A méh rosszindulatú daganatai a képalkotó diagnosztikában.

Átírás

1 Miskolci Egyetem Egészségügyi Kar Orvosi Laboratóriumi és Képalkotó diagnosztikai alapszak Képalkotó Diagnosztikai Analitika Szakirány A méh rosszindulatú daganatai a képalkotó diagnosztikában. Konzulens: Dr. Lakatos Andrea Készítette: Szemán Nikoletta

2 Tartalomjegyzék 1. Bevezetés Téma kiválasztás oka Szakirodalmi áttekintés A méh anatómiája Menstruációs ciklus Méh jó és rosszindulatú daganatai TNM beosztás, Képalkotó módszerek Ultrahang vizsgálat Mágneses rezonancia Terápia Anyag és módszertan A kutatás mintája A kutatás módszere Eredmények ismertetése, megbeszélése Eredmények ismertetése Jó vagy rosszindulatú daganat Életkor szerinti felosztás jó-és rosszindulatú daganatoknál A vizsgált betegek áttéteinek számbeli előfordulása Terápia Következtetések Összefoglalás Irodalomjegyzék Köszönetnyilvánítás

3 1.1 Téma kiválasztás oka 1. Bevezetés Magyarországon évente nagyjából 5000 nőt érintenek a különböző, női nemi szervekből kiinduló daganatok. A leggyakoribb daganatos női megbetegedés az emlőrák, gyakoriságban ezt követi a méhtestrák, a méhnyakrák majd a petefészekrák. Daganatok a méhben a szervet alkotó valamennyi szövetféleségből kiindulhatnak, így hámból, kötőszövetből, izomzatból, ritkán erekből. Természetesen, közöttük is megkülönböztetjük a jó- és rosszindulatú daganatokat. A női nemi szervekből kiinduló jóindulatú daganatok között leggyakrabban a méh izomzatából kiinduló daganat fordul elő, a myoma. A női nemi szervek, azon belül a méh ciklusos működés során rendszeres átalakuláson szövetpusztuláson és regeneráción esik át, a többi szervnél nagyobb gyakorisággal érintett különböző daganatos folyamatok, köztük rosszindulatú daganatok által. A rosszindulatú daganatok leggyakoribb kiindulási helye a méhnyak, illetve a méh hüvelyi része, és a méhtest nyálkahártyája. Ezeknek az állapotoknak a felismerésére irányuló szűrővizsgálatok elvégzése, azok időszakos megismétlése javasolt. A rák kétszer olyan gyakran fordul elő a nőknél, mint a férfiaknál. Ennek oka elsősorban a méh rákos folyamatainak gyakorisága, amely az összes női rákos megbetegedéseinek kb. 40 %-át teszi ki. A méh rosszindulatú daganatainak két klinikailag és anatómiailag is elkülönülő formáját különböztetjük meg. A méhnyakrákot és méhtestrákot. A két rákféleség mind korbonctani képében, mind klinikai tüneteiben, lefolyásában, kórjóslatában és kezelése szempontjából különbözik egymástól. A méhnyakrák kb. 3-szor olyan gyakori, mint a méhtestrák, ezért ez a rákféleség a női kismedencei szervek leggyakoribb rosszindulatú daganata. A tumoros betegségek meghatározó kockázati tényezője az előrehaladott életkor, azonban külső és belső kockázati tényezők egyaránt jelen lehetnek. Hibás gén öröklődése csekély számban mutatható ki, azonban a betegség kialakulásában 40 éves kor előtt kialakult más szervet érintő daganatos betegség rizikófaktor lehet. A rendszeres szűrővizsgálatok beiktatásával, időben felismerhető a betegség. a 2

4 szűrővizsgálatoknak különösen akkor van nagy jelentősége, amikor a páciens még panaszmentes és a 25. életévét már betöltötte. A betegség korai stádiumban a páciens általában panaszmentes, ha tünetek jelentkeznek, azok már feltehetően a betegség előrehaladott állapotára utalhatnak. Nincs elfogadott diagnosztizálási módszer a betegség felismeréséhez, azonban akiknek a családjában előfordult az említett betegség, azoknál még inkább célszerű a rendszeres szűrővizsgálatok végzése. Tünetmentes elváltozás méhnyak rák esetén citológiai mintavétel segítségével, egyéb tumorok esetén képalkotó diagnosztikai vagy laboratóriumi vizsgálatokkal azonosítható, azonban ezek a vizsgálatok sem adnak 100 %-os eredményt. A daganat típusa csakis szövettani vizsgálattal állapítható meg teljes biztonsággal. Kezelése műtéti indikációt jelent a legtöbb esetben, de figyelembe kell venni a beteg életkorát, általános állapotát, valamint a rák előrehaladott állapotát.[3,14] 3

5 2. Szakirodalmi áttekintés 2.1 A méh anatómiája. A méh (uterus) körte alakú tömött simaizomszerv. Átlagosan 9 cm hosszú, 5 cm széles. A kismedence közepén, a végbél és a húgyhólyag között helyezkedik el a széles méhszalag kettőzettében (intraperitonealisan). Elölről hátrafelé kissé lapított szerv. Két részből áll: a corpus és a cervix uteri. Az uterus egésze a hüvelyhez viszonyítottan előre dőlt (anteversio uteri), a corpus uteri a cervix uterihez viszonyítottan előrehajlott (anteflexio uteri) pozícióban van, ennek következtében az uterus teste ráfekszik a hólyag hátsó felső felszínére. A fundus uteri előrefelé tekint. A corpus uteri hátsó felszíne felfelé tekint, és a vékonybélkacsokkal érintkezik. A corpus és a cervix uteri között a rövid isthmus uteri található. A cervix uteri hüvelybe lógó része a portio vaginalis, a fölötte maradó rész a portio suprevaginalis. A cervix két oldala mellett vonulnak el az ureterek, melyek az oldalsó hüvelyboltozattal érintkeznek. Frontális síkban háromszög alakú ürege elölről hátrafelé lapított. A háromszög felső csúcsából indul ki a két tuba uterina, a háromszög alsó csúcsából pedig a belső méhszájjal a nyakcsatornában folytatódik. A nyakcsatorna a külső méhszájjal nyúlik a hüvelybe, itt vonalként látható, ahogy a nyakcsatorna hengerhámja átmegy a portio vaginalist borító többrétegű el nem szarusodó laphámba. A méh fala három rétegből tevődik össze. Legbelső réteg az endometrium, ami a méh nyálkahártyáját jelenti. Középső, legvastagabb rétege a myometrium, amit a méh simaizomzata alkot. Külső rétege a perimetrium, ami a széles méhszalag része és a hashártyát alkotja.[9,10] 4

6 2.2 Menstruációs ciklus A női nem hormonok egyik legszembetűnőbb biológiai hatása a méh nyálkahártyáján következik be. A hormonszint ciklusos változása a nyálkahártya funkcionális rétegében jellegzetes átalakulásokat idéz elő. Ezek a változások lényegében a megtermékenyített petesejt beágyazódását készíti elő. Ha a terhesség nem következik be, akkor a nyálkahártya lelökődésével bekövetkezik a menstruáció. A menstruációs ciklus három szakaszra osztható. A folliculáris ciklusnak két összefüggő célja van. Az egyik az ovulatio létrehozása, a másik az endometrium előzetese felkészítése az esetleg megtermékenyült petesejt beágyazódásáig. A follicularis fázis a vérzés első napjától az ovulációig tart,a három fázis közül leginkább változó. A szakaz első felében a növekedő FSH-szint stimulálja az elöző ciklus vége felé növékedésnek indult, tüszők fejlődését. Amikor az FSH szint csökken a növekedésnek indult folliculusok egy kivételével elsorvadnak, a kiválasztódott domináns tüsző megérik, majd az ovulációkor kiszabadul a petefészekből. A fázist kezdődően kevés, de állandó oestrogen és progesteron termelődik az ováriumban. Az LH-szint növekedésével egyidőben csökken az oestradiol szint és tovább nő a progesteron koncentráció. Időtartama általában óra az LH-csúcsnak, ez idő alatt lényegesen többször növekedik az LH secretio. Az LH-csúcs alatt a folliculus megduzzad, amely eléri, hogy a tüsző megreped és a petesejt az őt körülvevő granulosa sejtekkel közösen kilökődig. A petesejt az LH-csúcs végéig a meiosis profázisban marad, majd 36 órán belőle befejeződik az első meiosis, melynek eredményeként mind a két utódsejt 23 chromosomát visz magával. A lutealis (sárgatest) fázisban a folliculust alkotó granulosa és theca sejtek átrendeződésével kialakul a corpus luteum. Ez a legstabilabb szakasz, átlagosan 14 nap a menses első napjáig tart. Ez idő alatt a sárgatest progesteront és oestradiolt termel, majd megtermékenyülés hiányában elsorvad. Fogamzás esetén a corpus luteum folyamatosan emelkedő progesteron termelésével segíti elő a megtermékenyitett pete beágyazódását. A folliculáris fázis utolsó szakaszában, az oestradiolszint növekedésével egyidőben a sejtek gyors ütemű és egyre fokozódó proliferációja következtében rövid idő alatt megvastagodik az endometrium. A luterális fázis vége felé keringő hormonszintek csökkenésével 5

7 egyidőben fellazul, vizenyőssé válik az alapállomány, az endometrium tápláló ereivel együtt necrotizál, majd menstruációs vérzés formájában lelökődik. A folliculáris fázisban növekedik a méhszáj erezettsége és nyákelválasztása. A külső méhszáj az ovulátio idején 3 mm-re tágul, majd összemegy 1 mm-re. A menstruáció legtöbb nőnél 4-6 napig tart ami átlagosan 100ml vérveszteséggel jár. A havivérzés átlagosan 28 naponként jelentkezik. A nyálkahártya lelökődése is szakaszosan történik, ami 3-4 napig tart. A 7 napig tartó időszak alatt a funkcionális réteg mirigyei fejlődésnek indulnak, a kötőszöveti stroma érdúsabb lesz. Az ovuláció megtörténte után a sárgatest hormon hatására a nyálkahártya megvastagszik, a mirigylumenek kitágulnak, szekréciójuk fokozódik, a stroma fellazul, víztartalma növekszik. Az endometirum alkalmassá válik a megtermékenyített petesejt befogadására ez a szakasz átlag 14 napig tart. A funkcionális réteg felső rétegei egyre tömöttebbé válnak (compact réteg). A compact réteg megvastagodása rontja az endometrium capillaris keringését. Emiatt szigetszerű elhalások jönnek létre. Az elhalások következtében a nyálkahártya lelökődik.[1,2,5] 6

8 2.3 Méh jó és rosszindulatú daganatai A női nemi szervek különböző daganatai lehetnek jó- és rosszindulatúak. A jó indulatú tumorokra általában az jellemző, hogy tok veszi őket körül és a környező szövetekbe nem terjednek és nem is adnak áttéteket (metasztázisokat). A jó indulatú daganatok orvosi ellátása általában attól függ, hogy hol helyezkednek el, eltávolításuk nem mindig szükséges. A rosszindulatú tumorok ezzel szemben,,invazívan azaz a szomszédos szövethatárokat nem respektálva növekednek, áttéteket adnak. (1.kép) A daganat eltávolítása, ha az még lehetséges csaknem minden esetben szükséges, amit további kezelések követnek (kemoterápia, besugárzás;stb). Léteznek rák-megelőző állapotok is, amelyekre általában az jellemző, hogy szövettanilag a rosszindulatú sejtek jellegzetességeit mutatják, de a környezetüket nem infiltrálják és nem adnak áttétet. Előfordulhat az is, hogy kezelés nélkül maguktól meggyógyulnak, de az is hogy bizonyos idő (általában évek) elteltével valódi rosszindulatú daganattá alakulhatnak át, ezért az esetek többségében legtöbbször műtétet vagy kezelést igényelnek. A jóindulatú daganatok közül alapvetően a myometrium és az endometrium jóindulatú daganatairól van szó. Nincs is olyan méh, amelyikben ne lenne kisebb izom göb, azaz myoma. Az életkor előrehaladtával a gócok mérete és száma gyarapodik, de nem feltétlenül okoz panaszt. Genetikai hajlam, azaz a méhizom sejtjeinek ösztrogén-receptor expressziójának és a petefészek aktivitásának mértékén múlik az, hogy kinél mekkorára nő meg a myoma. A méhmegnagyobbodását többnyire nem egyetlen góc idézi elő. Extrém esetekben góc is jelen lehet emberfőnyi myomás méhben. A problémát ilyen esetekben az jelenti, hogy a gócok egyenkénti eltávolítása során jelentkező vérveszteség olyan kritikussá teheti a beteg állapotát, amely csak a méh teljes eltávolításával fordítható vissza. Fiatal, még nem szült nők esetében a hysterectomia pszichésen katasztrofális veszteséget jelenthet. A gócokról minél hamarabb tudomást kell szereznünk. A néhány cm-es gócnak sincs jelentősége akkor, ha panaszt nem okoz és a teherbe esést nem akadályozza. Ilyenek a méhet borító peritoneumhoz közel elhelyezkedő, a méh felszínéből előemelkedő 7

9 subserosus myoma göbök. Ezzel szemben a submucosus myomák már milliméteres nagyság esetében is komoly menstruációs zavart okozhatnak. Néhány cm-es méretű soliter submucosus myoma hysteroscopos resectioval eltávolítható. A subserosus és a submucosus myomák közötti átmenetet az úgynevezett intramuralis gócok jelentik. Ezek típusosan a myometriumban helyezkednek el, és akár a méhüreg felé, akár a perimetrium felé is terjeszkedhetnek. Ennek megfelelően menstruációs zavarokat és nyomási tüneteket egyaránt okozhatnak. A méh jóindulatú daganatainak második leggyakoribb típusa az adenomyosis. Sokszor nem is lehet elkülöníteni az adenomysist a myomától. Az adenomyosis heterotop, hormonálisan inaktív endometrium szövet és stroma jelenléte a myometriumban. Gyakori többször szült nőknél, panaszokat csak az esetek felében okoz vérzési rendellenesség és alhasi fájdalom formájában. A méh rosszindulatú daganatai közé tartozik a méhnyakrák (cervix carcinoma) és a méhtestrák (carcinoma endometri). A cervix carcinoma a második leggyakoribb nőgyógyászati daganat. Kialakulásáért a magas kockázatú HPV fertőzés mellett bizonyos egyéb tényezők (pl: dohányzás, promiszkuitás, immunszupresszív állapotok) együtt hatva felelősek. A human papillomavirus (HPV) fertőzés és a cervicalis neopasia kialakulása között szoros korreláció áll fenn. A cervicalis intraepithelialis neoplasia minden fokozatával és az invasiv méhnyakrákkal is összefüggésben áll a HPV fertőzés. Más tényezők is elősegítik a malignus elfajulást. Dohányzó nőknél például magasabb a CIN és a méhnyakrák kialakulásának a kockázata. A méhnyak rosszindulatú daganata hosszú idő alatt különböző súlyossági fokozatú rákmegelőző elváltozásokon (cervicalis intraepithelialis neoplasia, CIN) keresztül alakul ki. A CIN legenyhébb formájánál (CIN I) a dysplasias terület a laphám vastagságának csak 1/3-ára korlátozódik, és általában 24 hónapon belül spontán regresszió, gyógyulás következhet be. A súlyos dysplasia (CIN III) azonban már csaknem 12-22%-ban alakulhat át invazív méhnyakrákká. Ezek a dysplasiak nagy biztonsággal kiszűrhetőek a citológiai vizsgálatok és a kolposzkópia segítségével. A citológiai kenetek Papanicolau szerinti osztályozásában a P1 és P2 az ép sejtekre, P4 a nagy valószínűséggel malignus, míg a P5 az egyértelműen 8

10 rosszindulatú sejtekre utal. A P3 csoportba olyan sejtelváltozások tartoznak, amelyekről egyértelműen nem lehet nyilatkozni. Háttérben gyulladás, metaplasia, de rosszindulatú elváltozás is állhat. A kolposzkópia során 16 szoros nagyítást alkalmazva vizsgálják a méhnyak felszínét. Fontos tudnunk, hogy a korai stádiumú daganatok gyakran teljesen tünetmentesek, továbbá a rosszindulatú daganatok egy csoportja endocervicalis kiindulású, ezért citológiai vizsgálattal is nehezen vagy egyáltalán nem ismerhető fel. A cervix carcinoma 80%-a laphámrák, a fennmaradó hányad zöme adenocarcinoma. A rosszindulatú daganat közvetlenül terjedhet a környező szövetekre, az endocervix, a parametrium, hüvely, valamint a húgyhólyag és a végbél felé, illetve a véráram útján adhat távoli metasztázist. Korai stádiumban tünetmentes, később bűzös folyás, vérzés is jelentkezhet, de ez leginkább előrehaladottabb daganatot jelez és ezért már sokszor gyógyíthatatlan. A sebészi szélek épsége és a primer tumortól való távolsága befolyásolja a méhnyakrák kiújulásának gyakoriságát. A tumor méreténél fontosabb prognosztikai faktor a nyirokcsomóstátus, amelyet a FIGO, illetve a TNM beosztás foglal magába. (1 táblázat). A méhnyakrák kiterjedésének megítéléséhez a fizikális vizsgálat mellett laborvizsgálat, radiológiai vizsgálatok egyaránt szükségesek, amelyeken a betegség klinikai stádiumozása alapul. A carcinoma endometrii a méh corpusának nyálkahártyájából kiinduló rosszindulatú daganat. A méhtestrák leggyakoribb tünete a menopauza előtti időszakban a rendellenes vérzés (metrorrhagia), a menopauza után pedig az ismételten jelentkező metrorrhagia recurrens), amely kezdetben inkább véres folyás. A tumor a méh nyálkahártya körülírt részén, leggyakrabban a fundusban, a tubasaroknál vagy a belső méhszáj körül alakul ki. Növekedése lassú, kezdetben exophyticusan, a méh ürege felé növekedik. Az endophyticus infiltráció során a tumor beterjed myometriumba, majd áttöri a serosát is. A daganat akár több éven keresztül kizárólag a méh corpusára lokalizálódik, majd ráterjedhet cervixre, a parametriumokra, a medencefalra vagy a kürtökön keresztül a petefészekre, később hasűri szóródást is okozhat. Előrehaladott esetekben a daganat távoli metasztázisokat ad a tüdőbe, a májba, az agyba, a mesenteriumba, a hüvelybe, mégpedig leggyakrabban a mellső hüvelyfal alsó harmadába. A daganat a cervixre és a hüvelyre 9

11 közvetlenül is átterjedhet (propagáció). A mellső hüvelyfal alsó harmadában, elsősorban a méheltávolítást követően, alakulnak ki implantációs áttétek. Az endometrium carcinoma, ellentétben a cervix carcinomával, colpocytológiai vizsgálattal nem szűrhető. A I., II-es típusú méhnyálkahártyarák szűrésére az ultrahang vizsgáló módszer is alkalmatlan, mivel ezekben az esetekben a nyálkahártya sorvadt is lehet. A megbetegedés gyanúja esetén szakaszos méhkaparás végzendő. Az endometrium carcinoma szövettani osztályozás szerint két nagy csoportba osztható. Az I. típusú méhnyálkahártyarák epithelialis eredetű daganatok 80%-a ebbe a csoportba tartozik. Leggyakoribb szövettani megjelenése az endometrioid adenocarcinoma, ritkábban előforduló formák az adenosquamosus, a villoglandularis, a csillósejtes és a secretoros formák. A tumorok általában ösztrogénreceptor pozitivást mutatnak; hyperösztrogénizmus, obesitás, PCO társulhat hozzájuk; sokszor perimenopausalis megjelenésű és atípusos, komplex hyperplasia talaján alakulnak ki. A II.típusú méhnyálkahártyarák az összes megbetegedés 15%-a. Ide sorolható a serosus papillaris endometrium carcinoma, a világos sejtes carcinoma, a papillaris endometrioid carcinoma és a mucinosus carcinoma. Nem befolyásolja a magas ösztrogénszint; nem mutat összefüggést a hyperösztrogénizmussal, obesitással, PCO-val vagy diabetes mellitussal; késői életkorban jelentkezik; a tumor nagyon korán betör a méh lymphaticus és érhálózatába. A két típus jelentős eltéréseket mutat.[1,2,4,7] A daganat differenciáltsága 4 csoportba sorolható. Gx: A tumor differenciáltságának a mértéke nem ismert o G1: Nagyfokban differenciált tumor. o G2: Közepesen differenciált tumor o G3: Kevéssé differenciált éretlen tumor. 10

12 TNM/ [FIGO sebészi-patológiai stádiumbeosztás] T primer tumor TX: Elsődleges daganat nem igazolható T0: Nincs gyanú elsődleges daganatra. Tis: [0] Carcinoma in situ T1:[1] Daganat a méhtestre és a méhnyak endocervicalis mirigyeire lokalizálódik. T1a:[I.A]Daganat az endometriumra lokalizálódik,betör a myometriumba,de kevesebb mint 50%-a érintett. T2:[II.] A daganat a méhnyakra terjed a cervicalis stroma beszűrt. T3:[III.]A méh függelékeire és/vagy környzetére történő daganatos terjedés. T3a:[III.A] A daganat a méh függelékeire terjed. T3b:[III.B] Hüveyi metasztázis jelentkezik. N1:[III.C] A tumor ráterjed a kismedencei vagy a paraaortikus nyirokcsomókra. T4:[IV.A] Hólyag-/végbélnyálkahártya daganatos beszűrődése. M1:[IV.B] Távoli áttétek jelennek meg. N-regionális nyirokcsomó NX: Kóros nyirokcsomó nem tapintható N1: Daganatos nyirokcsomó kimutatható. M-távoli metasztázis M0: Klinikailag nem mutatható ki. 1.táblázat FIGO sebészi patológia stádiumbeosztása 1.kép MR T2s axialis felvétel (rosszindulatú cervix daganat) 11

13 2.4 TNM beosztás, Képalkotó módszerek A daganatok kezeléséhez a kórismén kívül a betegség kiterjedtségének megállapítása, valamint olyan további adatok is szükségesek, amelyek a daganat biológiai viselkedésére utalnak. A viselkedésre utaló tényezők egységes értékelése céljából jött létre a stádiumbeosztás, amely a daganatos növekedés szakaszokra (stádiumokra) történő bontását jelenti. Az osztályozás többféle szempont szerint történik és az új felfedezések alapján állandóan változik. A tumor, a nyirokcsomó és a metasztázis jellemzésen alapuló TNM-osztályozás klinikai (ctnm) és patológiai (ptnm) megközelítést alkalmaz. A citológiai és hisztológiai mintavételt követően a malignitás igazolása után a klinikai stádiumbeosztást képalkotó vizsgálatokkal mérik fel. A daganat és áttéteinek vizsgálatát követően a tumort a szövettanilag és képalkotókkal igazolt tumorterjedés alapján osztályozzák. A klinikai és patológiai beosztás kritériumai azonosak. A klinikai stádium (0-IV.stádium) a TNM-rendszeren belül csoportosít, a terápia meghatározásakor gyakran ezt veszik figyelembe.( 2 táblázat) 0. stádium: in situ daganat (invázió nincs) I.stádium: kis tumor, kisfokú invázióval (áttét nincs) II: stádium: lokális tumor, kiterjedt invázióval és/vagy regionális nyirokcsomóáttét III.stádium: lokális tumor, kiterjedt invázióval és/vagy a regionális nyirokcsomók IV.stádium: kiterjedt érintettségével lokális tumor, nagyfokú invázióval és 2.táblázat.A klasszikus klinikai stádiumcsoportok A képalkotó módszereknek szerepük van a daganatok jellegzetes morfológiai megjelenés formáinak kimutatásában, valamint a recidívák, kóros nyirokcsomó megnagyobbodások környező szervi áttétek megjelenítésében. 12

14 A női kismedence radiológiai vizsgálata leggyakrabban a nőgyógyász, ritkábban a sebész javallata alapján kezdődik, de előfordul, hogy a hasi-kismedencei, UH, vizsgálatok során a radiológus által észrevett elváltozásokat szükséges továbbelemeznünk. A női kismedence képalkotó módszereit szemlélteti a 3.táblázat. Módszer Ultrahangvizsgálat CT-vizsgálat MR-vizsgálat Megjegyzés Elsőként választandó vizsgálat Daganatok esetén kiegészítő vizsgálatként stádium meghatározás céljából. Kismedence vizsgálata, a tumor locoregionális terjedésének kimutatása. Invazív angiográfia Terápiás célból történik, daganatembolizációs kezeléseknél. Röntgen-vizsgálatok Kiegészítő vizsgálat a medence, a húgyutak és a mellkas röntgen vizsgálata. Izotópvizsgálatok Daganatos elváltozásokban a csontfolyamatok, ill. áttétek kimutatására. 3.táblázat.) Radiopathológia (343.o.) A képalkotó vizsgálatok célja a női kismedence áttekintése, a normális és a kóros belső nemi szervek morfológiai ábrázolása, keringésviszonyainak, funkcionális állapotának elemzése. A transabdominalis, transvaginalis ultrahang után a CT-, MRdiagnosztika jelentős helyet foglal el a női kismedence pathológiás elváltozásainak morfológiai megítélésében, a genitális tumorok kivizsgálásában. A daganatok tekintetében szerepük nem elsősorban a diagnózis felállításában, hanem a lokális kiterjedés és távoli áttétek meghatározásában, a terápiás terv felállításában és a nyomon követésben van. 13

15 A diagnózis felállításához nem elégséges csupán a látott kép elemzése, hanem szükséges képanyag klinikai előzményekkel, tünetekkel való egybevetése is. Elsőként tájékozódó, UH, vizsgálatot végeznek. CT/MR vizsgálat indokolt minden olyan esetben, amikor az ultrahang bizonytalan vagy a klinikum nem egyezik az, UH lelettel, illetve ha differenciál diagnosztikai probléma merül fel. MR vizsgálattal képesek vagyunk megjeleníteni az uterus és adnexumok zonális anatómiai szerkezetét. Ezt felhasználva válik elkülöníthetővé a patológiai szerkezet, melyet a különböző szekvenciákkal áttekintve szöveti karakterizálás végeztehtő. Így a CT hez viszonyítva pontosabb diagnózis állítható fel. Ma már az MR vizsgálat magas érzékenységgel képes kimutatni vagy kizárni nem invazív módon a szervi elváltozás jelenlétét.[2,4,8,6,13] Ultrahang vizsgálat. Leggyakoribb módszer, gyorsan elérhető, nincs ionizáló sugárzás, rutin nőgyógyászati vizsgálat része, így feltehetőleg gyakrabban rá lehet bukkanni az elváltozásra. Gyakran az első képalkotó vizsgálat a transzabdominalis, illetve a transvaginalis ultrahangvizsgálat. Hason keresztül történő vizsgálat, legfontosabb követelménye a telt húgyhólyag, amelynek el kell érnie az uterus fundusát, így ez lehetővé teszi a méh, ovarium és a Douglas-üreg ábrázolását. A transabdominalis vizsgálat során a kismedencei szervek áttekintése (3,5-5,0 MHz-es) hasi, konvex vizsgálófejjel, hasfalon keresztül történik (4.táblázat). Előnye, hogy a kismedencéből kiemelkedő képletek is tetszőleges síkban vizsgálhatók. Hátránya, hogy a zavaró köztes rétegek miatt a vizsgálandó képletek ábrázolása olykor nagymértékben nehezített. A transzvaginalis vizsgálat magas frekvenciájú (5-9 MHzes), a hüvelybe vezetett transzducerrel nagy térbeli felbontással ábrázolja az uterust, az ovariumokat és a környező szöveteket. A méhnyálkahártya megvastagodását is ezzel a módszerrel lehetséges pontosan meghatározni. A tumoros folyamat a szomszédos szöveteknél echódúsabb. [2,4,8,6,13] 14

16 Ultrahangvizsgálat -2D UH-vizsgálat (transzabdominális) -Color Doppler-vizsgálat/Duplex UH-vizsgálat -Transzvaginalis UH-vizsgálat -Szono-HSG (hystero-salpingográfia) -CEUS (kontrasztanyagos, UH) 3D/4D UH-vizsgálat (volumenszonográfia) 4.táblázat. Radiopathológia 343.o Mágneses rezonancia Az MR vizsgálatokat célszerűen az UH-vizsgálat után érdemes számításba venni, elsősorban a daganatos folyamatok differenciál diagnosztikájára, a kismedencei kiterjedés megállapítására. Általában kiegészítő vizsgálat céljából végzik, valamint metasztázisok gyanúja esetén a gyakrabban alkalmazott CT-vizsgálatok mellett használják ezt az eljárást is. Az MR vizsgálat a rádióhullámok és a mágneses mezők kombinálásával, valamint a computertechnika felhasználásával erősen kontrasztos harántmetszeti képet ad az egész test egyes szelvényeiről. A módszer nagy előnye, hogy ionizáló sugárzástól mentes. A nőgyógyászati onkológiában ajánlatos. Segítségével elkülöníthető a daganatos és a normális szöveti szerkezet.(5.táblázat) A női kismedencei MR általános műveleti leírása: Indikációi: Női kismedence daganatos megbetegedései. 1.T2 FSE+FS szekvencia coronalis síkban,5mm x 1mm 2.T2 FSE+FS szekvencia sagittalis síkban, 5mm x 1mm 3.T1 FSE szekvencia axialis síkban, 8mm x 2mm 4.T1 FSE+FS szekvencia axialis síkban, 8mm x 2 mm 15

17 Kiegészítő mérésként: 5.Gd+T1 FSE+FS szekvencia axialis síkban,8mm x 2 mm Opcionális: 1.T2 FSE+ FS szekvencia axiális sik az uterushoz mérve, 5mm x 1mm 2.T2 FSE+ FS szekvencia coronalis sik az uterushoz mérve,5mm x 1mm 3.Gd+T1 FSE+FS szekvencia a coronalis síkban,8mm x 2mm 4.Gd+T1 FSE+FS szekvencia sagittalis síkban, 8mm x 2 mm Megjegyzés: Az első coronális mérésnél a veséknek is a vizsgálati mezőben kell lenniük. Ultragyors méréseket is használhatunk a FSE szekvencia helyett. Az uterus vizsgálata esetén, először sagittalis síkú mérést végzünk, majd a coronalis síkot az endometriummal párhuzamosan állítjuk be. Ultragyors spolied GE szekvenciával is elvégezhetőek a T1-súlyozott mérések. A T2-súlyozott sagittalis mérésnél a hasfalra helyezett preszaturációs sáv is megfelelő zsírelnyomásara. [2,4,8,6,13] Módszer Típusai MR-vizsgálat -Natív T1/T2, 3 síkban: axiális, coronalis, sagittalis -Kontrasztanyagos T1 -Kiegészítésként MRA 5.táblázat. Radiopathológia 343.o 2.kép MR T2s sagittális TSE, infiltratív cervix tu. 16

18 2.5 Terápia Az uterus betegségeit tekintve az intervenciós radiológiai beavatkozások elsősorban a biopsziákra, ciszta leszívásokra korlátozódnak. A nőgyógyászati indikációjú intervenciók közül két beavatkozás emelhető ki, a méh tünetet okozó leiomyomáinak kezelése, valamint a méh előrehaladott malignus daganatainak következtében létrejött hüvelyi/rectalis vérzések katéteres terápiája. Postmenopausában a tünetes myomás uterus eltávolítása a leggyakoribb és a későbbi daganat megelőzést tekintve a leghatékonyabb eljárás. Reproduktív életkorban azonban a méh jóindulatú daganatainak kezelése maximális konzervativizmust igényel. Terápiás alternatíva a sebészi beavatkozás, mely bizonyos lehetőség szerint csak a myomagöb (myomectomia), eseteként az uterus egészének eltávolításával jár együtt. A leiomyoma uteri műtéti kezelésének indokoltságát több tényező is befolyásolja: a daganat mérete, növekedési üteme, a beteg életkora, panaszok, szeretne-e még terhességet. A kis göbök, melyek nem növekednek, nem okoznak panaszokat, nem igényelnek beavatkozást, de rendszeresen ellenőrizni kell őket. A GnRH-analogok alkalmazásával a postmenopausához hasonló állapotot hozhatunk létre, a göbök mérete csökkenhet, amely megkönyítheti a myomectomia elvégzését. Az endometium atrophia csökkenti a leiomyoma által esetleg okozott menorrhagia/metrorrhagia mértékét és az anaemiát. Panaszokat okozó, nagy (legalább ökölnyi) vagy növekedő tendenciát mutató göbök eltávolítása feltétlenül szükséges. Ha a beteg szeretne még terhességet, akkor megkísérelhető a szervmegtartó műtét, a méh megőrzésével járó leiomyoma-enucleatio (myomectomia), illetve az arra alkalmas betegeknél arteria uterina embolizáció történik. Intervenciós radiológiai megoldást alkalmazva az artéria uterina és ezen belül a myomát ellátó artériák szuperszelektív embolisatioját követően a myomák teljes mértékben visszafejlődnek. Előnye, hogy maga a beavatkozás fájdalommentes, gyors, helyi érzéstelenítésben elvégezhető, csak 24 órás kórházi ellátást igényel. A myoma teljes necrosisa és az uterus üregén keresztül, vérzés formájában való távozása mérettől függően 2-8 hónap. Ezt követően a betegek fogamzó képessége megtartott. A jóindulatú myomák 17

19 embolisatioja mellett a malignus tumor eredetű vérzések ellátása gyakran primeren szintén az intervenciós radiológia feladata. A méhnyak, vagy méhtest malignus daganatait előrehaladott esetekben nem operálják, hanem a radio-kemoterápiát kapnak. A kezelés ellenére növekvő daganat ereiből életet veszélyeztető hüvelyi, vagy rectalis vérzések indulhatnak. Ezekben az esetekben már a kismedencében olyan jelentős kollaterális keringés alakul ki, hogy legtöbbször nincs szükség a myoma embolizációnál alkalmazott precíz, szuperszelektív katéterezésre, hanem az arteria hypogastricák zsigeri törzsébe adott anyagokkal lezárható a daganatszövet verőeres keringése. A daganatterjedés természetéből adódó neovascularisatio miatt néha meg kell ismételni a beavatkozást. Ez az utóbbi műtét palliatív jellegű, csak a vérzés megszűnését tudjuk elérni vele, a daganat progresszióját sajnos nem. A beavatkozás során nagyobb erek esetén spirál használható. Esetenként kisebb submucosus göbök hysteroscop segítségével távolíthatók el. A cervicalis csatornán keresztül kikocsányosodott göbök is eltávolíthatók hüvelyi úton. 3.kép MR sagittalis T2 súlyozott felvétel hysterectomia után. 18

20 Amennyiben a beteg nem kíván több terhességet, és a leiomyoma panaszokat okoz, mérete nagy vagy gyorsan növekszik a méh eltávolítása javasolt. Hysterectomiát kell végezni.(2kép) A méh eltávolítása gyógyulást eredményes. Myomectomia után gyakran újabb göbök növekedhetnek, melyek ismételt műtétet tesznek szükségessé. [1,2,3,12,14] 3. Anyag és módszertan. 3.1 A kutatás mintája Vizsgálati anyagom a Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház és Egyetemi Oktató Kórház beteganyagából származik. Megnéztem a vizsgált betegek életkorát, csoportosítottam az elváltozásokat dignitásuk szerint (jó vagy rosszindulatú daganat), vizsgáltam az áttétek számát és azok lokalizációját. 3.2 A kutatás módszere Retrospektív módon, öt évre visszamenőleg, azaz 2012 és 2017 között vizsgált, BNO kódja szerint a méh rosszindulatú daganataival diagnosztizált nők leleteit elemeztem. Összesen 118 beteget vizsgáltam, akiket méhdaganat gyanúja miatt küldtek kivizsgálásra. Az általam gyűjtött beteganyag leíró statisztikai elemzését végeztem. A kutatásomban szereplő betegek leleteinek áttekintése és összegzése során derült ki számomra, hogy a leletek, zárójelentések nem minden esetben adnak meg minden fontos információt a beteggel kapcsolatban. A hiányzó adatokat a statisztikai elemzésem során külön (az egyéb kategória részeként) feltüntettem. 19

21 4. Eredmények ismertetése, megbeszélése. 4.1 Eredmények ismertetése Kutató munkám során 118 beteg adatait vettem figyelembe. Számos szempont alapján vizsgáltam az adatokat. Az első szempont volt, hogy jóindulatú vagy rosszindulatú daganat igazológdott, amelyet az alábbi ábra mutat Jó vagy rosszindulatú daganat. 6% 13% Jóindulatú Rosszindulatú Egyéb 81% A kutatásom során elsősorban a méh rosszindulatú daganatait vizsgáltam, de nem minden betegnél volt malignus elváltozás, 118 betegből 81%-ban igazolódott rosszindulatú daganatok, az elváltozások 13 %-a jóindulatú daganat volt és 6 %-ban egyéb, a malignus és benignus daganatok kategóriájába nem illő kórképek igazolódtak. A benignus és a malignus jelek elkülönítésére kiválóan alkalmasnak bizonyult a hasi ultrahangvizsgálat, de az MR vizsgálathoz képest nem volt annyira érzékeny az elváltozások pontos karakterizálására. Mindkét vizsgálómódszer 20

22 meghatározta az elváltozás morfológiai jellegét, de egyértelmű szövettani típust, csak a szövettani mintavétel után tudtak meghatározni. Szövetmintát laparoszkópia során vagy ultrahang-, és CT-vezérelt úton is nyertek. Az elváltozások kimutatására az MR volt a legérzékenyebb, és sokkal pontosabb, mint a CT vagy az ultrahang. A benignus daganatoknál, a méhnyaknál polypus cervicis uterit; fibromákat; leiomyomákat és cystikus daganatokat igazoltak. A méhtestnél kiinduló mesenchymalis eredetű leiomyoma volta női szervezet leggyakoribb daganata. A malignus elváltozások közül az alábbi cervicalis kórképeket diagnosztizálták: (4.kép) carcinoma cervicis uteri, adenocarcinoma cervicis uteri, endocervicalis adenocarcinoma, endometrioid adenocarcinoma, serosus papillaris carcinoma, adenosyuamosus carcinoma. A méhtest esetén endometrialis eredetű carcinoma, corpus uteri mesenchymalis elemeiből kiinduló sarcoma ritkán fordultak elő. Voltak olyan további betegek, akiknél hólyag tumor, egyéb kismedencie tumor, vastagbél tumor és petefészek daganat volt a diagnózis. 4.kép MR saggitalis síkú T2 súlyozott felvétel(rosszindulatú) 21

23 4.1.2 Életkor szerinti felosztás jó-és rosszindulatú daganatoknál Rosszindulatú Jóindulatú A 118 vizsgált beteg életkori szerinti megoszlását a fenti ábra mutatja, mely alapján kimondható, hogy 50 és 60 év között a leggyakoribb a rosszindulatú betegség előfordulása, de nagy számmal alakul ki 60 és 80 év között és a 40 és 50 éves korosztályban is. 20 és 30 év között az előfordulás rendkívül csekély, azonban 1-2 eset mégis előfordul. Megállapítható, hogy a rosszindulatú daganatos betegség átlagosan 57 éves korban jelenik meg. A legfiatalabb 28 éves, a legidősebb pedig 84 éves volt. A betegek életkor szerinti megoszlása alapján jóindulatú méhdaganatok (5.kép) megjelenése 40 és 50 éves kor között gyakori. Napjainkban továbbra is komoly problémát jelent, hogy a nők későn mennek el nőgyógyászati vizsgálatra a panaszaikkal.. 5.kép MR sagittalis T2 súlyozott felvétel (Jóindulatú daganat) 22

24 4.1.3 A vizsgált betegek áttéteinek számbeli előfordulása Kutatásom során 118 beteg adatait vizsgáltam. A 118 betegből 95 malignus daganat került megállapításra. 41 betegnél volt áttét és 54 betegnél nem találtak a betegség felismerésekor áttétet, melynek részleteit, a különböző szervek érintettségét a fenti ábra mutatja. A betegek közel felénél, akiknél metasztázis igazolódott, elsősorban a méh környezetében lévő kismedencei szervek (vastagbél, hólyag, hüvely, tuba), illetve a nyirokcsomók voltak érintettek. A hüvelyben jelentkező áttétek száma 8 betegnél volt jelen, a tuba uterinára terjedő tumor 3 beteget érintett. Vizsgálatom során a nyirokcsomó áttétek mellett, az alábbi távoli metasztázisokat találtam: máj áttét (6kép), tüdő áttét, vese áttét, csont áttét. 23

25 6.kép.MR T2s FS felvétel, ahol távoli máj metastazis látható. 24

26 4.1.4 Terápia A fenti diagram segítségével szemléltetem a malignus daganatok terápiáját, azt hogy milyen módszereket alkalmaznak a daganatok kezelésére. Ahogy az ábrán is látszható, lehetőleg műtétet végeznek, illetve előfordultak olyan esetek, amikor a beteg preoperatív, postoperatív vagy palliatív sugárkezelésben részesült. Műtét helyett a késői stádiumokban palliatív onkológiai kezelést végeznek, melynek célja a daganat növekedésének lassítása és a beteg életminőségének javítása. A 95 malignus daganat esetén 28 betegnél alkalmaztak palliációt. A méhnyakat érintő malignus betegség diagnózisának megerősítése céljából, illetve a pontos stádium besorolás miatt 11 betegnél végeztek conisatiót. Ilyen esetekben általában nincs mély kimetszés (loop-conisatio). Bár az eljárás egyszerűen elvégezhető, egyben vérzéscsillapító hatása is van, azonban alkalmazása esetén a 25

27 szövettani eredmény megszületésig nem biztos, hogy a kóros szöveteket az épben kimetszve teljesen eltávolították. Ha műtéti mindenképpen szükséges, akkor esetek legnagyobb részében a Wertheimműtétet végeztek, amely a vizsgált beteg csoportból 31 nőt érintett. A műtét során eltávolítják a méhet, az adnexumokat, és kétoldali kismedencei lymphadenectomiat is végeznek. A második leggyakoribb műtét az a méhkaparás (frakcionált curettage), amely endometrium eredetű daganatok esetén jön szóba, 25 beteg volt érintett. 26 betegnél hysterectomia (méh eltávolítás) (2.kép), 20 betegnél adnextomia (méhfüggelékek eltávolítása)történt, amely szerveket nyílt hasi műtét során távolították el. A kigyűjtött beteganyagban csak kevés számban, 3 betegnél fordult elő lymphadenectomia (nyirokcsomó kimetszése). Azért elemeztem külön a hysterectomiat (7.kép), adnextomiat és a lymphadenectomiat mert nem minden betegnél alkalmaztak Wertheim-műtétet. Csekély számban, 3 betegnél fordult elő salpingo-oophorectomia (kétoldali petevezeték és petefészek eltávolítás). 7.kép MR sagittalis síkú T2 súlyozott felvétel a kismedencéről, ahol hysterectomia utáni állapot látható 26

28 5. Következtetések. Kutatásom témája a méh rosszindulatú daganata a képalkotó diagnosztikában. Ebben a fejezetben ismertetem az általam feltett kérdéseket és az azokra kapott válaszokat. Dolgozatomban szereplő első kérdésfeltevés az volt, hogy mennyi jó és mennyi rosszindulatú daganat fordult elő 5 évre visszamenőleg. A daganatok számának meghatározására az 5 év alatt végzett kismedencei MR-vizgsálatokat vettem alapul. Az általam végzett statisztikai adatfeldolgozás alapján a rosszindulatú daganatok voltak nagyobb többségben. A jóindulatú daganatok valószínűleg azért fordultak elő kisebb számban, mivel a kismedencei MR-vizsgálatok elsősorban a rosszindulatú daganatok kimutatására irányultak, és főleg olyan benignus tumorokat találtam, amelyek esetében felmerült, de nem igazolódott a malignitás. Voltak egyéb daganatos betegek, akik azok azért kerültek be a vizsgálatba, mivel náluk metasztázis keresés céljából kismedencei MR vizsgálatot végeztek. Második célkitűzésemként elemeztem a betegség életkor szerinti megjelenését. Megállapítottam, hogy a méh rosszindulatú betegségeinek előfordulása 50 és 60 év között a leggyakoribb, de már 40 éves kor felett is jóval magasabb a betegség kialakulásának kockázata. Következő kérdésként azt vizsgáltam, hogy a malignus daganatoknál volt-e a felismerés idején áttét és ha igen akkor mely szervre lokalizálódott. Az betegek 50 %-ánál a daganat nem adott áttétet. A leggyakoribb áttét közvetlen tumor terjedés révén jött létre, ezért az uterus-szal szomszédos szervek, a vastagbél és a hólyag volt leginkább érintett. Ezt követően kevesebb betegnél nyirokcsomó áttét és távoli metastasis volt megfigyelhető, és kevés betegnél fordult elő tuba-ra és a hüvelyre történő terjedés. Negyedik célkitűzésemként a daganatok terápiáját vizsgáltam. Ha operábilis daganatról volt szó, akkor minden esetben műtétet végeztek. A műtét típusa nagyban függött a daganat lokalizációjától. Leggyakoribb a Wertheim-műtét volt, azt követte 27

29 a hysterectomia, a frakcionált curettage és az adnextomia. A betegek csekély részében az alábbi műtétek történtek: lymphadenectomia, salpingo-oophorectomia és legkevesebb alkalmazott műtét az a conisatio volt. Ha a műtét a daganat felismerésekor nem volt lehetséges, akkor a beteg sugárkezelést vagy kemoterápiát kapott, hogy a daganat növekedése leálljon, vagy lelassuljon és a beteg életminősége jobb legyen. 28

30 6. Összefoglalás Kutatásomat a Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Központi Kórház és Egyetemi Oktató Kórházban végeztem. A vizsgálat 118 beteg leleteinek áttekintésére terjedt ki, magába foglalva 5 év ( ) beteganyagát. Azoknak a betegeknek az egészségügyi dokumentációját, elsősorban az MR-vizsgálatok leleteit, onkológiai ambuláns lapokat és műtéti leírásokat tekintettem át, akiknél a méh rosszindulatú daganatát diagnosztizálták. Vizsgálatom során nagy számban találtam rosszindulatú, uterusból kiinduló dagatokat, melyek 50%-a már a felismeréskor áttátes tumor volt. Eredményei tükrében összegzésként szeretném felhívni a figyelmet a rákszűrés fontosságára nőgyógyászati daganatok esetén. A rákmegelőző állapotok és a daganatok kialakulására hajlamosító tényezők (HPV), felismerése cervix carcinoma esetén a különösen fontos. Dolgozatom eredményeiből látható, hogy milyen magas a méh rosszindulatú daganatainak száma, melynek egy része időben elvégzett szűrővizsgálattal megelőzhető lehetett volna. 29

31 Irodalomjegyzék [1] Palkó András-Szarvas Ferenc (szerk.): Tünetorientált klinikoradiológia, Medicina Könyvkiadó Zrt, o-311.o [2] Prof.Dr.Lombay Béla (szerk.): Radipathológia Széchenyi Terv Miskolc Egyetem [3] Pál A. (szerk.): A szülészet-nőgyógyászat egyetemi tankönyve; Medicina Zrt, 2012 [4] Fráter Lóránd: Radiológia Medicina Könyvkiadó Zrt [5]Prof.Dr. László János (szerk.): Szülészet-Nőgyógyászat-Nővédelem Kézirat Budapest 1983 [6] Dr. Gődény Mária.: A daganatstádium-meghatározás elméleti alapjai Magyar Radiológia 2004;78(1):6-13o. [7] Dr.Bősze Péter: Nőgyógyászati Onkológia I o Budapest. [8] Papp Zoltán (szerk.): A szülészet-nőgyógyászat. Semmelweis Kiadó, Budapest Papp Z.(szerk.): [9] Szentágothai J.: Funkcionális anatómia, Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 1977 [10] Tarsoly E.: Funkcionális anatómia, Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 2007 [11] Dr. Harmar Zoltán,Dr.Rostás Tamás,Dr.Molnár Krisztián,Dr.Battyány István,PTE KK Radiológiai Klinika.Intervenciós Radiológia nőgyógyászati betegségekben.ime XIII.évfolyam képaklotó diagnosztikai különszám 2014.október. [12] Gaál Csaba: Sebészet Medicina Könyvkiadó Zrt., o-588.o [13] Dr. Pulay Tamás: Nőgyógyászati Onkológia Továbbképző Jegyzet o-46.o. [14] Zoltán Imre: Nőgyógyászat.2.kiadás. Medicina Könyvkiadó.Budapest,

32 Felhasznált ábrák: Borsod- Abaúj- Zemplén- Megyek Kórház és Egyetemi Oktató Kórház digitális archívumából httpswww.google.husearchq=a+m%c3%89h+anat%c3%93mi%c3%81 JA+ORVOSI&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=0ahUKEwjSvZy66ara AhXCb1AKHWKIAMEQ_AUICigB&biw=1366&bih=620#imgdii=ARNdv m3g6xhzpm&imgrc=sm2qm7zcle4lem&spf=

33 Köszönetnyilvánítás Szeretném köszönetemet kifejezni konzulensemnek, Dr.Lakatos Andreának, aki szakmai tanácsaival, valamint a konzultációk során észrevételeivel és tudásával segítette a munkámat, és a szakdolgozatom megszületését. Valamint köszönöm szépen Zelei Szabolcsnak a türelmét és segítőkész hozzáállását a kutatásom során. 32