Hisztamin. pk a1 =10.16 pk a1 = tautomer formában létezik (p pros, t tele)

Átírás

1 Antihisztaminok

2 isztamin 2 3 (t) 1 (p) 4 5 b C C a 2 τ π pk a1 =10.16 pk a1 = tautomer formában létezik (p pros, t tele) a τ:π arány 53:47 semleges formában, 80:20 monokationos formában (a dikationos formában nincs tautomerizáció)

3 A hisztamin protonálódási sémája

4 A hisztamin fiziológiás szerepe A szervezetben hisztidinből szintetizálódik isztidin dekarboxiláz isztamin főként a hízósejtekben és bazofil granulocitákban termelődik Idegen antigének (allargének) hatására felszabadul Tünetei: csalánkiütés a bőrön viszketés orrfolyás (allergiás rhinitis) allergiás reakció tüsszögés, köhögés könnyes vagy viszkető szem érfaltágulat (lokális erythema) bronchus-szűkület

5 isztamin mérgezés - allergia nélkül Csalán: hisztamint tartalmaz Darázs- és méhméreg: hisztamin + hisztaminfelszabadulást okozó peptidek későbbi csípéseknél már allergiás reakcióval társulhat Gyógyszerek: bázisos molekulák kiszorítják a hisztamint a vezikulákból, nem allergia, de tünetileg hasonló pl. morfin, atropin Élelmiszerek: némely komponensei a tenger gyümölcsei -nek, tartalmazhatnak olyan nagy mennyiségű hisztamint, hogy a bélfal biogén amin metabolizáló enzimei nem bírnak el vele, kimerül a kapacitásuk (tonhallal is előfordult ilyen eset! 1998, USA, Észak-Karolina) ( following symptoms within 2 hours of eating tuna: rash, facial flushing, vomiting, diarrhea, dyspnea, a tight feeling in the throat, headache, or a metallic or peppery taste in the mouth. JAMA, March 14, 2001 Vol 285, o. 10, Becker et al.)

6 isztamin receptorok 1 receptor - simaizom, endotél sejtek 2 receptor - gyomor parietális sejtjei, gyomorsav szekréciót stimulál 3 receptor - KIR (perifériás IR-ben is) preszinaptikus autoreceptor hisztamin felszabadulást szabályozza 4 receptor - csontvelő, fehérvérsejtek szerepe van az immunrendszer működésében és a sejtdifferenciálódásban

7 Antihisztaminok - 1 receptor antagonisták isztamin- 1 -Receptor (G-Protein kapcsolt) + 3 extracellular intracellular C -

8 Antihisztaminok - 1 receptor antagonisták A hisztamin kötődése a 1 -receptorhoz

9 SAR Antihisztaminok - 1 receptor antagonisták Aromás gyűrű I. C C C 3 S C 3 C 3 C Ar' ArC 2 / Ar R (C 2 ) 2-3 R' összekötő lánc Bázikus tercier aminocsoport C C 3 Aromás gyűrű II. X R X=, Cl, Br, C 3, C 3 stb.

10 Antihisztaminok - 1 receptor antagonisták 1. generációs antihisztaminok Szedatív antihisztaminok 1) Aminoalkil-éterek A difenhidramin receptorkötődése Difenhidramin Dimenhidrinát (Daedalon ) difenhidramin 8-klórteofillinnel képzett sója, antiemetikus kinetózis (utazási betegség) kezelése Egyéb antihisztaminok ebből a csoportból: klemasztin, doxilamin, difenilpiralin

11 Antihisztaminok - 1 receptor antagonisták 1. generációs antihisztaminok 2) Etiléndiamin származékok fenbenzamin mepiramin: X = C 3 kloropiramin: X = Cl X 3) Alkil/alkenilaminok Dimetindén X (Fenistil ) 3 C feniramin: X = klórfeniramin: X = Cl brómfeniramin: X = Br

12 Antihisztaminok - 1 receptor antagonisták 1. generációs antihisztaminok 4) Benzhidril-piperazin származékok X ciklizin: X= klórciklizin: X=Cl idroxizin (Atarax - szorongásoldó) 5) Fenotiazin származékok Prometazin Pipolphen - szedatohipnotikum is S C 3 6) és triciklusok. Ciproheptadin (migrén kezelésére is)

13 receptorkötődés Antihisztaminok - 1 receptor antagonisták 1. generációs antihisztaminok Phe Phe Trp Trp ( 4. domain ) ( 6. domain ) 3 C + - Asp ( 3. domain )

14 Antihisztaminok - 1 receptor antagonisták 2. és 3. generációs antihisztaminok Cél: a KIR mellékhatások megszüntetése szelektívebb, nem szedatív ogyan? a BBB penetráció megszüntetésével 1. nagy molekulaméret (terfenadin, ebasztin, asztemizol) 2. ikerionos molekulák a vér p-ján (cetirizin, fexofenadin, karebasztin) 3. generáció: 1. A 2. generáció aktív metabolitja (terfenadin fexofenadin) 2. Tiszta (aktív) enantiomer (cetirizin levocetirizin)

15 Antihisztaminok - 1 receptor antagonisták generációs antihisztaminok 1. Benzhidrilpiperazin származékok Cl idroxizin 1. generáció (szedatív) Cetirizin (racém) 2. generáció (nem szedatív) (hidroxizin fő metabolitja) Levocetirizin (S-enantiomer, jobbra forgató) 3. generáció

16 Antihisztaminok - 1 receptor antagonisták A cetirizin mikroszkopikus protonálódási sémája log k 1 =8.2 log k 4 = log k C =3.4

17 Antihisztaminok - 1 receptor antagonisták generációs antihisztaminok 2) Triciklusok Cl C 3 metabolizáció Azatadin Loratadin Dezloratadin 1. gen. 2. gen. 3. gen. (karbaminsav észter) (a loratadin aktív metabolitja)

18 Antihisztaminok - 1 receptor antagonisták generációs antihisztaminok A loratadin kötődése 1 -receptorhoz A dezloratadin kötődése 1 -receptorhoz

19 Antihisztaminok - 1 receptor antagonisták További 2. (3.) generációs antihisztaminok 3) idroxi-benzhidril-piperidin és benzhidril-oxi-piperidin származékok C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 terfenadin fexofenadin (3. gen) ebasztin karebasztin (3. gen) Aktív metabolitok 4) 2-amino-benzimidazol-származékok C 3 C 3 C C 3 asztemizol F

20 Antihisztaminok - 1 receptor antagonisták Fizikai-kémiai tulajdonságok pk ~ 9-10 (alifás gyűrűben is) lipofilitás pk ~ 4-5 pk 1 ~ 7-8 A 2 aromás gyűrű miatt a semleges forma erősen lipofil logp > 3 pk 2 ~ 2-3 Savi funkciós csoport = ikerionos forma = csökkent BBB penetráció pk ~ 2-3 -C / -C -

21 Antihisztaminok - 1 receptor antagonisták Gyógyszerkönyvi analitika Azonosítás: IR, UV, VRK (CRS) + kevés kémiai reakció Az UV spektrum csak néhány biciklus / triciklus esetén jellegzetes Abszorpciós maximum helye - Cetirizini dihydrochloridum Fajlagos abszorbancia az abszorpciós maximumnál Több maximum esetén azok intenzitásainak aránya - Diphenhydramini hydrochloridum VRK: normál és fordított fázisú is előfordul, CRS standardokat használnak, több vegyületnél elválasztás validálás is elő van írva Tisztasági vizsgálat: főként RP-PLC, de normál fázisú VRK (Cyproheptadini hydrochloridum ) ill. normál fázisú PLC (Cetirizini dihydrochloridum)

22 Antihisztaminok - 1 receptor antagonisták Tartalmi meghatározások : Gyógyszerkönyvi analitika nemvizes közegű bázismérés (Astemizolum, Loratadinum, Terfenadinum) Kiszorításos titrálás a mérőoldattal, alkohol-víz elegyben, sósavfelesleg alkalmazásával, potenciometriás végpontjelzés mellett (pl. Cyproheptadini hydrochloridum, Diphenhydramini hydrochloridum) Titrálás savként, a mérőoldattal. A Cetirizini dihydrochloridum, víz : aceton = 30 : 70 elegyben, potenciometriás végpontjelzés mellett, sósavfelesleg alkalmazása nélkül, a második inflexiós pontig titrálva alkalimetriásan mérhető. A két ammónium-proton és a karbonsav-proton semlegesítődik, ezért E = M/3. pk a1 =1,5 Cl pk a3 =8,3 pk a2 =2,9 2 Cl -

23 2 receptor antagonists Gátolják a gyomorsavszekréciót 2 -receptorok gátlása útján (pl. fekély, gasztroözofageális reflux kezelése) A hisztamin kötődése a 2 -receptorhoz Thr Tautomerizáció!!!

24 A 2 receptor aktivációja Asp C 3 Thr Asp

25 A 2 receptor aktivációja Asp C 3 Thr Asp

26 A 2 receptor aktivációja Asp C 3 - Thr Asp

27 2 receptor antagonisták C 3 S C C 3 Cimetidin Bázikus imidazol (logk 7,1), tioéter híd, semleges -Cianoguanidin rész (elektronszívó ciano csoport) 3 C 3 C S 2 C C 3 Ranitidin Dimetilaminofurán (logk 8,1) -bioisoszter diaminonitroetén szerkezet (logk 2.0) 3 C 3 C S S 2 C C 3 izatidin dimetilaminotiazol (logk 6.7) bioisoszter, diaminonitroetén szerkezet (logk 2.0) 2 2 S S S 2 2 Famotidin Guanidinotiazol (logk 6.8 on guanidino =) + szulfamoil-amidin csoport (logk 11.3-sav, logk bázis)

28 2 receptor antagonisták SAR Imidazol(analog) öttagú, aromás gyűrű Tioéter híd amidin/guanidin rész erős elektronszívó csoporttal 1) Jobban emlékeztetnek a hisztaminra, mint az antihisztaminok 2) Az antihisztaminokkal szemben erősen polárosak, nem lipofilek 3) Meglehetősen konzervatív a szerkezetük

29 2 receptor antagonisták A cimetidin kötődése a 2 -receptorhoz

30 3 -receptor antagonista (+ gyenge 1 agonista ) Betahisztin fülzúgás kezelése 3 antagonista hatás: neuronális gátlás csökkentése 1 agonista hatás: értágulat a belső fülben