Nyilvános Értékelő Jelentés Gyógyszernév: Moxifloxacin Q Pharma (moxifloxacin) Nemzeti eljárás A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Q Pharma Kft. Kelt: 2013. szeptember 18.
TARTALOM NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ... 3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÓ...... 12 I. Bevezetés... 13 II. Minőségi szempontok II.1 Bevezetés... 14 II.2 Hatóanyag... 14 II.3 Gyógyszerkészítmény... 15 II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése... 16 III. Nem-klinikai szempontok III.1 Bevezetés... 17 III.2 Farmakológia... 17 III.3 Farmakokinetika... 17 III.4 Toxikológia... 17 III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés... 17 III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése... 18 IV. Klinikai szempontok IV.1 Bevezetés... 19 IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok... 19 IV.2.2 Bioegyenértékűségi vizsgálat... 19 IV.3 Farmakodinámia... 20 IV.4 Klinikai hatásosság... 20 IV.5 Klinikai biztonságosság... 20 IV.6 A klinikai szempontok megbeszélése... 20 V. Végső következtetés, terápiás előny/kockázat értékelés és javaslat... 22 V.1 A forgalomba hozatal feltételei... 22 V.2 Alkalmazási előírás... 23 V.3 Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával... 23 MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYIL- VÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT 2
NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ A Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Országos Gyógyszerészeti Intézet főigazgatósága értékelte a Moxifloxacin Q Pharma gyógyszerkészítményre vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nem-klinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az Intézet kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Q Pharma Kft. A készítmény hatóanyaga a moxifloxacin. Filmtablettánként 400 mg moxifloxacint tartalmaz moxifloxacin-hidroklorid formájában. Egyéb összetevők: tablettamag: mannit, kolloid szilícium-dioxid, mikrokristályos cellulóz, magnéziumsztearát, A típusú karboximetilkeményítő-nátrium, talkum, hidroxipropil-cellulóz; filmbevonat: Opadry II Pink [(85F240037), polivinil-alkohol, titán-dioxid (E171), makrogol 4000, talkum, sárga vas-oxid (E172), vörös vas-oxid (E172)]. Rózsaszín, hosszúkás, mindkét oldalán domború filmbevonatú filmtabletták PVC/PE/PVDC//Al vagy PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban. A moxifloxacin az antibiotikumok fluorokinolonoknak nevezett csoportjába tartozik. A készítmény úgy hat, hogy elpusztítja a fertőzést okozó baktériumokat. A a 18. életévüket betöltött betegek esetében a következő bakteriális eredetű fertőzések kezelésére alkalmazható, amennyiben azokat olyan baktériumok okozzák, amelyek érzékenyek moxifloxacinra: az orrmelléküregek fertőzése, a légutak hosszantartó gyulladásának hirtelen rosszabbodása, vagy nem kórházban szerzett tüdőgyulladás (pneumónia), kivéve a súlyos eseteket. A csak akkor alkalmazható e fertőzések kezelésére, amennyiben az általában javasolt antibiotikumok nem használhatóak, vagy nem voltak hatékonyak a fertőzéssel szemben. A filmtabletta alkalmas belső női nemi szervek enyhe vagy közepesen súlyos fertőzéses betegségei (kismedencei gyulladások), beleértve a méhkürt és a méhnyálkahártya fertőzéseit is. Azonban önmagában nem elegendő az ilyen fertőzések kezelésére, ezért a belső női nemi szervek fertőzéseinek kezelésére a filmtabletta mellé az orvos másik, megfelelő antibiotikumot is fel fog írni. Amennyiben bakteriális fertőzések kezdeti moxifloxacin infúzióval történő kezelés alatt javulást mutattak, az orvos felírhatja a 400 mg filmtablettát a terápia kiegészítéseként nem kórházban szerzett tüdőgyulladás (pneumónia), bőr- és lágyrész infekciók esetén. 3
A kezdeti kezelésként nem alkalmazható semmilyen típusú bőr- és lágyrész infekciókban, illetve súlyos tüdőfertőzés esetén. Tudnivalók a szedése előtt Keresse fel a kezelőorvosát, ha nem biztos abban, hogy Ön az alábbi betegcsoportok egyikébe tartozik: Ne szedje a 400 mg filmtablettát aki allergiás a moxifloxacinra, egyéb kinolon típusú antibiotikumokra vagy ritka esetben a gyógyszer egyéb összetevőjére; aki terhes vagy szoptat; aki 18 évesnél fiatalabb; akinek régebben bármikor kinolon típusú antibiotikumok szedésével kapcsolatosan az inakat érintő betegsége vagy elváltozása volt; akinek veleszületett vagy később kialakult szívritmuszavara van (szív elektromos működésének vizsgálata során az EKG-val mutatható ki), jelesül o akinek só-vízháztartás-zavar mutatható ki a vérében (különösen alacsony kálium vagy magnézium vérszint esetén); o akinek erősen lelassult a szívritmusa o akinek gyenge a szíve (szívelégtelensége van); o akinek korábban Önnél szívritmuszavarok fordultak elő; o aki olyan egyéb gyógyszereket szed, amelyek kóros EKG elváltozásokat okoznak (lásd Egyéb gyógyszerek és a pontot). Minderre azért van szükség, mert a EKG val kimutatható elváltozásokat okozhat, nevezetesen a QT-távolság megnyúlását, ami azt jelenti, hogy a szívben az elektromos jelek lassabban vezetődnek át; súlyos májbetegség esetén, vagy ha a májenzim értékek (transzaminázok) több mint ötször magasabbak, mint a normálérték felső határa. Mielőtt elkezdi szedni a 400 mg filmtablettát, tájékoztassa orvosát, akit a következő figyelmeztetések valamelyike érinthet Ez a filmtabletta megváltoztathatja a szívverést (ez EKG-val mutatható ki), különösen akkor, ha a beteg nő vagy időskorú. Ezért tájékoztatni kell a kezelőorvost, ha a beteg egyidejűleg a vér káliumszintjét csökkentő gyógyszert is szed. E epilepsziában vagy olyan kóros állapotban szenved, amely görcsrohamok kialakulásának kedvez. Az elmeállapotával összefüggő (mentális) egészségügyi problémái vannak vagy voltak. Az izmokat érintő kóros izomgyengeségben szenved, mely gyengeséghez és súlyos esetben bénuláshoz vezet (miaszténia grávisz), akkor a szedése során a betegségének tünetei rosszabbodhatnak. Aki úgy gondolja, hogy érintett, haladéktalanul közölje a kezelőorvosával. Akinél vagy aki családjában glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiány fordul elő (ez ritka öröklődő megbetegedés), mert csak orvos döntheti el, hogy a 400 mg filmtabletta alkalmas-e a kezelésre. 4
Aki olyan szövődményes kismedencei fertőzéses betegségben szenved (pl. kísérő méhkürt-, petefészek-, vagy kismedencei tályog), amelynek kezelésére a kezelőorvosa intravénás kezelést lát szükségesnek, annak számára a szedése nem megfelelő. A belső női nemi szervek enyhe vagy közepesen súlyos fertőzéses betegségeinek kezelésére a kezelőorvosnak egy másik antibiotikumot is fel kell írnia a mellé. Akinek tünetei 3 napos kezelés után nem javulnak, értesítse kezelőorvosát. Aki már szedi a 400 mg filmtablettát, ennek ideje alatt figyeljen a következőkre: ha a kezelés időtartama alatt szívdobogás érzése jelentkezne, vagy szívverését szabálytalannak érzi, azonnal értesítse kezelőorvosát, aki valószínűleg EKG vizsgálatot rendel el a szívritmus ellenőrzésére; Az adag emelésével a szívproblémák kockázata is megnőhet, ezért az előírt adagolást be kell tartani; Nagyon ritkán súlyos, hirtelen túlérzékenységi reakció (anafilaxiás reakció/sokk) is kialakulhat, akár az első adag után is az alábbi tünetekkel: mellkasi nyomásérzés, szédülés, roszszullét vagy ájulás, illetve szédülés felállást követően. Ilyen esetben a szedését azonnal abba kell hagyni, és azonnal orvosi segítséget kell kérni; a gyorsan kialakuló vagy súlyos lefolyású májgyulladást okozhat, amely akár életveszélyes májelégtelenséghez vezethet (a halálos kimenetelű eseteket is beleértve). Aki a felsorolt tünetek valamelyikét észleli magán, mielőtt folytatná a kezelést, keresse fel kezelőorvosát: - a közérzet gyors romlása és/vagy rosszullét a szemfehérje besárgulásával, - sötét vizelet, - bőrviszketés, - vérzékenységre való hajlam, - idegrendszeri zavarok (ezek a májfunkció csökkenésének vagy a máj súlyos gyulladásának a jelei lehetnek); aki hólyagos bőrreakciót, és/vagy hámlást és/vagy nyálkahártyatüneteket tapasztal, haladéktalanul forduljon a kezelőorvosához, mielőtt folytatná a kezelést; a kinolon hatóanyag-tartalmú antibiotikumok, mint pl. a 400 mg filmtabletta görcsrohamokat okozhatnak. Akinél ez előfordul, hagyja abba a szedését, és azonnal forduljon a kezelőorvosához; előfordulhatnak olyan neuropátiás tünetek, mint pl. fájdalom, égő, bizsergő érzés, zsibbadás és/vagy gyengeség. Aki ezt tapasztalja, azonnal tájékoztassa a kezelőorvosát a 400 mg filmtablettával történő kezelés folytatása előtt; az elmeállapottal összefüggő (mentális) egészségügyi problémák előfordulhatnak, amikor a beteg először kap kinolon hatóanyag-tartalmú antibiotikum-kezelést, beleértve a 400 mg filmtablettát is. Nagyon ritka esetben a kialakult depreszszió vagy a mentális egészségügyi probléma öngyilkossági gondolatokhoz és önkárosító magatartáshoz, pl. öngyilkossági kísérlethez is vezethet. Aki esetleg hasonló reakciókat tapasztal, hagyja abba a szedését és azonnal tájékoztassa a kezelőorvosát; 5
az antibiotikumok - beleértve a 400 mg filmtablettát is - szedése alatt vagy azt követően hasmenés léphet fel. Ha ez súlyossá és folyamatossá válik, vagy ha a beteg vért vagy nyákot lát a székletében, azonnal hagyja abba a szedését, és kérje kezelőorvosa tanácsát. Ilyenkor ne vegyen be bélmozgást megállító vagy lassító gyógyszert; a szedése esetenként ínfájdalmat vagy íngyulladást (néha kétoldali, és különösen az Achilles-ínt érinti) okozhat, már a kezelés megkezdését követő 48 órán belül, de akár a terápia befejezését követő több hónappal is. Az íngyulladás és ínfájdalom kockázata nagyobb időskorú vagy egyidejűleg kortikoszteroid (gyulladáscsökkentő) kezelésben is részesülő betegek esetében. Az íngyulladás vagy ínfájdalom első jelére az szedését abba kell hagyni, az érintett testrész(eke)t nyugalomba kell helyezni, és azonnal orvoshoz kell fordulni. El kell kerülni minden szükségtelen testmozgást, mert ez növelheti az ínszakadás kockázatát; aki időskorú és veseproblémái vannak, figyeljen nagyon arra, hogy elegendő folyadékot fogyasszon a filmtabletta szedésekor, mert az elégtelen folyadékbevitel kiszáradáshoz vezethet, ami a veseelégtelenség kialakulásának kockázatát növeli; akinek a látása romlik, vagy bármilyen szempanasza jelentkezne, mialatt a Moxifloxacin- Q Pharma 400 mg filmtablettát szedi, azonnal forduljon szemészhez; a kinolon típusú antibiotikumok érzékennyé tehetik a bőrt a napfényre vagy az ultraibolya sugárzásra. A 400 mg filmtablettával folytatott kezelés időtartama alatt óvakodni kell a hosszantartó vagy erős napsugárzástól, és nem szabad szoláriumot vagy UV-lámpát használni; súlyos égések, mélyen fekvő szövetek fertőzései és a cukorbetegek lábfertőzésével kapcsolatos csontvelőgyulladással szövődött fertőzések (oszteomielítis) kezelése során a moxifloxacin hatékonyságát még nem igazolták. Gyermekek és serdülők: 18 év alatti gyermekeknek és serdülőknek nem adható ezt a gyógyszert a porckárosító hatása miatt. Egyéb gyógyszerek és a : feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett valamint alkalmazni tervezett egyéb gyógyszereiről, ugyanis aki a 400 mg filmtablettával együtt olyan gyógyszert szed, ami befolyásolja a szívműködést, fokozódik az esélye annak, hogy szívritmusa megváltozik. Éppen ezért nem szedhető együtt a a következő gyógyszerekkel: o egyes szívritmust szabályozó szerek, o antiarritmiás-szerek (pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid, amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid), o egyes elmebetegségek kezelésére használt gyógyszerek (pl. fenotiazin, pimozid, szertindol, haloperidol, szultoprid), o bizonyos depresszió elleni készítmények (triciklusos antidepresszánsok), o egyes kórokozók elleni gyógyszerek (pl. szakvinavir, sparfloxacin, intravénás eritromicin, pentamidin, 6
o malária elleni szerek, különösen a halofantrin), o bizonyos allergiás tünetek kezelésére használt gyógyszerek (úgynevezett antihisztaminok pl. terfenadin, asztemizol, mizolasztin), o továbbá más gyógyszerek (pl. ciszaprid, intravénás vinkamin, bepridil és difemanil); aki egyidejűleg a vér kálium-szintjét csökkentő [pl. néhány vízhajtó, hashajtó és (nagy dózisú) beöntés vagy kortikoszteroid (gyulladáscsökkentő gyógyszer), amfotericin B] vagy lassú szívverést okozó gyógyszert is szed, mert ezek is fokozhatják a súlyos szívritmuszavarok kockázatát a alkalmazása során; aki szájon át alkalmazandó véralvadásgátlót szed (pl. warfarint), ugyanis szükségessé válhat, hogy a kezelőorvosa ellenőrizze véralvadási idejét. Minden, magnéziumot vagy alumíniumot tartalmazó gyógyszer, mint pl. a gyomor túlzott savasságát semlegesítő gyógyszerek, a vasat vagy cinket tartalmazó gyógyszerek, valamint az emésztőrendszeri elváltozások kezelésére használt didanozin vagy szukralfát tartalmú gyógyszerek csökkenthetik a hatékonyságát. Ezért az 400 mg filmtablettát az egyéb gyógyszerek bevétele előtt vagy után 6 órával kell bevenni. Az aktív szén szájon át történő bevétele 400 mg filmtablettával egyidejűleg csökkenti a hatását, ezért együttadásuk nem javasolt. A egyidejű bevétele étellel és itallal: a filmtabletta hatását nem befolyásolják sem a tejtermékek, sem egyéb ételek. Terhesség, szoptatás és termékenység Állatkísérletek ugyan nem utalnak a gyógyszer termékenységet károsító hatására, de a biztonság kedvéért ne szedjen 400 mg filmtablettát, aki terhes vagy szoptat. Ilyen esetben, vagy akinél fennáll a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, beszélje ezt meg a kezelőorvosával. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A szédülést vagy bizonytalanságérzést okozhat. Aki ilyet érez, ne vezessen, és ne kezeljen munkagépeket, mert esetleg hirtelen rövid időre elveszítheti látását vagy rövid ideig tartó ájulás is elfordulhat. Hogyan kell szedni a 400 mg filmtablettát? A készítmény ajánlott adagja felnőtteknek: naponta 1 ízben egy 400 mg-os filmtabletta. A 400 mg filmtablettát szájon át kell bevenni, egészben kell lenyelni (a keserű íz elfedése miatt), elegendő mennyiségű folyadékkal. A 400 mg filmtablettát étkezésektől függetlenül is be lehet venni, de ajánlatos, hogy a gyógyszert lehetőség szerint minden nap ugyanazon időpontban vegye be. 7
Idősebb, illetve kisebb testtömegű betegek vagy veseproblémák esetén nincs szükség az adag módosítására. A kezelés időtartama a fertőzés típusától függ. Ha orvos másképp nem rendeli, a Moxifloxacin- Q Pharma szedése az alábbi ideig javasolt: Idült hörghurut hirtelen rosszabbodása (krónikus hörghurut heveny fellángolása) Kórházon kívül szerzett tüdőgyulladás (pneumónia) a súlyos esetek kivételével Heveny orrmelléküreg-gyulladás (akut bakteriális orrmelléküreg-gyulladás) A női belső nemi szervek enyhe vagy közepesen súlyos fertőzései (kismedencei gyulladásos betegségek) beleértve a méhkürt és a méhnyálkahártya fertőzéseit is. 5-10 nap 10 nap 7 nap 14 nap Fontos, hogy a beteg a kezelést a kezelőorvosa által előírt ideig folytassa, akkor is, ha néhány nap után jobban érzi magát. Ha túl korán abbahagyja a gyógyszer szedését, akkor a fertőzés nem gyógyul meg teljesen, és visszatérhet, az állapot romolhat, továbbá a baktériumok az antibiotikummal szemben ellenállóvá válhatnak. Az előírt adagot és terápiás időtartamot nem szabad túllépni! Mit tegyen, aki az előírtnál több 400 mg filmtablettát vett be? Aki az előírt napi 1 tablettánál többet vett be, azonnal forduljon orvoshoz segítségért, és amenynyiben lehetséges, vigye magával a megmaradt tablettákat, a gyógyszercsomagolást, vagy ezt a betegtájékoztatót, hogy megmutathassa orvosának, hogy mit vett be. Mit tegyen, aki elfelejtette bevenni a 400 mg filmtablettát? Aki elfelejtette bevenni a tablettát, vegye be minél hamarabb, amint eszébe jut, ugyanazon a napon. Ha egy napi adag kimaradt, akkor a következő napon a szokásos adagot (1 tablettát) vegyen be. Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Mi történik, ha a beteg idő előtt abbahagyja a szedését? Ha túl korán fejezi be ennek a gyógyszernek a szedését, lehetséges, hogy a fertőzése nem gyógyul meg teljesen. Aki a kezelés vége előtt meg akarja szakítani a tabletták szedését, beszélje ezt meg előbb kezelőorvosával. 8
Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. A moxifloxacin-kezeléssel összefüggésben az alábbi mellékhatásokat figyelték meg. fertőzések o gyakori (100-ból 1-10 beteget érint): ellenálló baktériumok vagy gombák által okozott fertőzések, valamint gombás (Candida által okozott) száj- vagy hüvelyfertőzés; vér és nyirokrendszer o nem gyakori (1000-ből 1-10 beteget érint): alacsony vörösvérsejtszám (vérszegénység), alacsony fehérvérsejtszám, bizonyos típusú fehérvérsejtek (az úgynevezett neutrofilek) alacsony száma, a véralvadáshoz szükséges vérlemezkék számának csökkenése vagy növekedése, bizonyos típusú fehérvérsejtek (eozinofilek) számának növekedése, csökkent véralvadás, o nagyon ritka (10 000-ből kevesebb, mint 1 beteget érint): fokozott véralvadás, bizonyos típusú fehérvérsejtek számának nagyfokú csökkenése; allergiás reakciók o nem gyakori: túlérzékenységi (allergiás) reakció, o ritka (10 000-ből 1-10 beteget érint): súlyos, hirtelen fellépő általános allergiás reakció, beleértve a nagyon ritkán előforduló életveszélyes sokkot (pl. légszomj, hirtelen vérnyomásesés, felgyorsult pulzus), a vizenyős duzzanat (beleértve a légutak életveszélyes duzzanatát is); a laboratóriumi vizsgálati eredmények változása o nem gyakori: emelkedett vérzsír szint, o ritka: emelkedett vércukorszint, emelkedett húgysavszint; pszichés hatások o nem gyakori: szorongás, nyugtalanság/izgatottság, o ritka: érzelmi labilitás, depresszió (amely nagyon ritkán önpusztító magatartáshoz vezet, mint pl. öngyilkossági gondolatok, vagy öngyilkossági kísérlet), hallucináció, o nagyon ritka: meghasonulás érzése (mintha az illető nem önmaga lenne), elmebetegség (amely önpusztító magatartáshoz vezethet, mint pl. öngyilkossági gondolatok, vagy öngyilkossági kísérlet); idegrendszer o gyakori: fejfájás, szédülés, o nem gyakori: szúró érzés és/vagy zsibbadás, az ízérzékelés megváltozása (nagyon ritkán az ízérzékelés teljes megszűnése), zavartság és tájékozódási zavar térben és időben (dezorientáltság), alvászavarok (főként álmatlanság), reszketés, forgó jellegű szédülés, aluszékonyság, o ritka: a tapintásérzés gyengülése, a szagérzékelés megváltozása (beleértve annak teljes elvesztését is), kóros álmok, egyensúlyzavar és koordinációs zavar (a szédülés következtében), görcsök, koncentrációs zavar, beszédzavar, a memória részleges vagy teljes elvesztése, o nagyon ritka: a bőr érzékenységének fokozódása; 9
szem o nem gyakori: látászavarok, beleértve a kettős látást és a homályos látást is, o nagyon ritka: átmeneti látásvesztés; fül o ritka: fülcsengés, hallásromlás, beleértve a süketséget is (általában visszafordítható); szív-érrrendszer o gyakori: alacsony káliumszintű betegeknél a szívritmus megváltozása (EKG-val mutatható ki), o nem gyakori: szívritmus-változás (EKG), heves szívdobogás, szabálytalan és szapora szívverés, súlyos szívritmuszavarok, mellkasi fájdalom (úgynevezett angina pektorisz), o ritka: kórosan szapora szívritmus, ájulás, o nagyon ritka: szívritmuszavar, életveszélyes szívritmuszavar, szívmegállás; érrendszer o nem gyakori: értágulatok, o ritka: magas vérnyomás, alacsony vérnyomás; légzőrendszer o nem gyakori: nehézlégzés, beleértve az asztmát is; o emésztőrendszer o gyakori: hányinger, hányás, hasi fájdalom, hasmenés, o nem gyakori: étvágytalanság, puffadás és székrekedés, gyomorproblémák (emésztési zavar/gyomorégés), gyomorhurut, egy bizonyos emésztőenzim (az amiláz) vérszintjének emelkedése, o ritka: nyelési nehézség, szájgyulladás, súlyos, véres és/vagy nyálkás hasmenés (antibiotikus kezeléssel összefüggő vastagbélgyulladás, beleértve az álhártyás vastagbélgyulladást is), amely nagyon ritkán akár életveszélyes szövődményekhez is vezethet. máj o gyakori: bizonyos májenzimek (a transzaminázok) vérszintjének emelkedése, o nem gyakori: csökkent májműködés (beleértve egy bizonyos májenzim (LDH) vérszintjének emelkedését is), a bilirubin vérszintjének emelkedése, bizonyos májenzimek (gamma-glutamil-transzferáz és/vagy alkalikus foszfatáz) vérszintjének emelkedése, o ritka: sárgaság (a szemfehérje vagy a bőr besárgulása), májgyulladás, o nagyon ritka: hirtelen kialakuló májgyulladás, amely életveszélyes májelégtelenséghez vezethet (beleértve a halálos kimenetelű eseteket is); bőr o nem gyakori: viszketés, bőrkiütés, csalánkiütés, száraz bőr, o nagyon ritka: a bőr és nyálkahártyák súlyos elváltozásai (fájdalmas hólyagok a szájban/orrban, illetve a pénisz/hüvely területén), amelyek életveszélyesek is lehetnek (Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis); vázizomrendszer és ízületek o nem gyakori: izületi fájdalom, izomfájdalom, o ritka: ínfájdalom és duzzanat (íngyulladás), izomgörcs, izomrángás, izomgyengeség, o nagyon ritka: ínszakadás, ízületi gyulladás, izommerevség, miaszténia grávisz tüneteinek fokozódása; 10
vese o nem gyakori: kiszáradás, o ritka: vesekárosodás (beleértve bizonyos vesére jellemtő laboratóriumi értékek, pl. karbamid- és kreatinin szint emelkedését is), veseelégtelenség; általános mellékhatások o nem gyakori: rosszullét (főként gyengeség vagy fáradtságérzés), fájdalom, például hát-, mellkasi, medence- és végtagfájdalom, verejtékezés, o ritka: vizenyős duzzanat (a kézfej-, lábfej-, boka-, az ajak-, a torok duzzanata). Ezeken kívül izolált esetekben előfordultak egyéb kinolon-antibiotikumokkal folytatott kezelés során a következő mellékhatások is, amelyek jelentkezése a -kezelés folyamán sem zárható ki: emelkedett nátriumszint a vérben, emelkedett kalciumszint a vérben, a vörösvértestek pusztulása miatt bekövetkező számbeli csökkenés (vérszegénység), izomsejt-károsodással járó izomreakciók, a bőr fokozott érzékenysége a napfényre vagy az ultraibolya fényre. Hogyan kell a 400 mg filmtablettát tárolni Legfeljebb 25 C-on tárolandó. A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 11
Tudományos összefoglaló Ez a modul a forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás 2013. május 8-án fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat lásd a Módosítások modulban. 12
I. BEVEZETÉS A kérelmező az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló Európai Parlament és a Tanács 2001/83/EK irányelvének 10. cikk (1) bekezdése és I. melléklet II. rész 2. pontja, valamint az ezzel harmonizált magyar jogszabályok: az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról szóló 2005. évi XCV. törvény felhatalmazása alapján kiadott, az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005 (IX. 18.) EüM rendelet 7. (1) bekezdés és 1. számú melléklete 2. rész 2. pontjában foglaltaknak megfelelő kérelmet (nemzeti eljárás, referens gyógyszerrel való egyenértékűségre hivatkozó generikus beadvány) nyújtott be. A minőségre, a relatív ártalmatlanságra és a hatásosságra vonatkozó adatok értékelése után a GYEMSZI engedélyezte a Moxifloxacin Q Pharma forgalomba hozatalát. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Q PHARMA Kft., Magyarország. A 400 mg filmtablettának a referens gyógyszerrel való bioegyenértékűséget megfelelő biohasznosulási vizsgálatokkal igazolták. A referens készítmény az Avalox 400 mg filmtabletten (Bayer Vital GmbH, Németország), mely Magyarországon az Avelox (Bayer Pharma AG., Németország) néven 2000-ben, kölcsönös elismerési eljárás keretében került forgalomba. A készítmény hatóanyaga a moxifloxacin. A Moxifloxacin Q Pharma javallatai: akut bakteriális sinusitis, krónikus bronchitis akut exacerbatiója, közösségben szerzett pneumonia, enyhe vagy közepesen súlyos kismedencei gyulladás, ill. terápia kiegészítéseként olyan betegeknek javallt, akik a közösségben szerzett pneumonia, komplikált bőr- és lágyrész infekciók esetén javulást mutattak a kezdeti intravénás moxifloxacin-kezelésre. A javallat és az adagolás részletes leírása az alkalmazási előírásban található. 13
II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK II.1 Bevezetés A Moxifloxacin Q Pharma gyógyszerkészítmény moxifloxacinhidrokloridot tartalmaz hatóanyagként. A kérelem jogalapja hivatkozó, generikus. A referens gyógyszerrel való bioegyenértékűséget megfelelő biohasznosulási vizsgálatokkal igazolták. A referencia-készítmény az Avalox 400 mg filmtabletten (Bayer Vital GmbH, Németország), mely Magyarországon az Avelox 400 mg filmtabletta (Bayer Pharma AG., Németország) néven forgalomban levő készítménynek felel meg. II.2 Hatóanyag A moxifloxacin-hidroklorid hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező Európai Gyógyszerkönyvi (Ph. Eur.) Megfelelőségi Tanúsítvány (CEP) formájában nyújtotta be, további adatokkal kiegészítve. Nemzetközi szabadnév (INN): Kémiai név: Szerkezet: moxifloxacin hydrochloride [1-Ciklopropil-6-fluor-8-metoxi-7-[(4aS,7aS)-oktahidro- 6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-4-oxo-1,4-dihidrokinolin- 3-karbonsav] hidroklorid A moxifloxacin-hidroklorid világossárga vagy sárga por vagy kristályok; kissé nedvszívó; vízben mérsékelten oldódik; etanolban (96%) kevéssé oldódik, acetonban gyakorlatilag nem oldódik. A gyártó adatokkal igazolta, hogy a gyártás során mindig azonos polimorf módosulat keletkezik. A hatóanyaggyártó a hatóanyag szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel megfelelően igazolta, valamint benyújtotta a gyártásról a szükséges információkat. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az Európai Gyógyszerügynökség Embergyógyászati bizottsága (CHMP) érvényes útmutatóinak. 14
A hatóanyag-gyártásra vonatkozó adatokat az Európai Gyógyszerminőségi Igazgatóság (EDQM) a CEP megszerzésére irányuló eljárás során értékelte. A tanúsítvány kiegészítő információt tartalmaz gyártás-specifikus oldószer-maradékokról. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referenciaanyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a termékgyártó. A hatóanyag megfelel az EMA genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. A stabilitási vizsgálatok során egyetlen paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt csomagolóanyagban az újra-vizsgálati időt a benyújtott stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően igazolta. II.3 Gyógyszerkészítmény A gyógyszerészeti fejlesztés célja az originális (referens) készítményhez alapvetően hasonló készítmény kifejlesztése volt, melyet megfelelően dokumentáltak. A készítmény végső minőségi és mennyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképp a készítmény a következő összetevőket tartalmazza: tablettamag: mannit, kolloid szilícium-dioxid, mikrokristályos cellulóz (102-es típus), A- típusú karboximetilkeményítő-nátrium, magnézium-sztearát, talkum, hidroxipropil-cellulóz. filmbevonat polivinil-alkohol, titán-dioxid (E171), makrogol/peg 4000, talkum, sárga vasoxid (E172) és vörös vas-oxid (E172). Rózsaszín, hosszúkás, mindkét oldalán domború filmbevonatú tabletta. A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi és általános cikkelyeinek. A termék mentessége a fertőző szivacsos agyvelőbetegség (TSE) kórokozójától összhangban a Ph. Eur. vonatkozó általános cikkelyével garantált. Összehasonlító szennyezésprofil- és kioldódási vizsgálatok eredményei igazolják a referens termékkel való in vitro egyenértékűséget. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való megfelelősége bizonyított. 15
A késztermék minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerforma cikkelyének és a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) Q6A iránymutatásának. A termék analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem-gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH iránymutatásoknak megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a specifikációnak. A bioegyenértékűségi vizsgálatban szereplő gyártási tételek analitikai bizonylatát mellékelték. A készítmény minősítéséhez alkalmazott referenciaanyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. A filmtabletták PVC/PE/PVDC//Al vagy PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban kerülnek forgalomba. A csomagolóanyag minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. A termék stabilitási vizsgálatait a releváns irányelveknek megfelelően végezték. A stabilitási adatok alátámasztják a 18 hónap lejárati időt. A készítmény tárolási körülményei: Legfeljebb 25 ºC-on tárolandó. A termék alkalmazási előírása, betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható. II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése A Moxifloxacin Q Pharma minősége megfelel az érvényes hatósági követelményeknek, a kért lejárati idő végéig bizonyított a hatóanyag és a készítmény megfelelő minősége. A gyártás és a minőségi előírások kellően alátámasztják a termék biztonságosságát és hatékonyságát. Kémiai-gyógyszerészeti szempontból nincs akadálya a készítmény forgalomba hozatali engedélye kiadásának. 16
III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK III.1 Bevezetés A moxifloxacin farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek. Ennek megfelelően a készítmény kockázat/haszon arányának eldöntéséhez további farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai vizsgálatok elvégzésére nem volt szükséges. A beadvány a szakirodalmon alapuló értékelésben összegezi a jelenlegi ismereteket a hatóanyag kísérletes farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságairól. Ilyen, szakirodalmon alapuló összefoglalás a jelen beadványtípus esetében megfelel a vonatkozó európai és magyar hatósági követelményeknek. III.2 Farmakológia A moxifloxacin a fluorokinolon-antibiotikumok közé tartozik. A moxifloxacin baktericid hatása abból ered, hogy gátolja mindkét II. típusú topoizomerázt (DNS-giráz és topoizomeráz IV), amelyek a bakteriális DNS replikációhoz, a transzkripcióhoz és a repair mechanizmushoz szükségesek. III.3 Farmakokinetika Per os alkalmazás után a moxifloxacin gyorsan és gyakorlatilag teljes mértékben felszívódik. Az abszolút biológiai hasznosulása mintegy 91%. B beadás után a vérből igen gyorsan kijut az extravascularis térbe. In vitro és ex vivo vizsgálatokban a fehérjékhez való kötődés mértéke a koncentrációtól függetlenül kb. 40-42%. A moxifloxacin elsősorban a szérum albuminhoz kötődik. A moxifloxacin II. fázisú biológiai átalakuláson megy keresztül, és a vizelettel, ill. az epe-faeces utat követve részben változatlan formában, részben egy szulfo (Ml), ill. glukuronid (M2) metabolit formájában ürül, mikrobiológiailag mindkettő inaktív. A moxifloxacin átlagos terminális eliminációs felezési ideje a plazmából mintegy 12 óra. III.4 Toxikológia A hatóanyagra vonatkozóan új toxikológia vizsgálatok eredményei nem kerültek benyújtásra. Ilyenek elvégzése nem is volt indokolt, mivel a készítmény hatóanyaga jól ismert vegyület ismert toxikológiai tulajdonságokkal. III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés A beadvány nem tartalmaz részletes környezeti kockázat becslést, ami megfelel a vonatkozó európai irányelvnek (EMEA/CHMP/SWP/4447/00). A készítmény alkalmazása nem növeli a környezeti terhelést, mivel alapvetően hasonló környezeti terheléssel járó készítmények helyettesítésére szolgál. 17
III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése Hivatkozó, generikus beadvány esetében nem szükséges új, saját vizsgálatok elvégzése. A benyújtott irodalmi összefoglalók a moxifloxacin farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai sajátságairól megfelelőek. A Moxifloxacin Q Pharma gyógyszerkészítmény forgalomba hozatal iránti kérelme nem-klinikai szempontból nem kifogásolható. 18
IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés A Moxifloxacin Q Pharma moxifloxacinra érzékeny Gram pozitív és Gram negatív kórokozók által okozott fertőzések kezelésére javallt. A beadvány nemzeti, hivatkozó, generikus, forgalomban lévő referens készítménnyel való bioegyenértékűség igazolására alapozott. IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok 50-800 mg egyszeri per os adag után, valamint 10 napon át adott napi egyszeri, legfeljebb 600 mg dózisig a farmakokinetikai paraméterei lineárisan változnak. Egyszeri 400 mg beadását követően a 3,1 mg/l csúcskoncentráció 0,5 4 óra múlva alakul ki. Folyamatos, napi 400 mg moxifloxacin adásakor a csúcs, ill. maradék szérumkoncentráció átlagban 3,2 ill. 0,6 mg/l volt. Egyensúlyi állapotban a szervezetben felhalmozódó gyógyszer mennyisége mintegy 30%-kal magasabb, mint az első dózis bevétele után. A moxifloxacin 400 mg beadása után a vérből igen gyorsan kijut az extravascularis térbe, és 35 mg x óra/l AUC értéket eredményez. A folyamatos kezelés szakaszában a megoszlási térfogat (Vss) mintegy 2 l/ttkg. Az átlagos teljes test-clearance egyszeri 400 mg adása után 179 és 246 ml/min közötti értéknek felel meg, míg a hatóanyag vese-clearance 24-53 ml/perc, ami részleges tubularis reabszorpcióra utal. A 400 mg-os dózis adása után a székletből és a vizeletből összesen 96% nyerhető vissza. A vizeletben kb. 19% változatlan hatóanyag, kb. 2,5% Ml metabolit, kb. 14% M2 metabolit formájában, a székletben kb. 25% változatlan hatóanyag és kb. 36% Ml metabolit mutatható ki, M2 metabolit nem volt kimutatható. IV.2.2 Bioegyenértékűségi vizsgálat A készítmény biológiai egyenértékűségét a referens készítménnyel egy nyílt, randomizált, egyszeri adagolású, kétkarú, két-periódusú, szabványos elrendezésű keresztezett vizsgálatban ellenőrizték. A mintavételi időpontok és az alkalmazott kimosási periódus indokoltak, megfelelőek voltak. A moxifloxacint validált HPLC/ESI-MS/MS eljárással határozták meg a plazmában. Az önkéntesek bevonása, a vizsgálat vezetése és dokumentációja megfelelt a vonatkozó GCP-követelményeknek 19
A vizsgálat során az alábbi farmakokinetikai paramétereket határozzák meg a vizsgálati és a referens készítmények esetében: elsődleges paraméterek: AUCt, Cmax,. másodlagos paraméterek: AUC,, t1/2, tmax, kel A tmax kivételével a kinetikai számítások eredményeképpen kapott farmakokinetikai paramétereket logaritmikusan transzformálták, majd kiszámolták a vizsgálati készítmény (T) és a referens- készítmény (R) kinetikai paramétereinek átlagarányát, valamint azok 90%-os konfidencia intervallumát. A bioegyenértékűséget akkor tekintették igazoltnak, ha az AUCt és a Cmax konfidencia intervallumai a kiindulási skálán a 80,00-125,00% intervallumba estek. Az alábbi táblázatban bemutatott eredmények bizonyítják, hogy a bioegyenértékűség követelményei teljesültek. Farmakokinetikai paraméter Arány T/R Konfidencia-intervallum AUCt 98,9% 96,8-101,0% Cmax 105,4% 97,9-113,3% IV.3 Farmakodinámia A moxifloxacin hatásmódja ismert, a hatásmóddal kapcsolatos új vizsgálati eredményt a kérelmező nem nyújtott be. IV.4 Klinikai hatékonyság A bioegyenértékűségi vizsgálaton kívül klinikai hatásosságot közvetlenül igazoló saját eredményt nem nyújtott be a kérelmező. Ez generikus beadvány esetében elfogadható. IV.5 Klinikai biztonságosság A benyújtott bioegyenértékűségi vizsgálat során új, nem várt mellékhatás nem jelentkezett. A vizsgálat bizonyította, hogy a kérelmezett gyógyszer egyenértékű a referens gyógyszerrel, így klinikai biztonságosságuk is azonosnak tekinthető. IV.6 A klinikai szempontok megbeszélése Generikus beadvány esetén a bioegyenértékűség bizonyítása a követelmény és nem szükséges embereknél további hatásbizonyító vizsgálatok elvégzése. A Moxifloxacin Q Pharma 400 mg filmtabletta bioegyenértékűségét az Európai Unióban originálisnak tekinthető Avalox 400 mg 20
filmtablettával (Bayer Pharma AG.) a kérelmező bizonyította, ezért klinikai szempontból a forgalomba hozatali engedély megadható. A egyenértékű és helyettesíthető az originálissal valamint az originálissal egyenértékű készítményekkel. 21
V. VÉGSŐ KÖVETKEZTETÉS, A TERÁPIÁS ELŐNY/HÁTRÁNY ÉRTÉKELÉSE ÉS JAVASLAT A beadvány a moxifloxacin generikus készítménye. Az eljárás során elfogadott javallat: 18. életévüket betöltött betegek moxifloxacinra érzékeny baktériumok által okozott alábbi infekcióinak kezelésére javallott (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). A moxifloxacin csak akkor alkalmazható, ha a fertőzések kezdeti kezelésére általában javasolt antibakteriális szerek nem tekinthetők megfelelőnek, vagy nem voltak hatékonyak a fertőzéssel szemben: akut bakteriális sinusitis (megfelelően diagnosztizált). krónikus bronchitis akut exacerbatiója (megfelelően diagnosztizált). közösségben szerzett pneumonia, kivéve a súlyos eseteket. enyhe vagy közepesen súlyos kismedencei gyulladás (azaz a belső női nemi szervek fertőzései, beleértve a salpingitist és az endometritist is), kísérő tubo-ovarialis vagy kismedencei tályog nélkül. A monoterápiában nem ajánlott az enyhe vagy közepesen súlyos kismedencei gyulladás kezelésére, hanem más megfelelő antibiotikummal (pl. cefalosporinnal) kombinációban kell adni a Neisseria gonorrhoeae növekvő moxifloxacin rezisztenciája miatt, kivéve, ha a moxifloxacin-rezisztens Neisseria gonorrhoeae jelenléte kizárható (lásd 4.4 és 5.1 pont). A adható a terápia kiegészítéseként is olyan betegeknek, akik az alábbi indikációk esetén javulást mutattak a kezdeti intravénás moxifloxacin-kezelés alatt: közösségben szerzett pneumonia; komplikált bőr- és lágyrész infekciók. A nem alkalmazható kezdeti kezelésként semmilyen típusú bőr- és lágyrész infekció, illetve súlyos, közösségben szerzett pneumonia esetén. A kérelmező forgalomban lévő készítménnyel való bioegyenértékűség bizonyítására alapozta a beadványt. A referens készítmény az Avalox 400 mg filmtabletten (Bayer Vital GmbH, Németország), mely Magyarországon az Avelox (Bayer Pharma AG., Németország) néven 2000-ben, kölcsönös elismerési eljárás keretében került forgalomba. A benyújtott dokumentáció formailag megfelelő és tudományosan alátámasztott. A készítmény minősége megfelelő. Nem-klinikai vagy klinikai kétségek nem merültek fel. A moxifloxacinra vonatkozó nagy mennyiségű klinikai tapasztalat bizonyítja a vegyület terápiás értékét. A terápiás előny/hátrány értékelése ennél fogva pozitív. V.1 A forgalomba hozatali engedély feltételei Forgalomba hozatal utáni speciális kötelezettségek Ilyen előírása nem szükséges. 22
Farmakovigilancia rendszer A kérelmező farmakovigilancia rendszerének leírása megfelel a követelményeknek. A kérelmezőnek folyamatosan rendelkezésére áll a farmakovigilancia meghatalmazott személy. Biztosított, hogy bármely, a gyógyszerrel kapcsolatos kedvezőtlen hatás akár az Európai Közösségen belül, akár azon kívül észlelik bejelentésre és feldolgozásra kerül. Kockázatkezelési terv A kérelmező úgy érvelt, hogy kockázatkezelése terv amint azt a vonatkozó útmutató meghatározza benyújtása az adott esetben nem szükséges, mert a szóban forgó generikus beadványban szereplő hatóanyag biztonságossága jól ismert, s alkalmazására első sorban másik, azonos hatóanyag-tartalmú gyógyszer helyettesítésekor kerül sor. Ezért a kérelmező a benyújtott kísérőiratokban lévő biztonságosságra vonatkozó ajánlásokat elegendőnek találja a gyógyszer biztonságos alkalmazásának fenntartásához. A kérelmező rutin farmakovigilancia tevékenységen túlmenően kiegészítő kockázatcsökkentő tevékenységet nem tervez. Ez az indoklás elfogadható. Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentések (PSUR) A legutolsó, 2012-i európai lista szerint a vonatkozó PSUR ciklust 2 éves. Figyelembe kell venni a moxifloxacinnak a szinkronizációs listán szereplő nemzetközi születésnapját is. Osztályozás Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. V.2 Alkalmazási előírás Az alkalmazási előírás mind orvosi, mind gyógyszerészeti szempontból megfelelő, s kellő mértékben harmonizált a referencia-készítményével. V.3 Betegtájékoztató és konzultáció betegek célcsoportjaival A betegtájékoztató és a címke szövege egyeztetésre került a betegek célcsoportjának képviselőivel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról szóló 30/2005. (VIII. 2.) EüM rendelet 3. (4) bekezdése előírásai szerint. 23
VI. Módosítások: az eredeti eljárás lezárása után tett lépések, amelyek érintik a szövegét Ez a modul az eredeti eljárás befejezése után tett lépésekre vonatkozó információkat tartalmazza. Tárgy Iktatószám A termékinformációt érinti: Az eljárás megkezdésének kelte Az eljárás befejezésének kelte Engedélyezve vagy elutasítva Értékelő jelentés csatolva: