Vitaminok és enzimek osztályozása

Átírás

1 Vitaminok és enzimek osztályozása M. Tóth Erzsébet Ambrus Attila Orvosi biokémia, molekuláris- és sejtbiológia I ÁOK I. évfolyam Semmelweis Egyetem Orvosi Biokémia Intézet

2 Definíció, általános tulajdonságok Vitaminok (Kazimierz Funk, 1912; vital amin ): az élőlény számára az élethez feltétlenül szükséges szerves molekulák, melyeket az nem vagy csak korlátozottan képes előállítani. Biológiai (kémiai) aktivitás, és nem szerkezet alapján csoportosítottak a vitaminok, így alfabetikus csoportosításuknál (A,B,C, stb.) egy betűvel jelzett vitamin alatt sokszor több azonos biológiai hatást mutató anyagot is értünk (vitamerek; sokszor konvertálódnak egymásba is a szervezetben [pl., A-vitamin: retinal, retinol, karotinoidok]. A vitaminok enzimek segédmolekulái (koenzimek), hormonhatással (D-vit.) vagy egyéb funkcióval (pl., antioxidáns vagy reguláló hatással) bíró (E és A-vit.) molekulák. Vízoldékony vitaminok: B-vitaminok (1,2,3,5,6,7,9,12) és a C-vitamin Zsíroldékony (lipo)vitaminok: A,D,E,K-vitaminok (béltraktus, lipidek)

3 Koenzim = lazán kötött, az enzimről könnyen disszociáló, a katalízis hatékonyságát növelő kis szerves molekula (pl. NAD +, NADP +,CoA) Prosztetikus csoport = az enzimhez szorosan kötött, normálisan nem disszociáló, a katalízis hatékonyságát növelő kis szerves molekula (pl., FAD, FMN, TPP, PLP, THF, DHB, biotin, kobalamin) Pro- vagy elővitaminok: szerkezetileg hasonló előanyagok pl. karotinoidok Antivitaminok (vitamin-antagonisták): vitamin- eltávolító hatású anyag (pl.avidin a biotin antidotuma,vagy nikotinsavban COOH helyett -SO 2 OH) Hipo/hiper-vitaminózis (ill. avitaminózis): vitamin-szegénység/túladagolás (vegyes táplálkozás szükséges!) B 12 és K-vitamint bakteriálisan termel a bélflóra, valamennyi felszívódhat (antibiotikus kezelés vagy műtéti bélcsatorna-eltávolítás okozhat avitaminózist).

4 Alapkísérletek/korai megfigyelések: Az ókori Egyiptomban májat etettek a farkasvakságban szenvedő beteggel 1749: James Lind észrevette, hogy a citrusfélékkel megelőzhető a skorbut Sajnos nem hittek neki, a megfelelő higiénét, a legénység fegyelmét, tartották fontosnak. 1884: Takaki Kanehiro japán orvos két hadihajó legénységével kísérletezve (csak hántolt rizs versus normál táplálék) bizonyította, hogy a táplálák milyensége betegséget okozhat. (Az egyik hajón csak fényezett rizst kapott a legénység.161 fő betegedett meg beri-beriben, 25-en meg is haltak miatta. A másik hajón fényezetlen rizst, árpát, halat, húst és babot kaptak. Csak 14-en betegedtek meg beri-beriben, nem volt haláleset.)

5 1897: Chritiaan Eijkman csirkéknek hántolt és hántolatlan rizst adott. A hántolt rizst evők beri-beri betegségben szenvedtek. 1898: Frederick Hopkins feltételezte, hogy ún. kiegészítő faktorok vannak jelen a táplálékban (a szénhidrátokon, zsírokon és fehérjéken kívűl) amik a szervezet működéséhez szükségesek. Eijkman és Hopkins 1929-ben Orvosi Nobel-díjat kapott számos vitamin felfedezéséért. Patkányok rendes fejlődéséhez két anyag mindenképpen szükséges volt. Az egyik zsíroldékony a másik vízoldékony volt. Az elsőt A-vitaminnak, a másodikat B-vitaminnak nevezték el.

6 A B-vitamin a skorbutra hatástalan volt, így a hatásos anyagot C-vitamin-nak nevezték el. Az A-vitamint két anyag keverékének találták: hevítés után a szaruhártyafekélyt nem, de az angolkórt gyógyította (D-vitamin). A harmadik és a negyedik zsírban oldódó vitamin lett az E és a K-vitamin. Hevítési kísérletekkel jutottak a B1, B2, B6 és B12 vitaminokhoz is. Egyéb akkor már ismert szerkezetű alkotókra is bukkantak: biotin, nikotinsav, pantoténsav. 1931: a C-vitamin szerkezete ( hexuronsav ), Szent-Györgyi Albert (és Joseph Svirbely); Nobel-díj: 1937

7 (tőkehalmájolaj) (rizskorpa) (citrom) tojás (búzacsíraolaj) (lucerna)

8

9 Enzimek nevezéktana, enzimek osztályozása Reakció típusa és részt vevő funkciós csoportok alapján osztályok és alosztályok, arab számozással. Oxidoreduktáz NAD(P) akceptor CH-OH donor alkohol-dehidrogenáz Enzimosztályok: 1. Oxidoreduktázok 2. Transzferázok 3. Hidrolázok 4. Liázok 5. Izomerázok 6. Ligázok

10 1.) Oxidoreduktázok: elektron/h-atom/o-atom átvivők dehidrogenázok = hidrogénatom-elvonók: anaerobok NAD, NADP, FAD, liponsav, FMN a H-atom felvevők, citokrómok, vas-kén centrumok az elektronfelvevők reduktázok: egy molekula 2 H-atomot fesz fel NADPH-tól, anaerobok oxidázok: 2 H-atom elvonás, O 2 végső elektron akceptor, H 2 O 2 termék (kivéve citokróm-oxidáz: H 2 O termék), koenzimek: FAD, FMN monooxigenázok: 1 atom oxigén beépül, másik vízzé alakul koenzimek: NADPH, FAD, FMN, DHB = dihidrobiopterin, citokrómok dioxigenázok: mindkét oxigénatom beépül az O 2 molekulából koenzim: aszkorbát stb. peroxidázok (kataláz): H 2 O 2 vagy R-OOH bontását végzik koenzim: glutation Oxidoreduktázok kofaktorai lehetnek: NAD, NADP, FAD, FMN, liponsav, aszkorbinsav, DHB, citokrómok, vas-kéncentrumok, glutation, vasion, rézion

11 2.) Transzferázok: csoportot visznek át metiltranszferáz koenzim: SAM = S-adenozilmetionin (kivételesen betain, metil-thf) C-1 töredékek: (metil-), hidroximetil-, formil-, formimino-, metilén-, metenilcsoport, koenzim: THF= tetrahidrofolsav = H4F ketocsoport transzketoláz: TPP=tiamin-pirofoszfát koenzim, transzaldoláz aciltranszferázok: szerves savcsoport átvitele koenzim: HS-CoA = koenzim A glikoziltranszferázok: di-, oligo- és poliszaccharidkészítők (szintázok) aktív formák: UDP-cukor (UDP-glukuronsav, PRPP) aminotranszferázok: prosztetikus csop. PLP=piridoxál-foszfát aminosav 1 + oxosav 2 = oxosav 1 + aminosav 2 foszfotranszferázok = kinázok = foszfátátvivők molekulák között donor: ATP = adenozin-trifoszfát, GTP, CTP,UTP akceptor OH-, COO-, NH2-csop. stb. szulfotranszferázok = szulfátátvivők koenzim: PAPS (3 -foszfoadenozil-5 -foszfoszulfát)

12 3.) Hidrolázok (hidrolizálnak) észterázok karboxil-, foszfát-, szulfátészter és tioészter hidrolizálók: (lipázok, foszfolipázok, foszfatázok, szulfatázok) glikozidázok: oligo- és poliszaccharidot bontók peptidázok, proteázok: fehérjebontók Az összes emésztőenzimünk hidroláz az emésztőtraktusban. Nem igényelnek koenzimet. Gyakran irreverzibilisek.

13 4.) Liázok addíció kettőskötésre vagy kis molekula eliminációja és telítetlen vegyület keletkezik dekarboxilázok koenzime: PLP (aminosav amin) oxosavliázok: citrát-szintáz és liáz, HMG-KoA szintáz és liáz hidroliázok: vízelvonás vagy vízaddíció: fumaráz, enoláz, akonitáz, hidratáz, dehidratáz adenilát-cikláz, guanilát-cikláz: ATP-ből, GTP-ből ciklikus nukleotid Amelyik enzimről nem, vagy nehezen eldönthető, melyik csoportba tartozik, az liáz.

14 5.) Izomerázok racemázok: D-L átalakítás (metilmalonil-koa, zsírsavlebontás) epimerázok: egy királis csoport térállása változik (D-glukuronsav L-iduronsav, ribulóz xilulóz) cisz-transz izomerázok (zsírsavak bontása) aldo-keto izomerázok (aldóz-ketóz cukrok glikolízisben) kettőskötés-áthelyezők (telítetlen zsírsavak bontásakor Δ 3-2 izomeráz) mutázok: csoport molekulán belüli átvitele (glu1p glu6p)

15 6.) Ligázok = szintetázok: ATP, CTP, GTP bomlását igénylők aminoacil-trns-szintetázok acil-coa-szintetázok peptid-szintetázok pl. glutation = GSH-szintetáz Gln donorral savamidszintetázok: GMP, Asn karboxilázok, koenzim: biotin (acetil-koa, piruvát, propionil-koa, metilkrotonil-koa karboxilcsoportot kapnak) DNS-ligáz

16 Alkoholizmus hatása a vitaminokra 1.) gastroenteritis, diarrhoea (= hasmenés) rossz felszívódás, minden vitamin és tápanyag felszívódása csökken, főleg tiaminhiány (tünet hasonló a részegséghez) 2.) steatohepatitis, cirrhosis máj tároló kapacitása csökken főleg piridoxal, folát, kobalamin csökkennek 3.) szállítófehérjén vetélkedés acetaldehiddel piridoxin-lebomlás nő 4.) vasfelszívódás nő vaslerakódás májban, ROS = reaktív oxigén fajta keletkezik májban, bélben májelégtelenség Gyomor/bél/hasnyálmirigy/máj betegségeinek hatása az emésztésre és vitaminok felszívódására Bármely, emésztésben részt vevő szerv súlyos/tartós betegsége több tápanyag és vitamin emésztését, felszívódását gátolja, gyakori a komplex vitaminhiány mind az alkoholistákban, mind a fenti betegekben, alultápláltakban, egyoldalúan táplálkozókban.

17 Energiatermelő folyamatok koenzimei: NAD, FAD, FMN, TPP, KoA, (PLP), biotin Bármelyik hiányzik szénhidrát-, zsír-, aminosavlebontás ATP hiány gyorsan osztódó sejtek (bőr, gyomor-béltraktus, légzőrendszer, húgy-ivarszervek, vérsejtek), és nagy energiaigényűek (szív, idegrendszer, izom) rosszul működnek. Ezen vitaminok hiánytünetei ezért hasonlóak. Aminosav- és nukleotidanyagcserében részt vevő vitaminok: piridoxin, folát, kobalamin (NAD) Hiányukban az aminosavak metabolizmusa, a nukleotidok szintézise, ezért a nukleinsavak (DNS, RNS) szintézise is sérül. Főképp a gyorsan osztódó sejtek érintettek, a sejtek nem szaporodnak: vérsejtek, bőr, nyálkahártyák (respiratoricus, genitourinaris, gastrointestinalis)

18 Vízoldékony vitaminfelesleg kiürül a vésével, néhány tárolódik a májban: folát (pár hét), kobalamin (6 év), piridoxin (2 hónap). Farmakológiai dózisok sem okoznak mérgezést, túladagolást, kivéve a B 3 (niacin) és B 6 (piridoxál) vitamint. Zsíroldékony vitaminok zsírokkal együtt szívódnak fel és szállítódnak a vérben lipoproteinekben. Farmakológiai dózisban adagolva A- és D-vitamin túladagolás előfordul és veszélyes. Az E-vitaminnak rengeteg előnyös hatása van, túladagolás nem jellemző.

19 B1-vitamin = tiamin TPP = tiamin-pirofoszfát prosztetikus csop Funkció: oxidatív dekarboxilező enzimekben: PDHC, αkgdhc, elágazó szénláncú ketosav-dehidrogenáz, és transzketolázban Hiányában nincs aerob glukózbontás, citrátkör és aminosavbomlás, ATP-hiány lesz pentózfoszfát-út nem megy, NADPH-hiány A tiazol N és S közti C-atomja könnyen deprotonálódik, itt köt.

20 α-ketoglutarátdehidrogenáz reakciómechanizmusa (azonos a piruvátdehidrogenáz komplexével) 5 kofaktor: TPP, liponsav KoA FAD NAD o o` o o o`

21 Kisfokú hiány idősekben, rosszul tápláltakban: étvágytalanság, székrekedés, depresszió, perifériás neuropathia (égő lábfej, lábikragörcs, lábujjak zsibbadása), ingerlékenység, fáradtság Közepes hiány krónikus alkoholistákban = Wernike-Korsakoff-szindróma: mentális zavar, ataxia (mozgáskoordináció zavara), ophtalmoplegia (szemmozgató képesség csökkent) Súlyos hiány: köv.ábra Igény nő: szénhidrátdús táplálék, láz, trauma, terhesség, szoptatás, tea- és kávéivók (a kávésav és tannin antagonisták) Forrás: minden natúr szerves táplálék: vörös húsok, máj, élesztő, tojás, tejtermékek, teljes kiőrlésű liszt Nincs elegendő: fényezett rizs, fehér liszt, nincs: finomított cukor Felszívódás: energia-igényes Na+-független transzporterrel vékonybélből, sok növényi anyag gátolja Érzékenység: hőérzékeny, alkáli-érzékeny

22 Súlyos hiány = beri-beri: alkoholistákban, csak fényezett rizst evőkben : izomatrófia, szívelégtelenség

23 B-2 vitamin = riboflavin FAD, FMN prosztetikus csoport Funkció: egyes dehidrogenázok, reduktázok, szintázok, jellemzően az oxidázok prosztetikus csoportjai Pl. szukcinát-deh., mt. glicerin-3p-deh., elektrontranszportfeh. acil-koa-deh. dihidrolipoil-deh. glutation-reduktáz, NADH-deh., aminosav oxidázok. xantin-oxidáz, NO-szintáz citokróm P450-red., piruvát-deh., ketoglutarát-deh. izoalloxazin gyűrű és ribitol (cukoralkohol)

24 A FAD és FMN előnye a NAD-dal és NADP-val szemben: a két N egyenként képes felvenni egy-egy H-atomot, vagy külön elektront és protont a flavin-adenin-dinukleotidban és flavin-adenin-mononukleotidban FMN a fele a FAD-nak

25 Előállítók: növények, baktériumok, gombák Raktárak: máj, vese, tojás, tej (Felszívódás aktív transzp. jejunumból és colonból) Hiánytünetek krónikus alkoholistákban: chelitis (szájzuggyulladás), glossitis (nyelvgy.), stomatitis (szájgyull.), photophobia (fényiszony), pikkelyes dermatitis (bőrgyulladás) Egyes hormonok, gyógyszerek gátolják a felszívódását. Látható és UV fény elbontja a sárga vitamint. A hyperbilirubinaemia miatt UVfénnyel kezelt újszülöttekben elbomlik a bőrben. Hőérzékeny is.

26 Niacin=nikotinsav, nikotinsavamid =B3 vit. NAD, NADP Funkció: NAD = nikotinsavamid-adenin-dinukleotid: dehidrogenázok jellemző koenzime NADPH = redukált NAD-foszfát: reduktázok jellemző koenzime: nikotinsav

27 Nem teljesen vitamin, triptofánból szintetizáljuk, de nem eleget. Szintézishez kell Trp, piridoxin, riboflavin, vas. Források: sovány hús, olajosmagvak, hüvelyesek, máj, hal élesztő, korpa. (Kukoricában alig van, ill. nem emésztődik.) Felszívódás: energiaigényes és ph-függő transzprterrel vékonybélből Hiányában éhező öregekben, alkoholistákban pellagra (= durva bőr) = 4 D tünetegyüttes: dermatitis (bőrgyulladás), dementia (elbutulás), depresszió (kedélybetegség), diarrhoea (hasmenés) és egyéb nyálkahártyák gyulladása (GI, GU) Igény nő: terhesség, szoptatás, krónikus betegség

28 Pantoténsav= B5-vit HS-KoA, ACP = acyl carrier protein Funkció: acil-transzferázok, szintázok, szintetázok karboxil-csoport kapcsolódik hozzá tioészter kötéssel, szénhidrát-, zsírsav-, koleszterin-, aminosavanyagcserében >70 enzim Forrás: minden élő eredetű nem finomított táplálék, főleg: máj, hús, tej, tojás, hüvelyesek, gomba, halak, gabona maghéj körül Sav-, lúg- hőérzékeny. Felszívódás: multivitamin transzprterrel, ami Na+-szimporter (biotin és liponsav is ezzel) Hiánytünetek: önmagában nem fordul elő, a többi B-vitamin hiánytüneteivel együtt mutatkoznak pantoténsav

29 cysteamin tioészterkötés citrát-szintáz

30 A B6-vitamin háromféle formája átalakul egymásba vitaminok koenzimek

31 Piridoxin, piridoxál, pridoxamin=b6 vit. piridoxál-foszfát=plp Funkciói: Glikogén-foszforiláz (ebben legnagyobb mennyiségben, mintegy raktár) PLP foszfátja H-iont ad az anorganikus foszfátnak) Aminosavanyagcserében: 1. transzaminázok: Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Tyr, Cys, Glu, Asp, ornitin 2. aminosav-dekarboxilázok: noradrenalin, dopamin, adrenalin, szerotonin, hisztamin, GABA szintézise 3. hem szintézise (hemoglobin, mioglobin, citokrómok) 4. szfingolipidek (membránalkotók) szintézisekor Ser-t köt 5. Ser, Thr, Cys, Gly metabolizmusában Ser-dehidratáz, Thr-aldoláz, deszulfináz, cisztation-szintáz és liáz, Gly hasító-enzim 6. NAD(P) szintézisben

32 enzim enzim amin ketosav

33 Transzaminálás ping-pong mechanizmusa első szubsztrát: egyik aminosav első termék: egyik ketosav második termék a másik aminosav második szubsztrát a másik ketosav

34 Hiánytünetek: Ingerlékenység, depresszió, perifériás neuropathia, görcsök, microcytás anaemia, glukóztolerancia csökken, thrombosis, cardiovascularis tünetek Forrás: Hús, máj, zöldségek, teljes kiőrlésű gabona, tojássárgája, makréla, avokádó, banán Felszívódás: energiaigényes Na+-független transzporterrel, főképp savas közegből, csak foszfát nélkül Igény nő: szoptatás, terhesség, orális fogamzásgátló szedése, fehérjedús diéta

35 Biotin = B7-vitamin (korábban H-vitamin) biotin proszt.cs. Funkció: Karboxilázok koenzime: piruvát-karboxiláz: glukoneogenezisben/citrátkör feltöltő, acetil-koa-karboxiláz : zsírsavszintézisben, propionil-koa-karboxiláz: páratlan FA, Ile, Met, Val, Thr boml. metilkrotonil-koa-karboxiláz: Leu aminosav lebontásban Forrás: mogyoró, tojás, csokoládé Minden élőből származó táplálék keveset tartalmaz, bélbaktériumok is szintetizálják, valamennyi felszívódik. Felszívódás: multivitamin transzporterrel Na+-szimporttal fehérjéről való lehasítás után (liponsav és pantoténsav is ezzel) Hiánytünetek: depresszió, hallucináció, dermatitis, izomfájdalom

36 Hiány oka: extrém malabszorpció, nyers tojásfehérjében avidin antidótum A jelölt N köti a karboxilcsoportot A karboxil-csoport az enzim lizin oldallácának NH2-csoportjához savamidként kapcsolódik.

37 Acetil-KoA-karboxiláz összefoglaló reakciója: biotin-karboxiláz domén: vegyes savanhidrid kialakulása, karboxi-biotin keletkezése transzkarboxiláz domén: enzim karboxilcsoport átvitele karboxibiotinról acetil-koa-ra, malonil-koa keletkezik

38 folsav = B 9 -vitamin THF = H4F = tetrahidrofolsav Funkció: Ser, Gly, His, Trp, kolin lebomlása Met, dtmp, puringyűrű szintézise metil-, metilén, metenil-, formimino-, formil-csoportok átvitele, SAM = S-adenozilmetionin: makromolekulák posztszintetikus módosítása (rrns, trns, DNS CpG metiláció (60-90% CpG)-> promóter csendesítés, virális DNS felismerés restrikciós endonukleázzal, mismatch repair) folsav Glu p-nh 2 -benzoesav (PABA, Vitamin Bx) csak baktériumban alakul foláttá, emberben nincs ilyen enzim, tehát a PABA sem nem vitamin, sem nem szükséges azt felvennünk Ser Gly pterin Redukció a pirazin-gyűrűn N 5 -Me-THF NAD + NADH+H + B 12 -vitamin! S-adenozil-metionin rendszer metilén-tetrahidrofolsav

39

40 Forrás: minden friss, nem hőkezelt élő eredetű táplálék = nyers gyümölcsök, zöldségek, mert nagyon hőérzékeny Igény : szoptatás, terhesség Hiány oka: bélbetegségek, egyes gyógyszerek, elégtelen táplálkozás Hiánytünetek: macrocytas anaemia, thrombosis, fehérvérsejtszám-csökkenés Drugs that decrease absorption of folate Metformin Levodopa (Parkinson's disease) Cholestyramine -lower high levels of cholesterol in the blood Sulfasalazine- ulcerative colitis and rheumatoid arthritis. Colestipol- lower high levels of cholesterol in the blood Colchicine- gout and gouty arthritis Methotrexate- cancer, psoriasis, and rheumatoid arthritis. NSAIDS Examples include: ibuprofen, naproxen Pyrimethamine- malaria Phenytoin and carbamazepine (seizures

41 Aromatic Amino Acid Hydroxylases szintén pteringyűrűt tartalmaz: NADP NADPH + H+ dihidrobiopterin

42 Kobalamin = B12-vit. adenozil-kobalamin, metil-kobalamin Funkció: homocisztein metil-thf, metil-cbl metionin L-metilmalonil-KoA szukcinil-koa adenozil-kobalamin korringyűrű Co+ ion

43 Kobalamin emésztése, membránon való átjutása, szállítása speciális fehérjéket igényel Forrás: csak baktériumok szintetizálják, minden állati és emberi sejtben van, mert felveszik és használják, de növényekben nem található (vegetariánusok veszélyben)

44 Hiánytünetek: 1.) vérsejtképzés csökken, gyorsan osztódó szövetekben nem képződnek nukleotidok, nukleinsavak megaloblasztos anaemia, anaemia periniciosa = vészes vérszegénység 2.) neurológiai tünetek: acidosis és abnormális mielinhüvely miatt Hiány lehet: veleszületett transzporterdefektusok miatt, vagy szerzett: bélbetegségek, anaciditás = gyomor sósavhiány, ellenanyagok miatt

45 Aszkorbinsav = C-vitamin Funkció: aszkorbinsav - kollagénben Lys és Pro hidroxilálás, kollagén stabilizálás - Pro-hidroxilázhoz az osteocalcin és C1q komplement szintézisekor - hidroxilázok a protein C és karnitin szintézisekor a májban - mellékvese és idegrendszer : noradrenalin és adrenalin szintézise (dopamin β-hidroxilázban Cu 2+ -t redukál, egyes peptidhormonok szintézisekor is) - redukálószer: Fe3+-ból Fe(II) (felszívódás bélből nő), Tyr lebomlás - antioxidáns hatás: A- és E-vitaminok redukálása - folsavfelhasználást segíti, - epesavszintézishez kell

46

47 növényekben állatokaban emberben hiányzik

48 Egyenként képes H-atomot felvenni és leadni, összesen kettőt L-gulonsav-γ-lakton= aszkorbinsav Forrás: friss növények. Tároláskor, főzéskor elbomlik.

49 Hiánytünetek: Skorbut: tűhegynyi bevérzések, zúzódások, osteoporosis, fogkihullás, anaemia (vashiányos), sebgyógyulás csökken, izomgyengeség, halál Régen a tengerészek rettegett betegsége volt a hosszú hajóutakon.

50 K-vitamin = menakinon, fillokinon Funkció: májban véralvadási fehérjék Glu aminosavának gamma-karboxilálása, ami membránhoz/helyhez kötődéshez kell véralvadáskor és csont matrixfehérjék szintézisekor Glu gamma-karboxilálása, apatitlerakódáshoz kell K2-vit = menakinon, baktériumok szintetizálják, állatok felveszik, használják K-1 vitamin= fillokinon zöld növényekben

51 Mesterséges hiány létrehozása az epoxid-reduktáz enzim antagonistáival: kumarinnal (Syncumar) és származékaival (Warfarin) thrombosis prophylaxis esetén epoxid-reduktáz Hiánytünet: vérzékenység, embrionális osteomalacia (csontgyengeség, ásványanyag hiánya) (Tejben kevés van, szájon át adják a babának.) Hiány okai: zsírfelszívódási zavar pancreas, epe vagy bélhám betegsége/ elégtelensége miatt (A fentiek minden zsírban oldódó vitamin felszívódását gátolják!!)

52 A-vitamin előanyagok és A-vitaminok A kb. 100-féle α,β,γ-karotinoid a növények, algák, néhány gomba és baktérium sárga színanyagai, a fotoszintézishez szükséges kék fényt nyelik el, és gátolják a színtestek autooxidáció miatti károsodását. Emberben szintén antioxidáns hatással bírnak. Provitaminok, a belünkben hasítással alakulnak át A-vitaminná. A narancssárga színanyag a sárgarépáról kapta nevét: carrot. Felszívódásukhoz lipid kell, ezért a tisztán növényi táplálékok karotinoidjai nem olyan jó források, mint az állati retinol. (1/12, 1/24 rész szívódik fel) retinol = alkohol retinál = aldehid retinsav = sav

53 Források: retinol (az állatok karotinoidokból állítják elő): máj, vaj, tojás (színét adja) karotinoidok: sárgarépa, kelkáposzta, édesburgonya, spárga, tök, sárgabarack, zöld levelű zöldségek (elsárgulva ezt látjuk, miután a klorofill lebomlik) Funkciói: a.) látás: 11-cisz-retinal izomerizációja a szignál b.) antioxidans, a szívbetegségek és daganatok kialakulásának kockázatát csökkenti c.) izotreitoin = 13-cisz-retinsav: akne ellenes (teratogén!)

54 Metabolic functions of Vitamin A Vitamin A plays a role in a variety of functions throughout the human body, such as: Vision Gene transcription Immune function Embryonic development and reproduction Bone metabolism Haematopoiesis Skin health Reducing risk of heart disease and cancer Antioxidant activity Vitamin A is important for regulating the development of various tissues, such as the cells of the skin and lining of the respiratory, intestinal, and urinary tracts (Brody 2004; NIH 2006). If these linings break down or the skin and mucous membranes, then it because easier for bacteria and viruses to enter the body and cause infection (NIH 2006). In embryological development, a fertilized egg will not develop into a fetus without vitamin A (Brody 2004)

55 Retinol oxidációja és retinsav génexpressziós hatása d.) retinsav a ligandja az RXR (retinoic acid X receptor) és RAR (retinoic acid receptor) transzkripciós faktoroknak. Az RXR a RAR-ral, vagy más hormonok receptorával heterodimert képez, amikor a ligandok kötődtek, és komplexek a megfelelő DNS-szekvenciához (response element) kötődve gének átírását szabályozzák. Embrionális fejlődéshez (bőr, légutak, bélrendszer, húgyutak), hematopoezishez, normál immunitáshoz, csontfejlődéshez, egészséges bőr kialakulásához kell. sejtspecifikus gének átírása, differenciálódás

56 Hiány: Évente gyerek vakságát okozza A-vitamin-hiány. Először szürkületi vakság jelentkezik. Keratin felszaporodás a bőrön lehámlik, nyálkaképződés hiányos, a mikróbák könnyen fertőzik a testet. Vashiányos anémia, az embrionális fejlődés zavara, rossz szöveti regeneráció sérüléskor, immunhiányos állapot.

57 A-vitaminhiány jelentős a pirossal és narancsszínnel jelzett területeken között 1,25 millió ember halálát okozta A-vitamin-hiány 40 ázsiai és afrikai országban.

58 Hypervitaminosis: gyógyszerként túladagolva vagy mindennapos máj (halmáj) fogyasztással, vagy vitaminnal dúsított táplálékkiegészítőkkel csak növényi táplálékból nem lehetséges (karotinoidok 1/12-1/24 része hasznosul) tünetei: májelégtelenség sárgasággal, idegrendszeri tünetek, osteoporosis csonttöréssel, hasi- és izomfájdalmak

59 Name Chemical composition Structure Vitamin D 1 molecular compound of ergocalciferol with lumisterol, 1:1 Vitamin D 2 ergocalciferol (made from ergosterol) Vitamin D 3 cholecalciferol (made from 7-dehydrocholesterol in the skin). Vitamin D 4 22-dihydroergocalciferol Vitamin D 5 sitocalciferol (made from 7-dehydrositosterol

60

61 D-vitaminok és egyéb szterolok forrásai: a.) ergosterol = ergoszterin (ergosta-5,7,22 trien-3-β-ol): gombák és néhány protozoon és gerinctelen sejtmembránjában koleszterin helyett, azonos funkcióval UV-fény és termális izomerizáció D-2 vitamin = ergokalciferol b.) növények ún. fitoszterolokat tartalmaznak a sejtmembránjukban, amik védik a növényt a napfénytől, az emberben gátolják a bélből a koleszterin felszívódását, a fitoszterolok nem/alig szívódnak fel a bélből (stigmasterol, brassicasterol, sitosterol, campesterol) c.) D3 források: halmájolaj, kövér husú halak, egész tojás, marhamáj mesterségesen dúsított: margarin, joghurt, kenyér, müzlik

62 D-vitamin metabolizmus koleszterinszintézis emberben mindenhol, legjelentősebb májban, bőrben, bélben, köztiterméke: 7-dehidrokoleszterin táplálék UVB-fény izomerizáció 7-dehidrokoleszterin previtamin cholecalcipherol= nm termális D3-vitamin= kolekalciferol máj 25-hidroxiláz 1-hidroxiláz, vese kalcitriol =1,25-dihidroxikolekalciferol aktív hormon 24-hidroxiláz vesében kalcidiol inaktív 24-hidroxilált metabolitok

63 Nyitott B-gyűrűjű ún. szekoszteroidok = secosterols 25 1 cholecalcipherol D3-vitamin 1-25-dihidroxikolekalciferol = kalcitriol aktív hormon

64 D-vitamin hiányállapotai és hatásai

65 A vér kalciumszintjének szabályozása D-vitamin PTH = parathormon kalcitonin hatása

66 A kalcitriol hatásmechanizmusa A D-vitaminok aktív metabolitjai a D-vitamin receptorhoz, VDR-hoz kötődnek, így az aktív transzkripciós faktor a sejtmagban a DNS megfelelő szakaszához kötődik és gének expresszióját szabályozza: pl.amelyeknek szerepe van a Ca2+ abszorpciójában (pl., calbindin) a bélben.. A D-vitaminoknak szerepe van a sejtproliferációban, differenciációban, B és T-sejtek immunválaszában, biotranszformációban a Ca és foszfát-háztatás mellett. RXR = retinoid X receptor HRE = hormon response element, lehet ER vagy DR. everted repeat, direct repeat

67 Hypervitaminosis Csak D-vitamin gyógyszerkénti túladagolása esetén fordul elő, túlnapozni nem lehet, táplálékkal nem lehet túl sokat felvenni. Tünetei: Magas vérnyomás, a lágy szövetek kalcifikációja = calcinosis.

68 D-vitamin hiányának tünetei kevés napfény és táplálék elégtelen kalcitriol tartalma PTH = parathormon szekréció csökken Ca2+ fel- és visszaszívódás csontok mineralizációja rikettsia gyerekben: alacsony növés, deformált csontokkal, osteomalacia felnőttben (csontlágyulás stb.)

69 E-vitamin: tokoferolok és tokotrienolok tokosz = gyerekszülés/születés pherein = okoz, termel, szül

70 RRR-α-tokoferol: az (egyik) legerősebb biológiai hatású vegyület köztük (mindhárom metilcsoport R konfigurációjú, a lánc síkja mögött van) A másik jelentős a gamma-tokoferol: nitrogén-szabadgyököket közömbösít. Források: olajos magvak és olajaik: búzacsíra, napraforgó, tökmag,mandula, mogyoró, dió, oliva, amerikai mogyoró, kukorica kivi, halak, zöld növények, húsok, belsőségek

71 E-vitaminok funkciója a növényekben: Az olajok trigliceridjeiben és főleg a kloroplalsztiszok sejtmembrán lipidjeiben védi a telítetlen zsírsavakat a lipidperoxidációtól. Fontos lipidoldékony antioxidans vegyület, az élemiszeripar is ezért használja. Védi a sejtmembránokat, lipoproteineket, triglicerideket. In general, the oxidation of lipids is known to proceed by a chain process mediated by a free radical, in which the lipid peroxyl radical serves as a chain carrier. In the initial step of chain propagation, a hydrogen atom is abstracted from the target lipid by the peroxyl radical as shown - The main function of α-tocopherol is to scavenge the lipid peroxyl radical before it is able to react with the lipid substrate as ben Burton, Joyce és Ingold írta le a lánctörő, lipidperoxidáció ellenes hatását.

72

73 Egyéb antioxidansok: aszkorbát, glutation, húgysav, bilirubin, α-liponsav visszaoxidálják a tokoferilgyököt; kataláz, GSH-peroxidáz = GPX, szuperoxid dizmutáz = SOD: védik a tokoferolt (is) Az α-tokoferol gátolja a szabadgyökök keletkezését is a következő enzimek által: NADPH-oxidáz, foszfolipáz A2 = PLA2, ciklooxigenáz = COX Serkenti a glutation keletkezését a γ-glutamil-cisztein-szintáz serkentése által. A tokoferolok számos gén expresszióját szabályozzák 1.) α-tokoferolkötő transzportfehérje = TTP: specifikusan köti ezt az izomert, májból ez kerül a vérbe lipoproteinekben, így a többi szervhez 2.) oxidált LDL-t kötő és koleszterin(észtert) transzportáló scavenger receptorok keletkezését gátolja makrofágban, simaizomban: CD36, SR-A, SRB1, ezáltal koleszterinlerakódást gátló, antiatherotikus hatása van a plakkok keletkezésének korai fázisában

74 3.) Extracelluláris mátrix fehérjék keletkezését szabályozza: serkenti: tropomiozin, kötőszöveti növekedési faktor (CTGF) sebgyógyulás gátol: kollagenáz, kollagén (hepatitis esetén) 4.) Gátolja a gyulladásos mediátorok szintézisét az endothelben, neutrofil granulocitákban, monocitákban: integrin, ICAM, VCAM 5.) A sejtnövekedést lassítja, a sejtciklust gátolja, antitumor hatása van: gátolja expressziójukat/aktivitásukat: PKC, ciklin D és E serkenti expressziójukat: PPARγ, p53, p27 Hiányában: az egér elvetél, trofoblasztok nem fejlődnek emberben: ataxia, areflexia, dysarthria, pigmentált retinopathia, proprioceptiv érzékelés kiesés, paraesthesia, hemolitikus anemia Hiány okai: zsírfelszívódás zavara, máj epepangása, máj tokoferolkötő fehérjéjének mutációja, lipoproteinek hiánya (apoproteinek mutációja miatt)

75 Vitaminhiány gyakori az átlagpopulációban nálunk: folsav, kobalamin, piridoxin (A-vitamin Afrikában) Vitaminhiány előfordulhat rosszultápláltakban,alkoholistákban: tiamin, riboflavin, niacin, aszkorbinsav, K-vitamin, D-vitamin Vitaminhiány csak extrém éhezésben, súlyos bélbetegségben: pantoténsav, biotin, tokoferol A vitaminok bomlását a növényben levő és a főzéshez használt víz, a levegő oxigénje, a napfény, savak és lúgok gyorsítják. Hőérzékenyek: folsav, aszkorbát, tiamin, pantoténsav,riboflavin, tokoferol Fényérzékeny: riboflavin, piridoxin, retinol, aszkorbát Felszívódása bonyolult, sok tényező hátráltathatja, csak bakteriális, gomba és állati eredetű: B-12 vit., növényekben nincs Egyes gyógyszerek, növényi anyagok gátolják a felszívódását, gyorsítják a lebomlását vagy antagonistáik: riboflavin, niacin, piridoxin, tiamin, K-vit., folsav A vitaminok önmagukban nem csodaszerek, a megfelelő enzimműködéshez nyomelemek (ionok) és aminosavak is kellenek.

76 Alternatív vitaminszemlélet (ERŐSEN VITATOTT): Aszervezetoptimálisműködéséhez nagy mennyiségben szükségesek a vitaminok és az ásványi anyagok (civilizációs betegség a kevesebb bevitel lehetősége=régebben több vitamin volt a nyers táplálékainkban) (Matthias Rath/Lenkei Gábor). Hivatkozás: Szent-Györgyi Albert és Linus Pauling magas C-vitamin fogyasztása (már mg/nap is =1,5 kg paprika, 20 kg alma). Krónikus betegségek (szív- és érrendszeri betegségek, cukorbetegség, csontritkulás, allergia, magas vérnyomás, magas koleszterin szint, depresszió, stb.) valamelyik vitamin vagy ásványi anyag tartós (esetleg évtizedeken át fennálló) elégtelenségének a következménye. A szemlélet szerint, ezért a tünetek enyhítésére vagy megszüntetésére kifejlesztett gyógyszerek nem hozhatnak tartós megoldást, tünetet kezelek (gyógyszerlobby). Hypervitaminózis: nem létezik, csak a többi vitaminhoz mért arány változik és generál tüneteket. Klinikai gyógyszerkísérletek: szupermagas C és E-vitamin nem bizonyult hatékonynak rákterápiában. A B-vitaminokat jelenleg is vizsgálják.