Fogamzásgátlás és az emlőrák kockázata. Dr. Nagykálnai Tamás Magyar SzenológiaiTársaság, Kecskemét, április

Átírás

1 Fogamzásgátlás és az emlőrák kockázata Dr. Nagykálnai Tamás Magyar SzenológiaiTársaság, Kecskemét, április

2 Tudjuk, hogy az emlőrák hormonálisan befolyásolt betegség, ezért a tablettás, hormontartalmú fogamzásgátlók (oral contraceptives= OC-k) növelhetik az emlőrák keletkezésének kockázatát WesthoffCL. Breastcancerrisk: perceptionversus reality. Contraception 1999 Jan;59(1 Suppl): 25S-28S.

3 Az első fogamzásgátló: norethisteron (norethindron) (Primolut Nor, Ethinorm, Dubmil, Dubacare, Micronor), stb ben fedezték fel, ben törzskönyvezték, ban kombinálták ösztrogénnel. Egy progesztin, azaz egy szintetikus progesztogén Első generációs progesztin A progeszteron-receptor agonistája, gyenge androgén és gyenge ösztrogén aktivitása is van, egyéb hormonális aktivitása nincs

4 Carl Djerassi ( ) osztrák-bulgár-amerikai kémikus, író, polihisztor, The Father of the pill A mexikói Luis E. Miramontes és a magyar-mexikói Jorge Rosenkranz(jobbról) voltak a munkatársak

5 Az első kombinált orális fogamzásgátlók Progesztinek(mg): chlormadinonacetát, dimetisteron, etinodioldiacetát, medroxiprogesteronacetát, noretinodrel, noretindron, noretindronacetát, norgestrel, levonorgestrel Ösztrogének(μg): etinilösztradiol, mestranol(az etinil ösztradiol prodrug-ja, EE 3-metil-éter) Kb féle készítmény Típusok: low progestin/high estrogen potency low progestin/ low estrogen potency high progestin/low estrogen potency AZ ÖSSZEHASONLÍTÁS NAGYON NEHÉZ!!!! Dr. GregoryPinkus( ) ENOVID, SearleCo

6 Néhány adat a témában A világban kb. 140 millió nő szed orális fogamzásgátlót (OC-t), az összes nő 13%-a. A fejlett országokban ez a szám jóval magasabb (pl. Dániában a nők 39%-a szed OC-t). A éves nők 82%-a szed, vagy szedett OC-taz USA-ban 99%-uk kombinált OC-t szed, 1% egyedül progesztint használ 1995 és 2012 közötti vizsgálatok metaanalízise: thromboembóliák OR 2,97, ischémiás stroke OR 1,90, vérzéses stroke OR 1,03, szívinfarktus OR 1,34. A tipikus ösztrogén adagok a kezdeti 100 μgrammról először 50 alá, majd 30μg alá mentek (low dose és very low dose pills). A különböző progesztinek adagjai is változtak. A fiatal nők emlőrákjának abszolút kockázata igen kicsi: OC-szedőnél kb. 13 extra eset fordulhat elő évente. Ez azt jelenti, hogy 7690 nőnek kell OC-t szednie 1 évig, hogy 1 plusz (extra) emlőrák keletkezzen (lásd 2017)!

7 OC és a daganatok általában Csökken a kockázat: Jelentősen csökken a petefészekrák kockázata (minden 5 éves OC szedés 20%-kal csökkenti az ovarium-tumorkockázatot). Szignifikánsan protektíva BRCA1-2 mutációt hordozók petefészekrákja ellen. Csökken a colorectálisrák kockázata Csökken az endometrium-rákkockázata, a szedés hosszával egyenes arányban átlag 50%-kal Növekszik a kockázat: Enyhén emelkedik az emlőrák kockázat, de 5-10 évvel az OC abbahagyása után ez csaknem eltűnik Kissé növekszik a méhnyakrák kockázata Kissé emelkedik a hepatocelluláris rák kockázata CibulaD, GompelA, MueckAO, et al. Hormonalcontraceptionand risk of cancer. Human Reproduction Update 2010;16(6):

8 OC és petefészekrák 45 epidemiológiai vizsgálat petefészekrákos nő, kontroll nő Átlagos relative risk (RR): 0,73 Az OC szedés hosszától függ: 0,78, ha 2,4 évig 0,64, ha 6,8 évig 0,56, ha 11,6 évig 0,42, ha 18,3 évig szedték az OC-t OC-t szedő és OC-t nem szedő nő 41 éves megfigyelése (!). RCGPOC-vizsgálat A rizikócsökkenés még 35 évig kimutatható RR 0,50, BeralV, DollR, HermonC, et al. Lancet 2008;371(9609): IversenL.SivasubramaniamS, Lee AI, et al. Am J ObstetGynecol 2017;216(6):580,e1-e9. NursesHealth Study ápolónő megfigyelése 3 évtizeden át. OC után 20 évvel RR: 0,58 Tworoger SS, Fairfield KM, Colditz GA, et al. Am J Epidemiol 2007;166(8):

9 OC és endometrium-rák endometrium-carcinomás és kontroll nő A (kombinált) OC minden 5 éves ciklusa 25%- kal csökkenti az endometrium-carcinoma rizikóját Collaborative Group on Epidemiological Studies on Endometrial Cancer. Lancet Oncol 2015;16(9): Az RCGPOC vizsgálatban szereplő nő ( szedő, nem szedő) Az aktuálisan, vagy nemrég szedőknél az RR: 0,61 Iversen L, Sivasubramaniam S, Lee AI, et al. AmJ Obstet Gyencol 2017;216(6):580, e1-e9.

10 OC és méhnyakrák 5 évnél rövidebb OC-szedés esetén a méhnyakrák relatív kockázata RR: 1,09, 5 évnél hosszabb szedés esetén RR: 1,90 (Bevitt hormonok HPV-re gyakorolt biológiai hatása?) (Egyéb tényezők?)

11 A kombinált orális fogamzásgátlás és az emlőrák legfontosabb adatai időrendben

12 Egy kicsi ausztrál meta-analízis (1986) A steroid hormonoknak szerepük lehet a célszervek carcinogenezisében. A 25 éve, az 1960-as években bevezetett orális fogamzásgátlás óta legalább 150 millió asszony szedett valamilyen OC-t, ami 1 milliárd nő/év tapasztalatot jelent. Az OC szignifikánsan csökkenti az endometrium és ovarium tumorok kockázatát Nincs összefüggés az OC-k és a malignus melanoma kockázata között. Kissé emelkedik a cervixcarcinomákkockázata (egyéb tényezők?) Nem emelkedik az emlőrák kockázata Khoo SK. Cancer risk and the contraceprive pill. What is the evidence after nearly 25 years of use? Mad J Aust 1986;144(4):

13 Egy kicsi ausztrál vizsgálat (1988) Dél-Ausztráliában, Adelaide-ben végeztek egy népességi alapú vizsgálatot. 395 emlőrákos esethez 386 kontroll esetet hasonlítottak össze (KEVÉS ESETSZÁM!). Az igazítások után az OC-t szedők relatív emlőrákos kockázata az OC-t soha nem használókhoz képest RR: 1,06-nak adódott (95%CI 0,70-1,60). A vizsgálat alátámasztotta azokat a régebbi tapasztalatokat, hogy NINCS összefüggés az orális fogamzásgátlók használata és az emlőrák kockázata között Rohan TE, McMichaelAJ. Oralcontraceptiveagentsand breastcancer: a population based case-control study. Med J Aust 1988;149(10):

14 54 epidemiológiai vizsgálat eredményei 1996-ból A Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer vizsgálata, emlőrákos és nem emlőrákos nőbeteget hasonlítottak össze 23 országban végzett 54 klinikai vizsgálat adatai alapján: Jelenleg is használja: RR: 1,24(95%CI 1,15-1,33, 2p<0,00001), 1-4 éve abbahagyta: RR: 1,16(95%CI 1,08-1,23, 2P=0,00001), 5-9 éve abbahagyta: RR: 1,07(95%CI 1,02-1,13, 2p=0,009). Tehát:az utóbbi 10 évben OC-thasználóknál kissé emelkedik a kockázat, de a tumorok jobb prognózisúak CollaborativeGroup onhormonalfactorsinbreastcancer. Breastcancerand hormonalcontraceptives: collaborativereanalysisof individualdataon womenwithbreastcancerand womenwithoutbreastcancerfrom54 epidemiological studies. Lancet. 1996; 347(9017):

15 Egy U.S. case-control vizsgálat (1997) 45 éves kor alatti nőket hasonlítottak össze: 1647 emlőrákos, 1501 egészséges volt. A legalább 6 hónapig szedőknél a kockázat kissé emelkedett, RR: 1,3 (95%CI 1,1-1,5) 35 év alatti emlőrák esetén az összefüggés erősebb volt, RR: 1,8 (95%CI 1,2-2,7) éves kor között fehér nőkben RR: 1,0 (95%CI 0,8-1,3), afro-amerikainőkben RR: 1,5 (95%CI 0,9-2,6), egyéb nem fehér nőkben RR: 2,8 (95%CI 1,2-6,6). Az emlőrákos családi anamnézis és az OC között nem volt összefüggés, de egy emlőrákos leánytestvér emelte a kockázatot Brinton LA, Gammnon MD, Malone KE, et al. Modification of oral contraceptive relationships on breast cancer risk by selected factors among younger women. Contraception 1997;55(4):

16 Emlőrák a családi anamnézisben és orális fogamzásgátlás 1976 előtt (2000) Ha a családi anamnézisben egy elsőfokú rokonnak emlőrákja volt, és az asszony 1975 előtt szedett orális fogamzásgátlót (vs magasabb ösztrogén és progeszteron dózis), akkor az emlőrák kockázata az OC-t soha nem szedőkhöz képest a háromszorosára növekedett (RR: 3,3, 95%CI 1,6-6,7) Meg kell fontolni az OC-t családi halmozódás esetén! GrabrickDM, Hartmann LC, CerhanJR, et al. Riskof breastcancer withoralcontraceptiveuseinwomenwitha familyhistoryof breast cancer. JAMA 2000;284:

17 Orális fogamzásgátlók és emlőrák kockázat 2002 Az 1996 előtti 25 évet vizsgálva az OC-tszedőknél átlagosan 1,25-ra nőtt az emlőrák kockázata az OC-tsoha nem szedőkhöz képest. De az a régebbi vizsgálat pooled analízis volt, azaz új adatokra volt szükség 4575 emlőrákos nőbeteget és 4682 egészséges kontroll asszonyt kérdeztek ki a Women CARE vizsgálatban. A relatív kockázat 1,0-nek adódott, tehát az emlőrák kockázata NEM mutatott szignifikáns összefüggést sem az OC használat hosszával, sem a tablettákban lévő ösztrogén dózisával MarchbanksPA, McDonaldJA, Wilson HG, et al. Oral contraceptives and the riskof breastcancer. N EnglJ Med 2002;346:

18 Összefüggés az OC hormontartalma ill. hatáserőssége és az emlőrák kockázata között (2003) 1640 emlőrákos beteg és 1492 kontroll beteg Az OC-t SOHA NEM szedőkhöz képest Tablettánként >35 μg fölötti etinil ösztradiol esetén magas a kockázat, 1,99 Tablettánként < 35 μg alatti etinil ösztradiol esetén alacsonyabb a kockázat: 1,27 P trend <0,01 35 éves kor alatt jelentősebbek a különbségek: Tablettánként >35 μg fölötti etinil ösztradiol esetén magas a kockázat, 3,62 Tablettánként < 35 μg alatti etinil ösztradiol esetén alacsonyabb a kockázat: 1,91 P trend <0,01 AlthuisMD, BroganDR, CoatesRJ, et al. Hormonalcontentand potencyof oralcontraceptivesand breast cancer risk among young women. Br J Cancer 2003;88(1):50-57.

19 Összefüggés az OC hormontartalma ill. hatáserőssége és az emlőrák kockázata között (2003) A régebbi nagy hatáserősségű / magas dózisú preparációkhoz képest a modernebb, alacsony hatáserősségű / alacsony ösztrogén dózishoz az emlőrák alacsonyabb kockázata társul AlthuisMD, BroganDR, CoatesRJ, et al. Hormonalcontentand potencyof oralcontraceptivesand breast cancer risk among young women. Br J Cancer 2003;88(1):50-57.

20 Emlőrákos családi anamnézis + OC (2005) Az emlőrákos családi anamnézis és az orális fogamzásgátlás hatása közötti összefüggésekről vegyes eredményeink vannak. A kanadai National Breast Screening Studyból nőt emeltek ki, akik családi halmozódásról számoltak be. 16 év követés során összesen 1707 emlőrák alakult ki, melyek közül 795 emlőrák keletkezett olyanoknál, akiknél az anya, a lánytestvér és/vagy a leánygyermek szenvedett emlőrákban. OC szedőknél 12%-kal csökkent az emlőrák kockázata (RR 0,88, 95%CI 0,73-1,07), és még jobban csökkent a hosszú ideig szedőknél. A relatíve hosszú OC szedés fordítottan arányos az emlőrákos kockázattal emlőrákos családi anamnézissel rendelkező nőknél Silvera SA, Miller AB, Rohan TE. Oral contraceptive use and risk of breast cancer among women with family history of breast cancer: a prospective cohort study. Cancer Causes Control 2005;16(9):

21 Néhány átfogó tanulmány Tanulmány Esetszám Kontroll RR (95% CI) Oxford (CGHFBC 1996) ,24 (1,15-1,33) Nurses (Hankinson 1997) ,11 (0,94-1,32) 5 év után 0,96 (0,65-1,43) Women Lifestyle(Kumle 2002) ,2 (1,1-1,4) Women s CARE (Marchbanks 2002) ,0 (08-1.1) Mayo Clinic(Kahlenborn 2006) 34 vizsgálat 1,19 (1,09-1,29) Oxford Family Plan(Vessey 2006) ,0 (0,8-1,1) RCGP (Hannaford 2007) ,98 (0,87-1,10)

22 Modern orális fogamzásgátlók Egyfázisú: azonos hormonadagok mind a 21 tablettában Kétfázisú: két különböző dózisú progesztin és ösztrogén a 21 tablettában Három fázisú: a hormon-dózisok 7 naponként változnak a 21 tablettában Négy fázisú: 21 nap aktív + 7 nap inaktív tabletta Tiszta progeszteron tabletta ( mini pills ) Desogestrel/etinil ösztradiol Dienogest/ösztradiol valerát Drospirenon/etinil ösztradiol Drospirenon/etinil ösztradiol/levomefolát Etinodiol/etinil ösztradiol Levonorgestrel/etinil ösztradiol Mestranol/norethindron Norethindron Norethindron/etinil ösztradiol Norgestimat/etinil ösztradiol Norgestrel/etinil ösztradiol

23 Az orális fogamzásgátló (OC) fajtája és az emlőrák-kockázat összefüggése 2012 Az USA-ban 45 millió nő szedett OC-t, 10,7 millió jelenleg is szed Az USA-ban évente emlőrák fordul elő, halált okozva Van-e összefüggés az adott gyógyszer és az emlőrák megnövekedett kockázata között? 2674 asszony 38 féle OC gyógyszert szedett, ebből azt a 10 gyógyszert értékelték, amit a legtöbben (80,7%) szedtek, és legalább 50 asszony szedte. Nem találtak olyan specifikus OC készítményt, ami jelentősen emelné az emlőrák kockázatát MarchbanksPA, Curtis KM, MandelMG, et al. Oralcontraceptiveformulationand riskof breastcancer. Contraception 2012;85(4): doi: /j.contraception Epub 2011 Sep 28.

24 Hormonális fogamzásgátlás és emlőrák gyakoriság (2013) A 2000 és 2012 között megjelent vizsgálatok meta-analízise Az ever vs never használók között OR:1,08 (1,00-1,17) A 0-5 éve már nem használók: OR 1,21 (1,04-1,41) Az 5-10 éve már nem használók: OR 1,17 (0,98-1,38) A éve már nem használók: OR 1,13 (0,97-1,31) A 20 éve már nem használók: OR 1,02 (0,88-1,18) Fokozatosan csökken, holott az emlőrák gyakoriság az életkorral nő Becslés szerint az egész élet alatt kb. 0,89%-kal növekszik az emlőrák abszolút kockázata a valaha használóknál a soha nem használókhoz képest Gierisch JM, Coeytaux RR, Urrutia RP, et al. Oral contraceptiveuseand riskof breast, cervical, colorectal, and endometrial cancers: a systematic review. Cancer EpidemiolBiomarkersPrev. 2013;22:

25 Hormonális fogamzásgátlás és daganatos kockázat (2015) Daganat Vizsgálat OR (95%CI) Emlő 23 1,08 (1,00-1,17) Ovarium 24 0,73 (0,66-0,81) Endometrium 7 0,57 (0,43 0,77) Colorectális 11 0,86 (0,79 0,95) BassukSS, MansonJE. Oralcontraceptivesand menopausal hormone therapy: relative and attributablerisks. AnnEpidemiol. 2015;25:

26 Kedvező adat Ausztráliából Második helyen áll az emberi fejlettségi index alapján (életminőség, egészség, oktatás, gazdasági és polgári szabadság, politikai jogok) fő lakosság, kb női lakosság AZ OC hatására a teljes női populációban 105 plusz emlőrák, 52 plusz méhnyakrák keletkezik Viszont 1032 endometrium carcinoma és 308 petefészekrák NEM keletkezik Jordan SJ, Wilson LF, NagleCM, et al. Austr. N. Z. J. Public Health ((5):

27 Fogamzásgátlás napjainkban és az emlőrák (2017) Mørch LS, Skovlund ChW, Hannaford PC, et al. Contemporary hormonal contraceptionand theriskof breastcancer. N EnglJ Med2017;377:

28 Fogamzásgátlás napjainkban és az emlőrák (2017) Dániában követtek 1,797 millió éves nőt 10,9 évig (19,6 millió személy/év) 11,517 emlőrák keletkezett Az OC hosszától függően nőtt a kockázat: 1 évnél rövidebb OC: 1,09 (95%CI 0,96-1,23) 10 évnél hosszabb OC: 1,38 (95%CI 1,26-1,51) P= 0,002 Az OC hosszától és az OC óta eltelt időtől függő emlőrákos kockázat: OC hossza <1 éve nem 1-5 éve nem 5-10 éve nem < 1 évig 0,96 0,96 1, évig 1,04 1,06 1, évig 1,33 1,16 1,30 > 10 évig 1,52 1,16 N.A. Mørch LS, Skovlund ChW, Hannaford PC, et al. Contemporary hormonal contraceptionand theriskof breastcancer. N EnglJ Med2017;377:

29 Fogamzásgátlás napjainkban és az emlőrák (2017) A fiatal nők emlőrákjának abszolút kockázata igen kicsi: OCszedőnél kb. 13 extra eset fordulhat elő évente. Ez azt jelenti, hogy nőnek kell OC-t szednie 1 évig, hogy 1 plusz (extra) emlőrák keletkezzen! Mørch LS, Skovlund ChW, Hannaford PC, et al. Contemporary hormonal contraceptionand theriskof breastcancer. N EnglJ Med2017;377:

30 Zárszó A kombinált orális fogamzásgátlás jelentősen csökkenti a petefészekrák és az endometrium-carcinoma kockázatát, míg kismértékben növeli az emlőrák kockázatát. A hosszantartó OC emelheti a méhnyakrák kockázatátbár ebben más faktorok is szerepelnek

31 Köszönöm a figyelmet!