faktorok (antioxidánsok, kompetitív hatású molekulák) vizsgálatát tervezzük. A sejtes modellekben kitapadó és szuszpenzióban növő sejtkultúrákat egyaránt alkalmazni kívánjuk. A toxin-sejt kölcsönhatást 3 dimenziós szövettenyészetekben is vizsgálni kívánjuk. Dr. Kőszegi Tamás Laboratóriumi Medicina Intézet Növényi kivonatok citoprotektív hatásának in vitro vizsgálata szövettenyészetekben Régóta ismert, hogy a karotinoidok, a flavonoidok, a polifenolok és sok más, elsődlegesen antioxidáns hatással bíró molekula optimális mennyiségű fogyasztása jelentős tényezőnek számít a krónikus degeneratív betegségek (malignus adaganatok, autoimmun kórképek, szív érrendszeri betegségek, stb.) prevenciójában. Az epidemiológiai vizsgálatokból, állatkísérletes modellekből és in vitro kísérletes rendszerekből nyert nagyszámú megfigyelés ellenére a protektív növényi anyagok hatásmechanizmusa nem teljesen ismert. Feltételezhető és modell kísérletekben részben igazolt is, hogy a citoprotekcióban az egyik legjelentősebb tényező az antioxidáns sajátság. Ugyanakkor a jelenség megértését nehezíti, hogy az irodalomban a legtöbb szerző egy izolált molekulát vizsgál, viszont a kedvező hatás kifejtéséhez minden bizonnyal több protektív faktor együttes jelenlétére van szükség. A jelen kutatás részben a már ismert antioxidáns molekulák további jellemzésére, részben több antioxidáns együttes hatásának vizsgálatára fókuszál. A kísérletekhez sejtes modelleket kívánunk használni: kitapadó szövetkultúrákat (pl. fibroblaszt, HepG-2, MDCK, stb.), illetve szuszpenzióban növő limfoid sejteket (pl. Jurkat, K-562). A citoprotekciót különböző kezelések (pl. menadion, NaF, ochratoxin A adása) után mérjük multiparaméteres lumineszcenciás életképesség (ATP, DNS, protein, glukóz, észteráz aktivitás) módszerrel és fluoreszcens spektroszkópiás eljárásokkal, ahol a sejteket intracellulárisan az oxidációs fokra érzékeny fluoreszcens festékkel jelöljük. A módszereket microplate olvasóra és flow cytométerre is adaptáljuk. A vizsgálatok további részét képezi a kezelt sejtek jelátviteli mintázatában bekövetkező változások követése SDS-PAGE módszerrel, kiegészítve kemilumineszcenciás Western blot analízisekkel. Dr. Kőszegi Tamás Laboratóriumi Medicina Intézet Keringő tumorsejtek vizsgálata malignus prosztata daganatokban Malignus betegségekben az egyik leggyakoribb halálok az áttét képződés hematogén vagy limfogén úton. A perifériás vérbe kerülő tumorsejtek egy kis populációja viselkedésében hasonlít az őssejtekhez, ezeket ma tumor őssejteknek hívják (CSC). A perifériás vérből a CSC tulajdonságú sejtek izolálhatók, illetve kitenyészthetők, ezek sajátos szferoid kolóniákat képeznek. Mai tudásunk alapján a CSC sejtek felelősek a daganatok invazivitásáért, metasztázis képzéséért és a késői relapszusokért. A tervezett kutatás során prosztata tumorokban szenvedők perifériás véréből speciális szövettenyésztési körülményekkel izoláljuk a túlélő, CSC jellegű sejteket. Összefüggést keresünk a kolónia szám és a daganatok stádiuma között. A sejtek életképességét lumineszcenciás viabilitási tesztekkel, a sejtfelszíni markereket áramlási citometriával jellemezzük. A sejtek növekedési sajátosságait 3D sejtkultúrával követjük, fibroblaszt alapú kevert szövetkultúrában. Fluoreszcens próbákkal követjük nyomon a 3D kultúrában a diffúziós sajátságokat, illetve fluoreszkáló daunorubicin alkalmazásával a gyógyszer felvételt és a citotoxicitást. A módszerrel egyrészt a nem metasztatikus betegeknél próbáljuk az áttét képződés valószínűségét jellemezni, másrészt a keringő tumorsejtek kimutatásának diagnosztikus potenciálját vizsgáljuk. Dr. Sipos Katalin Igazságügyi Orvostani Intézet A vasanyagcsere szabályozásában szereplő molekuláris mechanizmusok vizsgálata A hepcidin nevű hormon az eddig ismert egyetlen vasanyagcserét szabályozó peptid. Legnagyobb mennyiségben a májsejtekben expresszálódik. Szintézisére számos körülmény hatással van, így a szervezet vasellátottsága, gyulladásos megbetegedések, hipoxia. Érdeklődésünk előterében a hepcidin expresszió 8

9 intracelluláris szabályozásának kutatása áll, elsősorban májsejtkultúrán tanulmányozva. Keressük, hogy mik azok a hatások, amelyek a hepcidin szintjét befolyásolják, és milyen intracelluláris közvetítőn keresztül fejtik ki hatásukat. Vizsgáljuk a hem-szintézis és a mitokondriális vas tartalom szerepét is a szabályozó mechanizmusokban. Dr. Sipos Katalin Igazságügyi Orvostani Intézet Alfa-1 antitripszin hiány és vasanyagcsere összefüggése Saját korábbi kutatásainkból ismert, hogy a hepcidin érését az alfa-1 antitripszin jelenléte befolyásolja, olyan módon, hogy a prohepcidinhez kapcsolódva annak érett hepcidinné való hasítását gátolja. Ezt irodalmi adatok is alátámasztják, mivel az alfa-1 antitripszin hiányos betegben vasanyagcsere zavarokat írtak le. Klinikai mintákon szeretnénk ezt az összefüggést tovább vizsgálni, a hepcidin mellett más vasanyagcserét befolyásoló komponenst is vizsgálni. Dr. Sipos Katalin Igazságügyi Orvostani Intézet PCR alapú módszerek alkalmazása az igazságügyben Az igazságügyi kutatás számos területén alkalmazhatók a DNS jelenlétét igazoló PCR technikák mint kiegészítő vizsgálatok. Ezek közé tartoznak a vízbefúlás tényének és helyének bizonyítására szolgáló alga DNS-t kimutató módszerek. Ezen a területen kísérleteink a környező vizek alga tartalmának vizsgálatára is kiterjednek. Ugyancsak a DNS kimutatásán alapszik egy talajminta azonosítása a talajban élő baktériumok riboszomális RNS-t kódoló génjei alapján. Egy ismeretlen eredetű folt (vér vagy más testváladék) származását meg lehet mondani a mrns expressziós profil alapján, míg egy vérfolt korát meg lehet becsülni a riboszomális RNS-ek bomlásának sebességéből. Ezekhez a vizsgálatokhoz valós idejű PCR-t használunk. Dr. Sipos Katalin Igazságügyi Orvostani Intézet Fehérje konformációs hibák okozta betegségek A Parkinson-kórt vizsgáljuk, mint modell betegséget, neuronális sejtvonalakon. Kísérletesen (kémiai ágenssel, vagy mutáns gén overexpressziójával) létrehozott Parkinson-kórban nézzük az unfolded protein response útvonalának aktiválódását, és ennek az útnak összefüggését a vasanyagcserével. A neurodegeneratív betegségek egy részénél ugyanis vasfelhalmozódást is megfigyeltek, amelyről el szeretnénk dönteni, hogy primér okozója-e a betegségnek, vagy következmény. Ugyancsak megvizsgáljuk, hogy az RNáz L Inhibitor fehérjének, amely a riboszómák érésének egy fontos komponense, van-e kapcsolata az unfolded protein response útvonallal. Dr. Tornóczki Tamás Patológiai Intézet ALK génátrendeződés és ALK amplifikáció vizsgálata nem-kissejtes tüdőrákban, inflammatorikus myofibroblastos tumorban és neuroblastos tumorokban Az ALK-gén több, egymástól eltérő histogenesisű daganat keletkezésében/progressziójában is szerepet játszik. Ma már ismert, hogy az anaplasticus nagysejtes lymphomák (t 2-5) mellett tüdő daganatok illetve a gyermekkori neuroblastos tumorok esetében is kimutathatóak bizonyos ALK génátrendeződések, amelyek megoszlása, típusa, pathogenetikai vagy prognosztikai szerepe csak részben ismert. Tüdő adenocarcinomás eseteink ALK statusának retrospektív jellegű molekuláris pathologiai vizsgálatát tervezzük (kb. 200, intézetünkben diagnosztizált eset áll potenciálisan rendelkezésre) ALK break apart FISH probe (Vysis), továbbá 2-es kromoszóma centromer próba segítségével kiegészítve -lehetőség szerint- az ALK transzlokációs partnerek 9

10 egyidejű FISH vizsgálatával. A vizsgálat célja az ALK génátrendeződés heterogenitásának feltérképezése, a lehetséges fúziós partnerek számának és egymáshoz viszonyitott arányának kiértékelése. A prospektív vizsgálat során lehetőség nyílik: 1; ALK génátrendeződés tumoron belüli arányának, 2; ALK kópiaszámnak terápiás választ befolyásoló hatásának elemzésére. A crizotinib (Pfizer) tirozin kináz inhibitorral történő kezelés során esetlegesen kialakuló rezisztencia esetén a kezelés utáni új tumormintákon lehetőség nyílik az esetleges terápiarezisztencia okának feltérképezésére is. Tervezzük az ALK gén mutációjának vizsgálatát intézetünkben diagnosztizált neuroblastomákban a 2p23 exon 20, 22, 23, 24, 25 génszakaszokra tervezett primerek segítségével, PCR-RFLP módszerrel. A mutációanalízisen túl lehetőség van az ALK és n-myc gén esetenként előforduló együttes amplifikációjának meghatározására, a genetikai eltérések prognózist befolyásoló hatásának elemzésére. Dr. Tornóczki Tamás Patológiai Intézet Kisnyálmirigyek hisztopatológiai elváltozásai szisztémás autoimmun betegségekben Kevéssé ismert, hogy a kisnyálmirigyek a szisztémás autoimmun betegségek kapcsán számos, változóan súlyos hisztopathologiai elváltozást mutatnak. A rendelkezésre álló, több száz esetet tartalmazó, több év alatt archivált anyagainkon HE, speciális hisztokémiai és immunhisztokémiai vizsgálatokat végeznénk a gyulladás, a fibrózis, az acináris atrophia illetve a zsíros infiltráció tanulmányozására. Az elváltozásokat részben modern képanalizáló szoftverekkel is kvantifikálnánk. A gyulladás, legfőképpen pedig a fibrózis mennyiségének és minőségének tanulmányozását tűztük ki legfőbb célul. Mindezeket a klinikai adatok és a betegség típusok függvényében elemeznénk. A munka kitérne az egyéb, nagy nyálmirigyeket érintő gyulladásokra is, különös tekintettel az IgG4- kapcsolt betegségre. Dr. Tornóczki Tamás Patológiai Intézet Biokémiai és Colorectalis carcinomák molekuláris pathogenesisének vizsgálata Dr. Márk László Orvosi Kémiai Intézet komplex képalkotási módszerekkel A tumorok heterogén rendszerek, melyek mind időben, mind térben komplex változásokon mennek át. Ezek vizsgálatára a tumordiagnosztikában, a prognosztikai faktorok, ill. a pathogenesis kutatásában is alapul szolgáló fénymikroszkópos, haematoxilin-eosin festett metszeteken végzett pathomorphologiai analízis, a hagyományosan használt specifikus festési eljárások, immunhistochemiai reakciók alkalmazása mellett a molekuláris pathologiai analízis egyre bővülő palettája is rendelkezésre áll. Ezeket a klasszikus módszereket kiválóan kiegészítik a tömegspektrometriás képalkotási technikák, amelyek segítségével in vitro és in vivo körülmények között jelölésmentesen vizsgálhatók lipidek, peptidek, proteinek és azok metabolitjai egyaránt. Kutatási munkánk során összehasonlító jellegű vizsgálatokat végzünk jól definiált humán szövetmintákon, mely során alkalmunk nyílik a már ismert, ill. a még ismeretlen tumor biomarkerek térbeli és időbeli követésére. Dr. Nagy Tamás Laboratóriumi Medicina Intézet Fehérjék poszt-transzlációs módosulásainak szerepe az élő sejt víztereinek szabályozásában A sejtek egyik legalapvetőbb élettani funkciója a térfogatszabályozás, a sejt alakjának, méretének stabilizálása, vagy adott esetben megváltoztatása. Ez a folyamat jelentős energiát igényel, legyen szó akár a steady-state fenntartásáról, vagy a sejt alakjának kontrollált megváltoztatásáról. Habár kevés figyelmet kap a tudományos kutatásokban, a sejtek térfogatszabályozása különösen kiemelt szerepet játszik számos fiziológiás és pathofiziológiás folyamatban; sejtosztódás (malignus betegségek), sejt-migráció (sebgyógyulás, immun-sejtek perifériára vándorlása), ozmótikus stressz (hyperglikémia, dehidráció, ödéma), 10

11 kiválasztás (vese). A sejt alakját, valamint az intracelluláris víz mennyiségét, elrendeződését a sejtet alkotó fehérjék konfigurációja határozza meg. Mivel a megszintetizált fehérjék aminosav szekvenciája nem változik, a vízterek állandó, dinamikus adaptációja, a fehérjék konfigurációjának változása elsősorban a poszt-transzlációs módosulások révén lehetséges; foszforiláció, ubiquitináció, glikoziláció, vagy egyéb kis molekulák (ATP, GTP, camp, lipidek), ionok kötése, stb. Korábban munkacsoportunk kimutatta, hogy a fehérjék fokozott O-Glikozilációja megváltoztathatja a sejtek ozmotikus rezisztenciáját, víz diffúziós értékét. Jelen kutatás célja annak felderítése, hogy a fehérjék O-Glikozilációja milyen mechanizmussal változtatja meg a térfogatszabályozást; a) hidrofobicitás b) fehérje funkciójának megváltoztatása c) jelátviteli folyamatokon keresztül a membrán permeabilitás megváltoztatása. Dr. Nagy Tamás Laboratóriumi Medicina Intézet Intracelluláris fehérje O-Glikozilációs mintázatok feltérképezése hematológiai kórképekben, flow-cytometriával Régóta ismert, hogy malignus betegségekben a sejtek jelátviteli folyamatai is megváltoznak. Talán a legismertebb példa az ún. bcr-abl fúziós gén, melynek eredményeként egy folyamatosan aktivált tirozin-kináz enzim jelenik meg a sejtben, mely kóros foszforilációs mechanizmusok elszabadulásával jár. Az O- Glikoziláció ugyan kevésbé ismert jelátviteli folyamat, azonban szerepe malignus kórképekben egyre nyilvánvalóbbá válik. O-glikoziláció során, a fehérjék Ser/Thr oldalláncaihoz egyetlen N-acetil-glükózamin molekula kapcsolódik. Ez a folyamat reverzibilis, foszforilációval kompetitív, és több száz, ezer különböző fehérjét érinthet. Malignus betegségek szempontjából kiemelendő példaként a sejt-ciklust szabályozó fehérjék, vagy a c-myc proto-onkogén illetve a p53 tumor szuppresszor. További érdekesség, hogy az O-Glikoziláció szoros összefüggésben van a sejt szénhidrát anyagcseréjével. Az O-Glikoziláció befolyásolásával a sejtek glükóz felvételét szabályozhatjuk, ezáltal akár új terápiás megközelítés is elképzelhető malignus betegségekben. Mivel az O- Glikoziláció karakterizálása különböző hematológiai malignus betegségekben messze nem teljes, jelen témában a rutin labordiagnosztikában használt hematológiai markerekkel párhuzamosan, felmérjük a malignus sejtek O-Glikozilációs szintjét. Dr. Czéh Boldizsár Laboratóriumi Medicina Intézet Új biomarkerek kutatása neuropszichátriai kórképekben modern labordiagnosztikai módszerekkel A neuropszichiátriai megbetegedések a leggyakoribb kórképek közé tartoznak és súlyos társadalmi és gazdasági terheket rónak ránk. E kórképek további problémája az, hogy sok esetben nincs olyan elfogadott objektív biomarker, mely a diagnózis felállításában illetve a betegség lefolyásának megítélésében segítségünkre lehet. A potenciális biomarkerek kutatása azonban intenzív kutatási terület. A jelentkező hallgató ilyen típusú kutatásban vehet részt, miközben tapasztalatot szerezhet modern labordiagnosztikai eljárásokban is. Dr. Faust Zsuzsanna Laboratóriumi Medicina Intézet O-glikoziláció vizsgálata tárolt vörösvérsejt-koncentrátumokban, Dr. Nagy Tamás szerepe a tárolás alatti vörösvérsejt károsodásban Az O-glikoziláció az intracelluláris fehérjék reverzibilis poszt-transzlációs módosulása, melynek során a szerin/treonin oldalláncokhoz N-acetilglukózamin molekulák kapcsolódnak. Ismert, hogy magas glükózkoncentráció esetén a glikozilált fehérjék aránya nő. Az O-glikoziláció szerepét kimutatták számos fiziológiás és patológiás folyamatban, így a diabetes mellitus szövődményeiben is. A vörösvérsejt-koncentrátumokban az additív oldat magas glükózkoncentrációja biztosítja a vörösvérsejtek energiaszükségletét a 35 napos tárolás során. A sejtek a tárolás alatt különböző mértékű károsodásokat szenvedhetnek, amelyek transzfúzió után a sejtek funkcióját, túlélését csökkentik. Vizsgálatunkban az additív oldat glükóz-koncentrációjának hatását vizsgáljuk a vörösvérsejtek O-glikozilációjára és a tárolás alatti sejtkárosodásra. 11

12 B-145/1993 Molekuláris patomorfológia programvezető: Dr. Pajor László Dr. Pajor László Pathológiai Intézet Hyperdiploid gyermekkori acut lymphoblastos leukaemia cytogenetikájának vizsgálata Az acut lymphoblastos leukaemia (ALL) a leggyakoribb gyermekkori rosszindulatú, daganatos megbetegedés. Az alul- illetve túlzott kezeléseket elkerülő, optimális terápia megválasztását a betegségspecifikus, nem random kromoszómális genetikai aberációk jelenlétén vagy hiányán alapuló nemzetközi osztályozás határozza meg. A betegség két leggyakoribb subtypusa az ETV6/RUNX1 translocatiot hordozó, illetve az közötti modalis kromoszóma számmal bíró hyperdiploid csoport, melyek együttesen az összes gyermekkori ALL kb. 55%-át, a 2-7 éves korban kialakuló betegségek kb. 80%-át teszik ki. A kutatás célja a feltételezhetően in utero kialakuló hyperdiploid ALL korai felismerése és kezelése szempontjából legfontosabb 4 vagy 5 kromoszómális eltérés azonosítása. A nem osztódó, interfázisban lévő sejtmagokon elvégzett, relocalizációs technikát is alkalmazó, automatizáltan kiértékelt fluorescencia in situ hibridizációs vizsgálat (i-fish) a leghatékonyabb módszer az említett számbeli kromószómális elváltozás illetve ennek klonalis fejlődése kimutatásához. A vizsgálatok a Pathologiai Intézetben archivált nagyszámú gyermek ALL csontvelő minták vizsgálatán alapszanak. Dr. Alpár Donát Pathológiai Intézet Genetikai abnormalitasok plazmasejtes myelomaban A myeloma klinikailag es genetikailag heterogen, jelenleg gyogyithatatlan malignitas, mely terminalisan differencialt B-sejtek klonalis proliferacioja nyoman alakul ki. A betegseghez asszocialtan megjeleno, visszatero genetikai aberraciok, illetve azok kombinacioi, biologiai es klinikai szempontbol relevans alcsoportok meghatarozasara alkalmasak. A tanulmany kereteben vizsgalni kivanjuk (i) biologiailag es/vagy prognosztikai szempontbol fontos citogenetikai elteresek evoluciojat plazmasejtes myelomaban; (ii) kulonfele citogenetikai es molekularis genetikai technikak alkalmazhatosagat a myeloma patologiai diagnosztikajaban, illetve (iii) azon genetikai elteresek klinikai parameterekkel valo osszefuggeset, melyek a diagnosztikaba bevezetheto, ujszeru modszerekkel kimutathatoak. A-327/1995 Keringéspatológiai állapotok vizsgálata kísérletes modelleken és klinikai beteganyagon programvezető: Dr. Jancsó Gábor Dr. Jancsó Gábor Sebészeti Oktató és Kutató Intézet A celluláris endogén adaptációs válaszmechanizmusok kísérletes és klinikai vizsgálata Az akut verőérelzáródás okozta szöveti ischaemia és ezt követő szövetelhalás megelőzésére és kezelésére irányuló törekvések alapvető fontosságúak az orvosi kutatásokban. A miokardium iszkémiás prekondicionálása és posztkondicionálása a szív rendkívül fontos adaptációs mechanizmusa, mely hatékonyan fokozza a miokardium stressztoleranciáját. Perifériás szöveteken (vázizom, vese, máj, bélszövet) a pre-és posztkondicionálás hatása és mechanizmusa még kevésbé ismert, klinikai jelentősége sebészeti kórképekben jelentős lehet. Kutatásaink során az adaptációs mechanizmusok komplex folyamatát, és a klinikai alkalmazásának lehetőségeit vizsgáljuk. A program során a miokardium vizsgálatára lehetőség nyílik nyitott és zárt mellkasú (perkután transzlumináris koronária angioplasztika technikával) állatmodell elkészítésére, valamint az endogén adaptáció sejtszintű, molekuláris folyamatainak (szignáltranszdukció, 12

13 transzkripciós faktorok aktivációjának) vizsgálatára sejtkultúrában. Humán betegekből vett vér, illetve szövetmintákban vizsgálható a reperfúziós folyamatok lefolyása, súlyossága. Állatkísérletes modellekben, illetve sejtkultúrában vizsgálhatók a különböző már a klinikumban használt, illetve új fejlesztésű gyógyszereknek a sejtek adaptációját befolyásoló hatása. Dr. Jancsó Gábor Sebészeti Oktató és Kutató Intézet A központi idegrendszer iszkémiás-reperfúziós károsodásának vizsgálata Az artéria carotison végzett sebészi beavatkozásokat követően még gondos preoperatív kivizsgálás esetén viszonylag magas a központi idegrendszeri hipoxiás-reperfúziós károsodások kockázata. Kutatásaink célkitűzése egyrészt meghatározni azt a regionális szaturációs (perfúziós) határértéket, illetve intervallumot, amely esetében a sebészi beavatkozások során még nem alakul ki neurológiai deficit, illetve biokémiai paraméterekben sem detektálható neuronális károsodás. Másik célkitűzésünk biokémiai vizsgálatok, illetve funkcionális tesztek segítségével összehasonlítani az általános anesztézia, valamint a regionális anesztézia mellett végzett carotis endarteriectomiák posztoperatív szövődményeit. A kialakuló neuronális károsodásokat biokémiai vizsgálatokkal, funkcionális cognitív tesztekkel, és klinikai neurológiai státusz meghatározásával értékeljük. Plazmából vizsgáljuk a Neuron Specific Enolase, Endothelin, Platelet Derived Growth Factor Hypoxia inducible factor (HIF)1-alpha szintjének változásait. Cognitív teszteket (reakcióidő, rövidtávú memória), és neurológiai státusz (afázia, érzés-, mozgászavar) rögzítését a pre- és posztoperatív szakban hosszútávú követéssel végezzük. Dr. Jancsó Gábor Sebészeti Oktató és Kutató Intézet A diabetes mellitus és az inzulin hatása az iszkémiás-reperfúziós károsodásokban A cukoranyagcserére gyakorolt hatásain kívül az inzulinnak számos sejtvédő hatása ismert. Csökkenti az oxidatív stressz indukálta szabadgyökprodukciót, mérsékeli a thrombociták aggregábilitását, valamint receptoron keresztül prekondicionálást indukál, amely növeli a sejtek iszkémia toleranciáját. Kutatásaink során vizsgálni kívánjuk diabéteszes betegeken a preoperatív adott inzulin kedvező keringésprotektív, illetve általános sejtvédő hatásait. Összehasonlítjuk az inzulin, valamint az orális antidiabetikum kezelésben részesült betegek perioperatív kardiológiai, illetve általános műtéti terhelését. A perioperatív szakban a kardiológiai státusz hemodinamikai paraméterekkel detektáljuk /flow-mediált vazodilatáció (FMD); szisztolés-diasztolés nyomás szívfrekvencia cardiac output, végdiasztolés nyomás, dp/dt, EKG/. Az általános műtéti terhelést az oxidatív stressz markerek, és a leukocita aktiváció mértékének meghatározásával végezzük. Vizsgálataink eredményei az anesztézia vezetésének és a perioperatív szak inzulinterápiájának optimális tervezésével biztonságosabbá tehetik a cukorbetegek műtéti körülményeit, illetve nagy mértékben csökkenthetik ezen betegeknél a sebészeti beavatkozások kardiovaszkuláris szövődményeit. Dr. Jancsó Gábor Sebészeti Oktató és Kutató Intézet Szöveti keringésváltozással járó sebészeti beavatkozások klinikai és kísérletes vizsgálata A sebészeti kórképek és beavatkozások során kialakuló szöveti iszkémia-reperfúzió indukálta folyamatok megismerése alapvető fontosságú a következményes szövődmények kivédése, elkerülése céljából. A sebészeti beavatkozásokat követő iszkémiás-reperfúziós károsodások a szöveti iszkémia időtartamától, az érintett szövetek mennyiségétől, és a szervezet általános állapotától függően befolyásolják a műtéti szövődmények kockázatának kialakulását. Bár az elmúlt évtizedekben a műtéti technika igen jelentős fejlődésen ment keresztül, a fejlett ipari országokhoz hasonlóan a civilizációs betegségek (diabétesz, hipertónia, ateroszklerózis) incidenciájának exponenciális növekedése a hazai érsebészetet is egyre komolyabb kihívás elé állítja. A betegek alacsony prevenciós compliancéja miatt a már előrehaladott stádiumú betegek esetében a korszerű technikák mellett is a szövődmények gyakorisága 13

14 növekszik. A szöveti keringészavarral járó műtéten átesett betegek esetében a tartós szöveti iszkémia, és az azt követő jelentősen javult (a műtét előttihez képest jóval nagyobb volumenű) reperfúzió miatt kifejezetten jelentkeznek a sejt és szöveti szintű iszkémiás-reperfúziós károsodások. Ezek a folyamatok az intracelluláris antioxidáns-prooxidáns egyensúly felborulásához, következményes oxidatív stressz kialakulásához, és szöveti szinten különböző mértékű, leukociták által mediált gyulladásos válaszreakciókhoz vezetnek. Ezek a kórélettani folyamatok a beavatkozások döntő többségében szubklinikai formában zajlanak, a klinikumban használt diagnosztikával nem mutathatók ki. Azonban ezek a gyakorló orvos számára felszín alatti folyamatok nagymértékben befolyásolják a szövetek mikrocirkulációját, gyógyulását és így a műtéti szövődmények kialakulásának kockázatát. Dr. Menyhei Gábor Érebészeti Tanszék A műtét típusának és az érzéstelenítés módjának hatása a carotis endarteriectomiák eredményeire Számos magas szintű evidenciát nyújtó tanulmány bizonyította a carotis endarteriectomia jótékony hatását és előnyeit a stroke primér és szekundér prevenciójában. Ellentmondó adatok ismertek arról, hogy a műtét típusa (endarteriektomia folttal, folt nélkül, eversiós endarteriectomia) hogyan befolyásolja a műtét eredményességét, a különböző posztoperatív szövődmények arányát, valamint a restenosis gyakoriságát. Intézetünkben az utóbbi években kedvező tapasztalatokat szereztünk a locoregional anaesthesiában végzett carotis reconstructiókkal. A tervezett kísérletes és klinikai vizsgálatok során arra keressük a választ, hogy különböző érzéstelenítési és műtéti típusok mely kombinációjánál érhető el a legjobb klinikai eredmény. Vizsgálni kívánjuk azt is, hogy a műtéti szövődmények arányát hogyan befolyásolja az érzéstelenítés módja a különböző életkorú betegcsoportokban. További tisztázandó kérdés, hogy a műtét alatti carotis-kirekesztés időtartama befolyásolja-e a műtét kimenetelét, szövődményarányát. Ennek a kérdésnek a vizsgálatára intraoperatív oxymetriás méréseket is tervezünk. Prospektív klinikai tanulmánnyal kívánjuk elemezni a műtét típusának késői restenosisra kifejtett hatását. Dr. Rőth Erzsébet Sebészeti Oktató és Kutató Intézet Az oxidativ stressz monitorozása humán beteganyagon természetes és szintetikus antioxidánsok hatásának megitélésére. Klinikai és laboratóriumi vizsgálatok. Az in vivo lejátszódó szabadgyökös-reakciók jelentőségének kutatása az orvostudomány modern, dinamikusan fejlődő területe. E biokémiai folyamatok tanulmányozása új ismereteket nyújthat számos kórkép kialakulásának megismeréséhez és a betegségek terápiás palettájának kiszélesitéséhez. Az oxigénből képződő szabadgyökök nemcsak életünkhöz szükséges alapvető molekulák, hanem túlzott mennyiségben keletkezve számos betegséget előidézhetnek / autoimmun betegségek, tumorok, cukorbetegség, érelmeszesedés, sziv és érrendszeri betegségek, öregkori demencia, Alzheimer, Parkinson kór/. Ha a szervezetben a szabadgyökök mennyisége meghaladja az endogén antioxidáns, védő rendszer kapacitását akkor kialakul az OXIDATIV STRESSZ állapota, mely több mint száz betegség kialakulásában, illetve progressziójuk fenntartásában meghatározó szerepet játszik. Tervezett vizsgálataink célja különbözö életkorú egészséges, kardiovaszkuláris és autoimmun betegségben szenvedőknél az oxidativ stressz laboratóriumi vizsgálata és a különböző antioxidáns tulajdonsággal rendelkező készitmények hatásának tesztelése. Dr. Rőth Erzsébet Sebészeti Oktató és Kutató Intézet A stressz állapot monitorozása, korreláció vizsgálata az életminőség és az oxidativ stressz mértéke között. A XXI sz. pestisének nevezhető az egyre fokozódó számban előforduló stressz állapot, mely az aktiv munkaképes korban lévő populáció fizikai és szellemi képességeit nagymértékben rontja. Ennek anyagi vetületeit ma már milliárdos nagyságrendben mérik, a minőségi munkavégzés romlása, a munkából kieső napok és a keresőképtelenség számszerűsitésével. Számos felmérés készült a vizsgálatba bevontak stressz állapotának és az oki tényezőknek a felderitésére. 14

15 Úgy tűnik azonban, hogy az ajánlott terápiás javaslatok életszerűen nehezen változtathatók meg/ munkahely, lakhely változás, a családi konfliktusok kezelése, anyagi biztonság hiánya, egyéb betegségek stb./.vizsgálataink során egzakt laboratóriumi mérésekkel a szervezet prooxidáns, antioxidáns státuszának meghatározását tüztük ki célul a manuális szakmában dolgozó orvosok és asszisztensek állapotának felmérésével, meghatározva az oxidativ stressz mértékét. Ezzel a szervezet speciális, de nagyon fontos védelmi rendszerét tudjuk monitorozni, melynek kóros megváltozása esetén kontrollált antioxidáns terápiával jelentős javulás érhető el a stressz csökkentésében és a teljesitőképesség helyreállitásában. Dr. Battyáni István Radiológiai Klinika Kontrasztanyagok klinikai értéke és új alkalmazásai a képalkotó diagnosztikában A klinikai képalkotó diagnosztikában az egyes vizsgáló módszerek érzékenységét és klinikai alkalmazhatóságát nagymértékben meghatározzák a kontrasztanyagok. A képalkotó diagnosztika specifikussága és szenzitivitása egy adott betegségre, vagy betegségcsoportra egyre inkább fontossá válik, mely napjainkban a specifikus kontrasztanyagok, valamint a molekuláris szintű képalkotás révén valósulhat meg. A képalkotó diagnosztikában ilyen kontrasztanyagokat használhatunk a röntgen diagnosztikában, az ultrahang diagnosztikában és az MRI diagnosztikában egyaránt. A legújabb kutatási eredmények alapján a kontrasztanyag molekulák egyes tulajdonságai különböző biológiai válaszra késztetik az élő szervezetet, mely kockázatot is jelent az egyénre. Ezért a kockázatok csökkentését célzó klinikai vizsgálatok hozzájárulnak a kontrasztanyagok biztonságos alkalmazásához. Az altémában azoknak a kutatásoknak szeretnék teret adni, melyek újabb molekulák speciális kontrasztanyagként történő vizsgálataira, és a klinikai alkalmazás számára már elérhetővé vált kontrasztanyagok további alkalmazási és biztonsági vizsgálataira irányulnak a CT, UH és MRI diagnosztika területén. Dr. Battyáni István Radiológiai Klinika Modern képalkotó diagnosztikai eljárások (CT, UH) combo technikák értékének elemzése klinikai és kísérletes alkalmazásokban A CT és ultrahang diagnosztika a rohamos technikai fejlesztésnek köszönhetően, egyre újabb perspektívákat nyitottak a betegségek diagnosztikájában. Az új technikáknak köszönhetően, nem csak a vizsgálatok indikációs területei bővülnek folyamatosan, hanem az új vizsgálati lehetőségek megteremtésével, a gyógyításban is egyre eredményesebben használhatók fel. A tervezett klinikai vizsgálatok a dual energiás vagy sprektrális CT képalkotás nyújtotta diagnosztikai előnyök elemzését tűzik ki célul, elsősorban a tüdő és máj betegségeiben, valamint a daganatok non invazív differenciál diagnosztikájában. A fenti CT technikákkal lehetőség van szöveti differenciálásra, anyag meghatározásra, a kontrasztanyag jód atomjainak quantitative elemzésére, a perifériás és kis erek állapotának pontos vizsgálatára, a szöveti perfúzió megítélésére, az artériában kialakuló plakkok pontos feltérképezésére, elemzésére. A téma lehetőséget ad a modern ultrahang technikák (e-tracking, UCA vizsgálatok) segítségével a korai atherosclerosis diagnosztikájának területén végzett kutatásokra, valamint az ionizáló sugárzással járó módszerek esetén a sugárcsökkentés célját szolgáló új eljárások bevezetésére, tudományos szintű elemzésére, CAD rendszerek kifejlesztésére. A programot választó hallgatónak alkalma lesz megismerkedni a legújabb CT és ultrahang technikák nyújtotta előnyökkel, a legújabb targeting és combo technikák alkalmazásával. Dr. Battyáni István Radiológiai Klinika A vascularis intervenciós radiológiai módszerek klinikai értéke és kritikus elemzése különös tekintettel az alsó végtagi ischaemiás állapotokra Az akut alsó végtagi ischaemiás betegségek az életkor növekedésével valamint az idősebb korban jelentkező diabetes előfordulásával egyre gyakrabban fordulnak elő. Hazánkban kb főnek van panaszos, obliterativ verőér betegsége, melynek 10 % -a súlyos alsó végtagi kritikus ischaemia. Ennél a betegcsoportnál 9000 körüli amputáció történik évente, melynek 4-5 ezerre történő csökkentése lenne a cél egy jól működő egészségügyben. A meghirdetett 15

16 téma lehetőséget ad a vascularis intervenciós radiológia területén dolgozó orvosoknak arra, hogy a jelenleg rendelkezésre álló módszerek, vagy bevezetés alatt álló újabb technikák eredményességének kritikus elemzésével olyan ajánlásokat dolgozzanak ki, melyek lehetővé teszik az akut alsó végtagi ischaemiában szenvedő betegek végtagmentését és ezen módszerek klinikai értékének meghatározását mind az egészségnyereség, mind a költséghatékonyság szempontjából. Dr. Battyáni István Radiológiai Klinika Non-vascularis intervenciós radiológiai módszerek klinikai értéke és kritikus elemzése A non-vascularis intervenciós radiológiai módszereket egyre szélesebb körben alkalmazzák a klinikai gyakorlatban, egyre újabb és újabb minimálisan invaziv beavatkozások elvégzésére nyílik lehetőség. Ezen módszerek kritikus tudományos értékű elemzéséhez, értékeléséhez nyújt támogatást a program. A témakör főbb területei a szelektív személyre szabott tumorterápiák, hőablációs módszerek (RFA, MWA, lézer abláció, HIFU, cryo abláció), a különböző szövetminta vételi módszerek és azok kritikus elemzése, percutan katéterterápiás eljárások klinikai összehasonlító elemzése, valamint a képalkotó módszerekkel vezérelt terápiás eljárások újszerű megközelítése. A témában máj, epeúti, vese, tüdő, musculosceletalis, pancreas, testüregi betegségek gyógyítására használatos intervenciós radiológiai terápiás eljárások tudományos témaköreivel lehet jelentkezni. Dr. Lantos János Sebészeti Oktató és Kutató Intézet A mátrix metalloproteinázok és szöveti inhibitoraik szerepének vizsgálata ischaemia-reperfúziós kórképekben A mátrix metalloproteinázok (MMP) és szöveti inhibitoraik (TIMP) szerepe mind az ischaemia-reperfúziós károsodásban, mind az azt követő gyulladásos válasz kialakulásában valószínűsíthető. A klinikai együttműködésben tervezett munka lehetőséget nyújt az MMP-TIMP rendszernek az újraélesztés kapcsán kialakult generalizált, valamint hosszan tartó végtagi ischaemiával járó, primeren lokális ischaemia-reperfúziós kórállapotokban játszott szerepének vizsgálatára. Lehetőség nyílik a fenti paraméterek klinikai státusszal és a hagyományos laboratóriumi paraméterekkel történő összehasonlítására is. A tervezett vizsgálatok várható elméleti és gyakorlati jelentősége, hogy az egyes folyamatokban mutatkozó specifikus MMP-TIMP aktiválódás ismerete segíthet a későbbiekben a célzott terápiás lehetőségek kimunkálásában. Dr. Lantos János Sebészeti Oktató és Kutató Intézet Tüdőzúzódást kísérő immunválasz kísérletes és klinikai vizsgálata A mellkasi trauma kiváltotta tüdőzúzódás önmagában is életveszélyes kórképpé válhat, a multitraumát szenvedett sérült tüdő zúzódása pedig kifejezetten rontja a beteg életkilátásait. A morbiditási és mortalitási következményekért nemcsak a szöveti oxigenizáció elsődleges károsodása a felelős, hanem a kiváltott SIRS is. A szisztémás gyulladásos válaszreakciót a reaktív szabadgyökök felszaporodása, a fehérvérsejtek, trombociták és endothel sejtek aktiválódása kíséri. A program keretén belül az oxidatív stressz és leukocita aktiváció patofiziológiai változásokban játszott szerepe vizsgálható tüdőzúzódást szenvedett betegek kezelése során. A program lehetőséget teremt a kóros vaszkuláris reakciókért felelős sejtek adhéziós receptorai expressziójának tanulmányozására, valamint a sejtek közti kommunikációban jelentős szereppel bíró pro- és anti-inflammatórikus citokinek plazma szintjének mérésére is. Lehetőség nyílik továbbá a tüdőzúzódás állatkísérletes modellezésére is, melynek során a trauma indukálta immunválasz modellezhető, és terápiás beavatkozások hatékonysága is megítélhető. 16

17 Dr. Kasza Gábor Érsebészeti Tanszék Fokozott vérzési kockázattal járó érsebészeti műtétek hemosztázis menedzsmentje A nagy ereken végzett érsebészeti beavatkozások a legnagyobb transzfúziós igénnyel járó műtétek közé tartoznak az egyre inkább elterjedőben lévő minimál invazív megoldások ellenére. Különösen igaz ez akut aorta aneurizma ruptura, aortadisszekció, aorto-bifemoralis bypass, valamint olyan elektív beavatkozás esetén, ahol a konvencionális, nyitott műtét az egyetlen lehetséges megoldás. Az érsebészeti betegekre jellemző generalizált ateroszklerózis okán, az érfal sérülékenysége miatt, a tervezetten végzett minimál invazív eljárásoknál is (endovaszkuláris és hibrid műtétek) számítani kell nagyobb vérvesztésre. A preoperatív előkészítés része, a vérzéses anamnézis felvétele mellett, a véralvadási státusz felmérése (INR, APTI, TI, fibrinogén) és a vérkép meghatározása hagyományos laboratóriumi vizsgálatokkal. A perioperatív időszakban fellépő súlyos vérzés ellátására kidolgozott európai ajánlás előre definiált intervenciós triggereket tartalmazó, intézeti transzfúziós protokollok, valamint viszkoelasztikus point-of-care tesztek (POCT) alkalmazását javasolja. A magyar ajánlás utóbbi hiánya esetén a tradicionális monitorizálási vizsgálatokat javasolja, amelyek azonban hiányos képet adnak jelentős időbeli késéssel, ezért masszív vérzés esetén nem adekvátak. Prospektív tanulmányunk célja standard laboratóriumi paraméterek alapján és point-of-care módszerekkel vezérelt hemosztázis terápia hatékonyságának összehasonlító vizsgálata a fent említett érsebészeti műtéteknél. B-322/1996 Kísérletes cardiológia programvezető: Dr. Tóth Kálmán Dr. Tóth Kálmán I. sz. Belgyógyászati Klinika Oxidatív stressz hatása a vér és vérsejtek tulajdonságaira. Az antioxidánsok védő hatásának vizsgálata Számos betegség kialakulásában játszik szerepet az oxidatív károsodás. Ezek a folyamatok a vérsejteket sem kímélik, így ha megfigyeljük a vérsejtek tulajdonságaiban bekövetkező változásokat, következtethetünk az oxidatív stressz mértékére. Legmarkánsabban a vörösvérsejtek deformálhatósága romlik, ezt filtrációval és ektacitometriával számszerűsítjük. Keressük az oxidatív károsodás modellezésére alkalmas egyéb paramétereket is. Ha az oxidációindukciót bizonyos anyagok jelenlétében végezzük, a károsodás részben kivédhető, így a modell segítségével az ilyen anyagok protektív antioxidáns hatását is mérjük. Dr. Tóth Kálmán I. sz. Belgyógyászati Klinika Malignus hematológiai betegségek hemoreológiai vonatkozásai A malignus hematológiai betegségekben valamely sejtalkotó klonális elszaporodásával, míg más sejtvonalak szuppressziójával állunk szemben. A vér összetétele drasztikusan eltérhet az egészségestől, ami makro- és mikrocirkulációs következményekkel is járhat. A terápiás módszerek a kórosan magas sejtszámok csökkentését, illetve az alacsonyak pótlását célozzák. Vizsgálni kívánjuk a betegség lefolyásának valamint az alkalmazott terápia hemoreológiai hatását. Vizsgáljuk, milyen segítséget nyújthatnak a hemoreológiai módszerek az egyes szövődmények rizikóbecslésében, a terápia effektivitásának meghatározásában, vagy a terápia ütemezésének felállításában. Dr. Tóth Kálmán I. sz. Belgyógyászati Klinika Vörösvérsejt deformabilitás mérése ektacitometriával. Módszertani felvetések A hemoreológia a vér globális áramlási tulajdonságain felül az egyes alkotók egyedi tulajdonságait is vizsgálja. Az ektacitometria a vörösvérsejtek 17

18 deformabilitásának jellemzésére alkalmas módszer. A mérés során meghatározzuk, hogy különböző, ismert nagyságú nyíróerők mekkora alakváltozást okoznak a sejteknél. Az eredményeket nem csak az intakt sejt fizikai tulajdonságai határozzák meg, hanem a sejtekkel való manipulációk okozta változások és a mérés körülményei is torzíthatják. A kutatás célja, hogy a módszertani csapdákat felderítsük. Olyan méréstechnikai sztenderdeket akarunk felállítani, melyek mellett az eredmények torzulása minimális. Emellett transzformációs eljárásokat is keresünk, melyek segítségével a különböző körülmények közt végzett mérésekből származó eredmények összehasonlíthatóak. Dr. Tóth Kálmán I. sz. Belgyógyászati Klinika Szuper-paramágneses gyógyszerszállító platform kifejlesztése Dr. Battyáni István Radiológiai Klinika A cél, olyan platform kifejlesztése, ami potenciálisan használható a szöveti plazminogén aktivátor vagy egyéb thrombolitikus hatóanyagok célzott vérröghöz történő szállítására. A nanopartikulumok magját szuper-paramágneses vas oxid alkotja. A kutatás folyamán fluorescensen jelölt nanopartikulumok szintetizálása, ami lehetővé teszi a partikulumok in vivo és in vitro nyomon követését. A nanopartikulumok fiziológia-kémiai viselkedésének vizsgálata, úgymint méret, alak, PDI, Zéta-potenciál és stabilitás mérése egymást követő napokon, valamint a partikulumok hatóanyag tartalmának meghatározása. A nanopartikulumok trombus oldó kapacitásának vizsgálata in vitro áramlási és statikus környezetben. Ex vivo módon egyforma vérrögök szintézise a kísérletekhez. Partikulumok viselkedésének vizsgálata váltakozó mágneses tér jelenlétében, a vérrögök lizisének nyomonkövetése, a lysis hatásosságának megítélése magasabb hőmérsékleten. Egér és sertés ferriklorid artériás sérülés modell fejlesztése, a partikulumok tesztelése in vivo körülmények között, intravital mikroszkóp segítségével. In vivo környezetben a mágneses tér hatásának vizsgálata, a partikulumok külső mágnes általi célbe jutattásának tesztelése. Dr. Tóth Kálmán I.sz. Belgógyászati Klinika Hemoreológiai paraméterek vizsgálata koszorúér-betegségben és Dr. Battyáni István Radiológiai Klinika összefüggésük annak súlyosságával Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a klasszikus rizikófaktorok a hemoreológiai paraméterek romlását okozzák. Más szerzők szerint a kóros hemoreológiai paraméterek önálló kardiovaszkuláris rizikófaktorok. Vizsgálatunkban a koronária betegség (CAD) és a hemoreológiai paraméterek közötti kapcsolatot szeretnénk elemezni. Iszkémiás szívbetegség közepes kockázata esetén a betegek koronária CT vizsgálaton esnek át, amellyel képesek vagyunk a koronária rendszerben lévő szűkületek számát és fokát meghatározni és ez alapján csoportokba sorolni (nincs szignifikáns szűkület, egy ér-, két ér- és három érbetegség). A koronária CT vizsgálat lehetőséget ad a koszorúerek teljes kálcium tartalmának kvantitatív meghatározására (ún. Agatson-score) is. Egészséges önkéntesektől (CT vizsgálat esetükben nem történik) és CAD betegektől a CT vizsgálat előtt vért veszünk rutin laboratóriumi (ionok, vese- és májfunkció, vérkép, plazma fehérjék, vércukor, lipidek, CRP) és hemoreológiai vizsgálatok (hematokrit, plazma és teljes vér viszkozitás, vörösvérsejt aggregáció és deformabilitás, trombocita aggregáció) céljából. E hemoreológiai paramétereket kívánjuk összehasonlítani az egyes csoportok között, továbbá korrelációt keresni a hemoreológiai paraméterek és az Agatson-score, valamint a CAD súlyossága között. Dr. Tóth Kálmán Dr. Késmárky Gábor I. sz. Belgyógyászati Klinika Hemoreológiai paraméterek alakulása klinikai betegcsoportokban. Diagnosztikai és prognosztikai megfontolások A vér áramlási tulajdonsága, a vérsejtek jellemzői számos megbetegedés kapcsán eltérnek a normálistól; néha ezek a változások felelnek a tünetek előidézéséért, máskor csak kofaktorai a betegség kialakulásának. A hemoreológiai paraméterek értékes segítséget nyújthatnak a rizikóbecslésben és a differenciáldiagnosztikában. Laboratóriumunkban különböző betegcsoportok hemoreológiai felmérését végezzük (plazma és teljes vér viszkozitás, 18

19 vörösvérsejt deformabilitás és aggregáció, vérlemezke aggregáció), a kapott eredményeket más klinikai paraméterekkel vetjük össze. Újonnan képzett mutatók, pl. a vér oxigénszállító kapacitását jellemző hematokrit/vérviszkozitás arány használhatóságát is vizsgáljuk. Dr. Tóth Kálmán I. sz. Belgyógyászati Klinika Hemoreológiai változások endokrin betegségekben Dr. Mezősi Emese A pajzsmirigy működészavarokban bekövetkező hemoreológiai változásokról ismereteink szórványosak. Hypothyreosisban a vérzékenység fokozódását, hyperthyreosisban a tromboembóliás események gyakoriságának emelkedését észlelték. A hyperthyreotikus állapotban bekövetkező halál oka az esetek 18%- ában pulmonális embolia. Jól ismert, hogy a kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris mortalitás még szubklinikus hyperthyreosisban is jelentősen fokozódik. Ennek hátterében valószínűleg jelentős tényező a von Willebrand faktor, melynek szintje hyperthyreosisban emelkedik, hypothyreosisban csökken. Hyperthyreosisban a thrombocyta aggregáció fokozódását közölték. A közelmúltban az L-thyroxin direkt, non-genomikus thrombocyta aggregáció fokozó hatását is leírták. Célkitűzések: (i) a hemoreológiai paraméterek változásának részletes vizsgálata hyper- és hypothyreosisban, (ii) a pajzsmirigy hormonok thrombocyta funkcióra gyakorolt non-genomikus hatásának leírása, (iii) a terápiásan alkalmazott thrombocyta aggregáció gátló szerek hatását befolyásolja-e a pajzsmirigy funkció? A másik gyakori endokrin funkciózavar, amely egyértelműen fokozott kardiovaszkuláris mortalitással jár, a glükokortikoid túlsúly, annak endogén és exogén formája egyaránt. Az endotel működészavar mellett a reológiai paraméterek változásai kevéssé ismertek. A nagy dózisú, immunszuppresszív célú pulzatilis steroid kezelés jó modell lehet mind az akut, mind a krónikus hatások kimutatására. Célkitűzések: (i) hemoreológiai vizsgálatok endogén Cushing szindrómában (ii) különböző, terápiásan alkalmazott glükokortikoidok direkt hatásának in vitro vizsgálata egészségesek reológiai paramétereire (iii) nagy dózisú, pulzatilis methylprednisolon kezelésben részesülő betegek reológiai változásainak követése. Dr. Tóth Kálmán Dr. Szabados Eszter I. sz. Belgyógyászati Klinika Az atherosclerosis folyamatának lassítása PARP-gátlókkal és scavenger molekulákkal A cerebro- és cardiovascularis betegségek közös pathogenetikai alapja az atherosclerosis. Ismert, hogy mind az atherosclerosis kezdeti lépésének számító endothel dysfunctio kialakulásában, mind a folyamat progressziójában központi szerepet játszik az oxidatív sejtkárosodás. A scavenger hatású SODmimeticumok és természetes polyphenolok, illetve az antioxidáns hatású, de a jelátviteli folyamatokra is lényegi hatással bíró PARP-gátlók védő hatását kívánjuk vizsgálni az atherosclerosis kialakulásával szemben állatmodellben. Dr. Tóth Kálmán I. sz. Belgyógyászati Klinika A fizikai tréning szerepe kardiológiai rehabilitáció során Dr. Szabados Eszter A kardiológiai rehabilitáció összehangolt, sok felszínen zajló tevékenység, amelynek legfőbb célja a szívbetegek fizikai, lelki és szociális funkcióinak optimalizálása, a háttérben zajló érelmeszesedési folyamat stabilizálása, kifejlődésének lassítása, vagy esetenként annak visszafordítása, amely tevékenységek révén csökken a megbetegedések száma és a halálozás. Számos vizsgálat igazolta a kardiológiai rehabilitáció fontosságát, melynek alappillére az egyénre szabott fizikai tréning. A megfelelő fizikai aktivitás fenntartása, a független életvitel, a jó életminőség biztosítása nagyon fontos a betegek számára. Ugyanakkor a jól felépített fizikai tréning a kardiovaszkuláris rizikó csökkentésében, az iszkémiás szívbetegség szekunder prevenciójában is igazoltan hatékony. A szívelégtelen betegek fizikai teljesítőképessége ismerten rossz. Ugyanakkor egyre több adat mutatja, hogy az egyénre szabott, rendszeres fizikai tréning javítja a szívelégtelen betegek életminőségét, terhelhetőségét, mortalitását. Vizsgálatunk célja ambuláns és osztályos kardiológiai rehabilitációban résztvevő iszkémiás szívbetegeink körében a fizikai tréning hatásainak felmérése az erőnlétre, terhelhetőségre, a kardiovaszkuláris rizikófaktorokra és a kardiovaszkuláris események előfordulására. Kutatni szeretnénk továbbá a fizikai tréning hatását egyes laboratóriumi és rheológiai paraméterekre, a betegek 19

20 pszichés és mentális státuszára. Szívelégtelenségben tervezzük az aerob mozgás, a rezisztencia tréning és az elektromos izomstimulálás összehasonlítását a betegek életminőségére, fizikai teljesítőképességére, pszichés és mentalis állapotára, hospitalizáció alakulására és egyes laboratóriumi paraméterek változására. Dr. Tóth Kálmán I. sz. Belgyógyászati Klinika Meteorológiai faktorok hatása a hemoreológiai paraméterekre és a Dr. Koltai Katalin trombocita aggregációra A kronobiológia az élőlények időstruktúrájának meghatározásával, mechanizmusaival és jelentőségével foglalkozó tudományág. A halálozási aránynak a hideg téli hónapokra eső legmagasabb értékeivel járó szezonális eltéréseit számos országban leírták. A téli magasabb halálozás legnagyobb részéért a kardiovaszkuláris betegségek felelősek. Éves ritmust írtak le a fibrinogén, hematokrit, trombocitaszám, számos hormon, szérum lipidek és a plazma glükóz szintjében is. Vizsgálataink során arra keressük a választ, hogy a hemoreológiai paraméterek és a trombocita aggregáció mutatnak-e szezonális ingadozást acetilszalicilsavval kezelt érbetegekben. Vizsgáljuk a hemoreológiai faktorok esetleges összefüggését bizonyos meteorológiai paraméterekkel, mint a környezeti hőmérséklet, napi napfényes órák száma, relatív páratartalom vagy az egyidejű légnyomás-változás. Dr. Tóth Kálmán I. sz. Belgyógyászati Klinika Hemoreológiai paraméterek jelentősége kritikus állapotú betegek Dr. Márton Zsolt esetében A vér reológiai tulajdonságai alapvető szerepet játszanak a szöveti oxigenizáció biztosításában, ezáltal a szövetek, szervek működésében. Megváltozott hemodinamikai viszonyok esetén a hemoreológiai paraméterek szerepe különösen hangsúlyossá válik. A vér folyási tulajdonságainak változása kóros perfúziós nyomások esetén alapvetően módosíthatja az egyes szervek vérellátását, ezáltal jelentős hatással lehet különböző szervek működésére. A vitális funkciókra kifejtett hatásuk révén a reológiai tényezők jelentősen befolyásolhatják a betegek túlélési esélyeit, a gyógyulás folyamatát és az esetleges maradandó károsodások kialakulását. Intenzív osztályon kezelt betegek esetében tervezzük vizsgálni a reológiai paraméterek összefüggéseit klinikai paraméterekkel, az állapot súlyosságát jelző mutatókkal, illetve a betegség kimenetelével. Tanulmányozni kívánjuk a reológiai paraméterek változásainak hatását a kórlefolyásra. Dr. Habon Tamás I. sz. Belgyógyászati Klinika A myocardialis remodellingben szerepet játszó jelátviteli faktorok Dr. Halmosi Róbert vizsgálata in vitro és izolált szívperfúziós modellben Tanulmányozzuk, hogy a krónikus stressz hatására bekövetkező myocardium átépülésben szerepet játszó főbb jelátviteli faktorok (MAP-kináz rendszer, PI3K Akt-1, Jak/STAT,.) aktivitásának befolyásolása milyen hatással bír az oxidatív sejtkárosodás kialakulásával szemben. Munkánk során a fenti faktorok gátlószereit adva vizsgáljuk a sejtek oxidatív károsító noxákkal (hidrogén-peroxid, ischaemia-reoxigenizáció) szembeni védekezőképességének változását cardiomyocyta sejtkultúrán. Emellett izolált szívperfúziós kísérletek során vizsgáljuk a fenti faktorok modulálásának hatását a myocardium energia metabolizmusára, a szív funkcionális teljesítményére, a kialakuló infarktus nagyságára, illetve az oxidatív sejtkárosodás egyéb markereire. A fenti kísérletek során nyert sejt-, illetve szövetminták Western-blot analízisével vizsgálni kívánjuk a többi jelátviteli út foszforiláltsági szintjének változásait. Az intracelluláris jelátviteli folyamatok elemzése az említett oxidatív stressz modellekben a remodelling folyamatának eddig még feltáratlan aspektusait világíthatja meg. Dr. Halmosi Róbert I. sz. Belgyógyászati Klinika PARP-gátlók, SOD-mimeticumok, illetve természetes polyphenolok hatásának vizsgálata kísérletes szívelégtelenség modellekben A gazdaságilag fejlett országokban a szívelégtelenség prevalenciája egyre magasabb és a jelen terápiás lehetőségek mellett is magas a betegség mortalitása. 20