Újdonságok a bőrgyógyászati betegek ellátásában

Átírás

1 PÉCSI TUDOMÁNYEGYETEM UNIVERSITY OF PÉCS Újdonságok a bőrgyógyászati betegek ellátásában Dr. Gyulai Rolland tanszékvezető egyetemi tanár PTE Bőr-, Nemikórtani és Onkodermatológiai Klinika

2 PSORIASIS

3 PSORIASIS

4 Psoriasis a lokalizáció jelentősége

5 Terápiás lehetőségek Lokális kezelés Szisztémás kezelés Fototerápia Kombinációk Alternatív terápiák

6 A psoriasis ellátásának felosztása Enyhe psoriasis 10% alatti BSA Nincs arthritis Érzékeny területek nem érintettek Középsúlyos-súlyos psoriasis BSA 10% Arthritis psoriatica Érzékeny területek érintettek Lokális kezelés Szakorvosi konzultáció nem (feltétlenül) indokolt Fototerápia/szisztémás terápia/biológiai terápia Szakorvosi konzultáció

7

8 Dithranol: még mindig az ideális helyi antipsoriatikus szer?

9 Kezelés enyhe psoriasisban Törzs/végtag: D-vitamin analóg + betametason (Daivobet) Mometason + szalicilsav (Elosalic) Dithranol Hajas fejbőr Clobetasol sampon (Clobex) D-vitamin analóg + betametason (Xamiol sampon) Fototerápia Arcbőr Calcineurin inhibitorok (Protopic, Elidel) Köröm -???

10 Új gyógyszerek enyhe psoriasisban PUVA (1970s) Excimer laser (1997) BB UVB (1940s) NB UVB (1980s) Salicylsav Kátrány Dithranol Daivonex/ Dovonex Tazarotene Daivobet/ Dovobet Corticosteroidok Luxiq hab Xamiol Enstilar

11 Alternatív terápiák

12

13 Új terápiák középsúlyos-súlyos psoriasisban Apremilast for Pso, PsA Infliximab for Pso Ustekinumab for Pso Certolizumab for PsA Inflectra, Remsima (IFX) Benepali (ETA) Guselkumab for Pso Efalizumab Etanercept for Pso Adalimumab for Pso Golimumab for Pso TNF-inhibitor Etanercept for children Ustekinumab Adalimumab for children Secukinumab for Pso, PsA Ixekizumab for Pso IL-17 inhibitor IL-23 inhibitor

14

15

16 5 hét secukinumab kezelés után 3 hónap adalimumab kezelés után

17 5 hét secukinumab kezelés után 3 hónap adalimumab kezelés után

18 URTICARIA - ANGIOÖDÉMA

19 Urticaria és/vagy angioödéma

20 CSALÁNKIÜTÉS/QUINCKE ÖDÉMA AKUT KRÓNIKUS Életveszély? Fizikai Spontán Van Nincs Tonogén Antihisztamin

21 Az urticariák időbeli lefolyása 95% 3,3% Tünetek kezdete Akut urticaria TÜNETI KEZELÉS 6 hét Krónikus urticaria OKI KEZELÉS 1 év

22 ALLERGIA INDUKÁLHATÓ SPONTÁN AUTOALLERGIA Exogén antigén (pl. méh venom) IgE exogén antigén ellen Receptorok? Hideg Meleg Mechanikai stressz Fény FIZIKAI HATÁSOK Mast cell Basophil Endogén antigén (pl. TPO) IgE endogén antigén ellen Anti-IgE antitest (IgG) Anti- Fc e RI antitest (IgG) AUTOIMMUNITÁS

23 IgE mediált allergiás urticaria

24 Epipen öninjekció súlyos anaphylaxia esetén

25 Prick teszt és specifikus IgE meghatározás

26 Krónikus urticaria Tünetek fennállása > 6 hét Kivizsgálás 1. lépés Gyulladásos betegség kizárása (We/CRP és vérkép) Provokáló gyógyszerek elhagyása (pl. NSAID) 2. Lépés (hosszan fennálló betegség esetén) Kiváltó ok keresése (kiegészítő vizsgálatok) Autoreaktivitás vizsgálata (saját savó teszt) Ételallergia Krónikus fertőzések Maurer M et al, JDDG 2013

27 A CSU kezelési algoritmusa Maurer M et al, JDDG 2013

28 Omalizumab (anti-ige antitest)

29 A krónikus urticaria diagnosztikus algoritmusa Maurer M et al, JDDG 2013

30 Angioödéma csalán nélkül Bradykinin mediálta szöveti ödéma Nem viszket, nincs csalánkiütés Nem reagál antihisztaminra, steroidra, tonogénre Okok 1. ACE-I (ARB) gátolja a bradykinin lebomlást Nem allergiás, sokszor régóta szedi a beteg ACE-I (ARB) szedését abba kell hagyni 2. Herediter angioödéma (HAO/HAE) C1 inhibitor öröklött vagy szerzett hiánya FFP, C1INH pótlás, icatibant (bradikinin receptor gátló), ecallantide (kallikrein inhibitor)

31 ACE-inhibitors ACE gátló bradykinin útvonal az angioödéma/urticaria patogenezisében

32 HYDRADENITIS SUPPURATIVA

33 Hydradenitis suppurativa Krónikus gyullasásos betegség Hónalj-lágyék Gyulladt csomó - hegesedés

34 Enyhe HS

35 Súlyos HS

36 Adalimumab (Humira) hydradenitis suppurativában Blanco et al, JAMA 2012

37 Komb. kezelés: biológiai terápia + (minor) surgery A kezelés előtt Deroofing és 16 hónap adalimumab kezelés után

38

39

40 Eset-3: Neoadjuváns biol th + major surgery STEEP technikával a gyulladt, heges szövetek szövetkímélő eltávolítása

41 Eset-3: Neoadjuváns biol th + major surgery STEEP műtéti technikát követően bőrtranszplantáció, majd adalimumab folytatása

42 Eset-3: Neoadjuváns biol th + major surgery A sebészi beavatkozás előtt a 0. napon 160 mg, majd egy héttel később 80 mg adalimumab hónapig javasolt a preoperatív biológiai kezelés 1 Zouboulis CC, Bechara FG, Fritz K et al. S1 guideline for the treatment of hidradenitis suppurativa / acne inversa J Dtsch Dermatol Ges. 2012

43 Eset-4: Adjuváns biol th. major surgery után a recidiva megelőzésére A kezelés előtti állapot Adalimumab kezelést és műtétet követően 16 hónappal az utolsó adalimumab injekciót követően is tünetmentes a beteg

44 MELANOMA MALIGNUM

45 Primer melanoma és nyirokcsomó áttét

46 Életben lévők hányada Túlélés metasztatikus melanoma esetén 42 Fázis II vizsgálat 2100 IV. stádiumú beteg 1 OS 12 hónapnál: 25.5 % Agyi metasztázis - OS: 6.2 hónap Idő (hónap) 2008: A hatásos terápia teljes hiánya miatt a betegek egyetlen esélye, ha klinikai vizsgálatba választják őket 2 1 Korn EL et al. J Clin Oncol Dummer R, Hauschild A, Jost L. Ann Oncol 2008

47 A melanoma kezelés paradigma váltása Hagyományos citosztatikus szerek nem hatékonyak Melanoma kialakulásának és progressziójának megértése Melanoma jelátviteli útvonalak feltérképezése célzott terápia Immunrendszer szerepe melanomában - immunterápia

48 Az invazív és metasztatikus melanoma kialakulásának lépései Normál bőr Dysplasticus naevus In situ melanoma Invazív melanoma Metasztatikus melanoma BRAF TERT CDKN2A, TP53? Shain et al, NEJM 2015;373: Vogelstein & Kinzler, NEJM 2015; 373:

49 A BRAF jelátviteli útvonal MEK Proliferáció Metasztázis

50 Teljes túlélés dacarbazine és vemurafenib kezelés alatt Chapman et al, NEJM 2011

51 November December vemurafenib 28 nap vemurafenib kezelés kezelés előtt után

52 Kombinált BRAF és MEK gátlás (dabrafenib+trametinib) melanomában Flaherty et al, NEJM 2012

53 Bőrgyógyászati mellékhatások vemurafenib kezelés során

54 T-sejt aktiváció a PD-1/PD-1L gátlásával Gátlás PEMBROLIZUMAB NIVOLUMAB Clin Cancer Res 2013

55 Teljes túlélés (%) Pembrolizumab klinikai hatása Pembrolizumab 3 hetente Pembrolizumab 2 hetente Ipilimumab Hónapok N Engl J Med 2015;372:

56 Esetismertetés I. É.P. 70 éves férfibeteg Kórelőzményében komolyabb betegség, műtét nem szerepel Gyógyszert, gyógyhatású készítményeket rendszeresen nem szed, gyógyszerallergiája nem ismert tavasz: több hónapja tartó köhögés

57 Esetismertetés II. Mellkas rtg/ct: bal alsó tüdőlebenyben 100x80x54 mm-es térfoglalás + mediastinális lymphadenomegália Bronchoszkópia + cytológiai vizsgálat: melanoma malignum áttét

58 Esetismertetés III július: szédülés, fejfájás Bal oldali frontomediális metasztázis sürgős műtéti eltávolítása (PTE Idegsebészeti Klinika) Szövettani vizsgálat: melanoma malignum agyi áttét BRAF gén mutáció nem kimutatható augusztus: nivolumab terápia 3 mg/tskg dózisban, kéthetente, 60 perces infúzióban

59 Esetismertetés V. Soron következő nivolumab kezelés halasztása Lokális szteroid és szisztémás antihisztamin mellett a bőrtünetek regrediáltak

60 Esetismertetés VI. A nivolumab kezelés újraindult. A kezelés 12. és 24. hetében ellenőrző vizsgálatok Mellkas CT: a tüdőben lévő térfoglalás méretbeli csökkenése, mely a 20%-ot nem haladta meg Kezelés előtt 12. hét 24. hét Koponya MR: agyi metasztázis méretcsökkenése

61 Esetismertetés VII. Kezelés 28. hete (14. infúziót követően) köhögés Láz, hőemelkedés nem volt Gyulladásos paraméterek normál tartományban Kontroll mellkas CT: alveolitis Nivolumab kezelés felfüggesztése + prednisolon 0,5 mg/tskg

62 Túlélés metasztatikus melanomában Ugurel et al, Eur J Cancer 2016

63 Adjuváns PD-1 inhibitor terápia

64 Az immunterápia mellékhatásai Hypophysitis Thyroiditis Hepatitis Enterocolitis Arthritis Szem: scleritis/uveitis Dermatitis, viszketés, vitiligo, alopecia Pneumonitis Pancreatitis Mellékvese elégtelenség Glomerulonephritis CTLA-4 PD-1 Motoros & szenzoros neuropátia

65 Immunoonkológia a közeljövő csodaszere!?

66 HÁMEREDETŰ DAGANATOK

67

68 Ulcus rodens

69 Basaliomák klinikai formái

70 Kim et al, Cancer Cell 2013

71 A vismodegib hatása lokálisan előrehaladott basaliomában Sekulic et al, NEJM 2012

72 23 16 hét vismodegib kezelés után Fotók:

73 A vismodegib hatása basalsejtes naevus szindrómában 5 hónap vismodegib után Tang et al, NEJM 2012

74 A vismodegib hatása basalsejtes naevus szindrómában 16 hét vismodegib után

75 Vismodegib mellékhatások

76 HÓLYAGOS BŐRBETEGSÉGEK

77 Az autoimmun bullosus betegségek csoportosítása a hólyagképződés helyei szerint Intraepidermális Szubepidermális Dermatitis herpetiformis

78 Klinikai kép Pemphigus Pemphigoid Dermatitis herpetiformis Epidermolysis bullosa aquisita

79 Fő antigének Pemphigus Desmoglein 1 Desmoglein 3 Pemphigoid BP180/BPAG1/Kollagén XVII BP230/BPAG2 Envoplakin Dermatitis herpetiformis Transzglutamináz Epidermolysis bullosa aquisita Kollagén VII Gliadin Endomysium

80 Direkt immunfluoreszcens vizsgálat Pemphigus vulgaris Bullosus pemphigoid Intradermalis intercelluláris festődés (IgG és C3) Dermatitis herpetiformis Lineáris bazálmembrán pozitivitás (IgG és C3) Epidermolysis bullosa aquisita Granuláris pozitivitás a dermalis papillák csúcsán (IgA) Lineáris pozitivitás a hólyag alapján

81 DIAGNÓZIS Szövettan: Normál szövettan Direkt immunfluoreszcens vizsgálat (DIF): Épnek tűnő, perilézionális bőrből in vivo antitestek és immunreaktánsok (C3) kimutatása Indirekt immunfluoreszcens vizsgálat (IIF): Ha DIF pozitív; keringő antitestek kimutatása ELISA módszer Western blot, immunoblot Salt split skin test

82 ELISA módszer december óta 42 betegtől 48 minta feldolgozása

83 ELISA vizsgálat Vizsgálat: 173 hólyagos beteg és 130 kontroll 13%-ban volt inkongruens eredmény: IgA reaktivitás vagy egyéb target epitóp miatt PNP: envoplakin + Dsg3 pozitivitás BP180 BP230 Dsg1 Dsg3 Envoplakin Kollagén 7 Specificitás 95% BP-re 60% BP-re 95% PF-ra 100% PV-ra 85,7% PNP-re 92,9% EBA-ra Szenzitivitás 97,3 98,9 99,4 99,5 97,6 100 Van Beek et al, JAAD 2017

84 Terápia Pemphigus Elsővonalbeli kezelés: Kortikoszteroid: 0,5-1,5 mg/ttkg/nap Pemphigoid Elsővonalbeli kezelés: Kortikoszteroid: 0,5-0,75 mg/ttkg/nap Dermatitis herpetiformis Gluténmentes étrend Dapson Epidermolysis bullosa aquisita Elsővonalbeli kezelés: Kortikoszteroid

85 Rituximab alkalmazása pemphigusban Intravénás adás (2 x 1000 mg 2 hét különbséggel vagy 4 x 375 mg/m2 hetente) Ismétlés 6 hónap után, vagy korábbi relapszus esetén 500mg egyszeri infúzió

86 Gliptinek és pemphigoid J Am Acad Dermatol

87 Klinikai vizsgálatok Pemphigus vulgaris Melanoma Psoriasis Atopiás dermatitis Krónikus urticaria Hidradenitis suppurativa Érdeklődni: Tel: 72/

88 PTE Bőrgyógyászati Klinika Elérhetőségek: Általános ambulancia: 72/ Profil ambulanciák Psoriasis Allergológia Autoimmun betegségek Ulcus Onkológia Acne/Rosacea Gyermekbőrgyógyászat Vizsgálatok Gyógyszerallergia (LTT) Mycologia