Újdonságok a bőrgyógyászati betegek ellátásában

Átírás

1 PÉCSI TUDOMÁNYEGYETEM UNIVERSITY OF PÉCS Újdonságok a bőrgyógyászati betegek ellátásában Dr. Kinyó Ágnes egyetemi adjunktus PTE Bőr-, Nemikórtani és Onkodermatológiai Klinika

2 PSORIASIS

3 PSORIASIS

4 Psoriasis a lokalizáció jelentősége

5 Terápiás lehetőségek Lokális kezelés Szisztémás kezelés Fototerápia Kombinációk Alternatív terápiák

6 A psoriasis ellátásának felosztása Enyhe psoriasis 10% alatti BSA Nincs arthritis Érzékeny területek nem érintettek Középsúlyos-súlyos psoriasis BSA 10% Arthritis psoriatica Érzékeny területek érintettek Lokális kezelés Szakorvosi konzultáció nem (feltétlenül) indokolt Fototerápia/szisztémás terápia/biológiai terápia Szakorvosi konzultáció

7

8 Dithranol: még mindig az ideális helyi antipsoriatikus szer?

9 Kezelés enyhe psoriasisban Törzs/végtag: D-vitamin analóg + betametason (Daivobet) Mometason + szalicilsav (Elosalic) Dithranol Hajas fejbőr Clobetasol sampon (Clobex) D-vitamin analóg + betametason (Xamiol sampon) Fototerápia Arcbőr Calcineurin inhibitorok (Protopic, Elidel) Köröm -???

10 Új gyógyszerek enyhe psoriasisban PUVA (1970s) Excimer laser (1997) BB UVB (1940s) NB UVB (1980s) Salicylsav Kátrány Dithranol Daivonex/ Dovonex Tazarotene Daivobet/ Dovobet Corticosteroidok Luxiq hab Xamiol Enstilar

11 Alternatív terápiák

12

13 Új terápiák középsúlyos-súlyos psoriasisban Apremilast for Pso, PsA Infliximab for Pso Ustekinumab for Pso Certolizumab for PsA Inflectra, Remsima (IFX) Benepali (ETA) Efalizumab Etanercept for Pso Adalimumab for Pso Golimumab for Pso TNF-inhibitor era Etanercept for children Ustekinumab era Adalimumab for children Secukinumab for Pso, PsA Ixekizumab for Pso IL-17 inhibitor era

14

15

16 5 hét secukinumab kezelés után 3 hónap adalimumab kezelés után

17 5 hét secukinumab kezelés után 3 hónap adalimumab kezelés után

18 ATÓPIÁS DERMATITIS

19

20 Atopic dermatitis felnőttkorban

21

22 Atopic dermatitis felnőttkorban

23 Patogenezis A, Genetikai tényezők B, Környezeti hatások BARRIER DEFEKTUS Immunológiai faktorok

24 Epidermális barrier sérülés következménye AD-ben A bőrbarrier funkciózavara miatt az allergének könnyen penetrálnak a bőrbe

25 A, Genetikai tényezők fillagrin mutáció A fillagrin (FLG) mutációk gyakoriak és erősen hajlamosítanak atópiás dermatitisre és asthmára.

26 Az immunválasz szabályozása Th1/Th2 paradigma normál fokú higiénia, normál patogén terhelés nagyfokú higiénia, alacsony patogén terhelés vírus, baktérium, allergén terhelés vírus, baktérium, allergén terhelés IL-12 IFNg Th1 Gének Th2 IL-4 IL-13 IL-5 IL-12 IFNg Th1 Gének Th2 IL-4 IL-13 IL-5 Normál válasz Atópiás betegség - atópiás ekzéma - rhinitis allergica - asthma

27 Atópiás betegségek gyakorisága Becsült maximális érték (%) atópiás ekcéma allergiás asztma szénanátha ~5% 2,5 élelmiszerallergia 0 0, Életkor ~1-2% ~1-2% ~1% Atópiás menet atópiás mars

28 Kezelés Provokáló faktorok azonosítása és kikapcsolása Száraz bőr kezelése (lokális kezelés) Gyulladáscsökkentő/immunszuppresszív kezelés Helyi kezelés Szisztémás kezelés Fototerápia

29 Helyi kezelés Emolliensek Olajos fürdő Alapkrém Karbamidos externák Helyi kortikoszteroidok mometason, clobetasol metilprednisolon aceponát Kalcineurin inhibitorok Tacrolimus, pimecrolimus

30

31 Szisztémás kezelés Antihisztaminok viszketés csökkentése Nagyon súlyos esetben Kortikoszteroidok (20-40 mg/nap) Ciklosporin (2-5 mg/tskg/nap) Metotrexát (heti mg) Antibiotikum, antivirális terápia felülfertőződés esetén

32 Új terápiás lehetőségek - biológiai terápia Anti IL-4 kezelés - dupilumab: IL-4 gátlás Anti IL-31: elsősorban a viszketést csökkenti TSLP: TSLP a Thelper 2-es útvonalat befolyásolja a dendritikus sejteken keresztül, atópiás bőrben magas a kifejeződése. A blokkolása ígéretesen befolyásolja a gyulladásos Th2 útvonalat. Anti IL-5 terápia (mepolizumab): IL-5, Th2 sejtek termelik, eosinophil aktiváiót, mobilizációt és túlélést indukál. JAK-gátlók: Upadacitinib és egyéb kis molekulasúlyú orális JAK-gátlók Guttman-Yassky et al, 2013

33 Dupilumab kezeléssel szerzett tapasztalatok

34 URTICARIA - ANGIOÖDÉMA

35 Urticaria és/vagy angioödéma

36 CSALÁNKIÜTÉS/QUINCKE ÖDÉMA AKUT KRÓNIKUS Életveszély? Fizikai Spontán Van Nincs Tonogén Antihisztamin

37 Az urticariák időbeli lefolyása 95% 3,3% Tünetek kezdete Akut urticaria TÜNETI KEZELÉS 6 hét Krónikus urticaria OKI KEZELÉS 1 év

38 ALLERGIA INDUKÁLHATÓ SPONTÁN AUTOALLERGIA Exogén antigén (pl. méh venom) IgE exogén antigén ellen Receptorok? Hideg Meleg Mechanikai stressz Fény FIZIKAI HATÁSOK Mast cell Basophil Endogén antigén (pl. TPO) IgE endogén antigén ellen Anti-IgE antitest (IgG) Anti- Fc e RI antitest (IgG) AUTOIMMUNITÁS

39 IgE mediált allergiás urticaria

40 Epipen öninjekció súlyos anaphylaxia esetén

41 Prick teszt és specifikus IgE meghatározás

42 Krónikus urticaria Tünetek fennállása > 6 hét Kivizsgálás 1. lépés Gyulladásos betegség kizárása (We/CRP és vérkép) Provokáló gyógyszerek elhagyása (pl. NSAID) 2. Lépés (hosszan fennálló betegség esetén) Kiváltó ok keresése (kiegészítő vizsgálatok) Autoreaktivitás vizsgálata (saját savó teszt) Krónikus fertőzések Maurer M et al, JDDG 2013

43 A CSU kezelési algoritmusa Maurer M et al, JDDG 2013

44 Omalizumab (anti-ige antitest)

45 Angioödéma csalán nélkül Bradykinin mediálta szöveti ödéma Nem viszket, nincs csalánkiütés Nem reagál antihisztaminra, steroidra, tonogénre Okok: 1. ACE-I (ARB) gátolja a bradykinin lebomlást Nem allergiás, sokszor régóta szedi a beteg (évek óta) ACE-I (ARB) szedését abba kell hagyni 2. Herediter angioödéma (HAO/HAE) C1 inhibitor öröklött vagy szerzett hiánya FFP, C1INH pótlás, icatibant (bradikinin receptor gátló), ecallantide (kallikrein inhibitor)

46 ACE-inhibitors ACE gátló bradykinin útvonal az angioödéma/urticaria patogenezisében

47 HIDRADENITIS SUPPURATIVA

48 Hydradenitis suppurativa Krónikus gyulladásos betegség Hónalj-lágyék Gyulladt csomó - hegesedés

49 Enyhe HS

50 Súlyos HS

51 Adalimumab (Humira) hidradenitis suppurativában Blanco et al, JAMA 2012

52

53

54 MELANOMA MALIGNUM

55 Primer melanoma és nyirokcsomó áttét

56 Életben lévők hányada Túlélés metasztatikus melanoma esetén 42 Fázis II vizsgálat 2100 IV. stádiumú beteg 1 OS 12 hónapnál: 25.5 % Agyi metasztázis - OS: 6.2 hónap Idő (hónap) 2008: A hatásos terápia teljes hiánya miatt a betegek egyetlen esélye, ha klinikai vizsgálatba választják őket 2 1 Korn EL et al. J Clin Oncol Dummer R, Hauschild A, Jost L. Ann Oncol 2008

57 A melanoma kezelés paradigma váltása Hagyományos citosztatikus szerek nem hatékonyak Melanoma kialakulásának és progressziójának megértése Melanoma jelátviteli útvonalak feltérképezése célzott terápia Immunrendszer szerepe melanomában - immunterápia

58 Az invazív és metasztatikus melanoma kialakulásának lépései Normál bőr Dysplasticus naevus In situ melanoma Invazív melanoma Metasztatikus melanoma BRAF TERT CDKN2A, TP53? Shain et al, NEJM 2015;373: Vogelstein & Kinzler, NEJM 2015; 373:

59 A BRAF jelátviteli útvonal MEK Proliferáció Metasztázis

60 Teljes túlélés dacarbazine és vemurafenib kezelés alatt Chapman et al, NEJM 2011

61 November December vemurafenib 28 nap vemurafenib kezelés kezelés előtt után

62 Kombinált BRAF és MEK gátlás (dabrafenib+trametinib) melanomában Flaherty et al, NEJM 2012

63 Bőrgyógyászati mellékhatások vemurafenib kezelés során

64 T-sejt aktiváció a PD-1/PD-1L gátlásával Gátlás PEMBROLIZUMAB NIVOLUMAB Clin Cancer Res 2013

65 Teljes túlélés (%) Pembrolizumab klinikai hatása Pembrolizumab 3 hetente Pembrolizumab 2 hetente Ipilimumab Hónapok N Engl J Med 2015;372:

66 Nivolumab kezelés során jelentkező bőrtünetek Soron következő nivolumab kezelés halasztása Lokális szteroid és szisztémás antihisztamin mellett a bőrtünetek regrediáltak

67 Túlélés metasztatikus melanomában Ugurel et al, Eur J Cancer 2016

68 Adjuváns PD-1 inhibitor terápia

69 Az immunterápia mellékhatásai Hypophysitis Thyroiditis Hepatitis Enterocolitis Arthritis Szem: scleritis/uveitis Dermatitis, viszketés, vitiligo, alopecia Pneumonitis Pancreatitis Mellékvese elégtelenség Glomerulonephritis CTLA-4 PD-1 Motoros & szenzoros neuropátia

70 Immunoonkológia a közeljövő csodaszere!?

71 HÁMEREDETŰ DAGANATOK

72 Kim et al, Cancer Cell 2013

73 A vismodegib hatása lokálisan előrehaladott basaliomában Sekulic et al, NEJM 2012

74 23 16 hét vismodegib kezelés után Fotók:

75 A vismodegib hatása basalsejtes naevus szindrómában 5 hónap vismodegib után Tang et al, NEJM 2012

76 A vismodegib hatása basalsejtes naevus szindrómában 16 hét vismodegib után

77 Vismodegib mellékhatások

78 HÓLYAGOS BŐRBETEGSÉGEK

79 Az autoimmun bullosus betegségek csoportosítása a hólyagképződés helyei szerint Intraepidermális Szubepidermális Dermatitis herpetiformis

80 Klinikai kép Pemphigus Pemphigoid Dermatitis herpetiformis Epidermolysis bullosa aquisita

81 Fő antigének Pemphigus Desmoglein 1 Desmoglein 3 Pemphigoid BP180/BPAG1/Kollagén XVII BP230/BPAG2 Envoplakin Dermatitis herpetiformis Transzglutamináz Epidermolysis bullosa aquisita Kollagén VII Gliadin Endomysium

82 Direkt immunfluoreszcens vizsgálat Pemphigus vulgaris Bullosus pemphigoid Intradermalis intercelluláris festődés (IgG és C3) Dermatitis herpetiformis Lineáris bazálmembrán pozitivitás (IgG és C3) Epidermolysis bullosa aquisita Granuláris pozitivitás a dermalis papillák csúcsán (IgA) Lineáris pozitivitás a hólyag alapján

83 DIAGNÓZIS Szövettan: Normál szövettan Direkt immunfluoreszcens vizsgálat (DIF): Épnek tűnő, perilézionális bőrből in vivo antitestek és immunreaktánsok (C3) kimutatása Indirekt immunfluoreszcens vizsgálat (IIF): Ha DIF pozitív; keringő antitestek kimutatása ELISA módszer Western blot, immunoblot Salt split skin test

84 ELISA módszer december óta 42 betegtől 48 minta feldolgozása

85 ELISA vizsgálat Vizsgálat: 173 hólyagos beteg és 130 kontroll 13%-ban volt inkongruens eredmény: IgA reaktivitás vagy egyéb target epitóp miatt PNP: envoplakin + Dsg3 pozitivitás BP180 BP230 Dsg1 Dsg3 Envoplakin Kollagén 7 Specificitás 95% BP-re 60% BP-re 95% PF-ra 100% PV-ra 85,7% PNP-re 92,9% EBA-ra Szenzitivitás 97,3 98,9 99,4 99,5 97,6 100 Van Beek et al, JAAD 2017

86 Terápia Pemphigus Elsővonalbeli kezelés: Kortikoszteroid: 0,5-1,5 mg/ttkg/nap Pemphigoid Elsővonalbeli kezelés: Kortikoszteroid: 0,5-0,75 mg/ttkg/nap Dermatitis herpetiformis Gluténmentes étrend Dapson Epidermolysis bullosa aquisita Elsővonalbeli kezelés: Kortikoszteroid

87 Rituximab alkalmazása pemphigusban Intravénás adás (2 x 1000 mg 2 hét különbséggel vagy 4 x 375 mg/m2 hetente) Ismétlés 6 hónap után, vagy korábbi relapszus esetén 500mg egyszeri infúzió

88 Gliptinek és pemphigoid J Am Acad Dermatol

89 PTE Bőrgyógyászati Klinika Elérhetőségek: Általános ambulancia: 72/ Profil ambulanciák Psoriasis Allergológia Autoimmun betegségek Ulcus Onkológia Acne/Rosacea Gyermekbőrgyógyászat Vizsgálatok Gyógyszerallergia (LTT) Mycologia