Összefoglaló közlemény Szent János Kórház, II. Belgyógyászat-Diabetológia, Budapest,1 Miskolci Egyetem, Egészségügyi Kar, Elméleti Egészségtudományi Intézet, Miskolc2 Linagliptin egyedi farmakokinetika, hosszú távú hatékonyság Winkler Gábor dr.(1,2) Összefoglalás A linagliptin a dipeptidil-peptidáz (DPP)-4 gátlók xantinvázas származéka, a csoporton belül egyedi farmakokinetikájú molekula. Szaturábilis enzimkötés, koncentrációfüggő fehérjekötődés, nagy megoszlási tér, erélyes DPP-4-gátlás, hosszú terminális féléletidő, döntően nem renalis elimináció, életkortól, nemtől, a vese- és/vagy a májműködés állapotától függetlenül, monoterápiás és kombinált alkalmazáskor is azonos, napi egyszeri dózisban történő alkalmazhatóság jellemzi. A közlemény a farmakokinetikai-farmakodinamikai jellemzők összefoglalása mellett áttekinti a szer alkalmazásával és biztonságosságával kapcsolatos hosszú távú vizsgálatok eredményeit. Az adatok megerősítik a készítmény hosszú távon is hatékony és biztonságos voltát. Kulcsszavak: linagliptin, farmakokinetika, elimináció, glykaemiás hatékonyság, biztonságosság Linagliptin unic pharmacokinetics, long-term efficacy Summary: Linagliptin, the first xanthin-derivatives of the dipeptidyl peptidase (DPP)-4 group has a unic pharmacokinetics. It is characterized by saturable target-mediated DPP-4 binding, concentration-dependent protein-binding, big distribution volume, strong enzyme inhibition, long terminal half life, predominantly non-renal elimination, glycaemic efficacy in stable once daily dosage as in monotherapy as in combination with other antidiabetics independently from gender, age, race, or the actual state of the renal or hepatic function. The article beside over wieving the most important pharmacokinetic and pharmacodynamic data details results of recent long-term clinical studies. The data underline that linagliptin retains glycemic effectiveness and is safe even in long-term use. Kulcsszavak: linagliptin, pharmacokinetics, elimination, glycemic effectiveness, safety 23 ( 4) 259 264. 2015. december Rövidítések BOT: bázisinzulinnal kiegészített orális kezelés (basal [insulin] supplemented oral treatment); BMI: testtömegindex (body mass index); CI: megbízhatósági tartomány (confidence intervall); CYP: a máj mikroszomális enzimrendszere (citokróm P450); DPP-4: dipeptidil-peptidáz-4; e: becsült (estimated); GFR: glomerularis filtrációs ráta; IC 50 : 50%-os gátlást biztosító plazmakoncentráció (inhibitory concentration); pp: postprandialis; QCPP: quiescent cell polypeptide (a DPP-2 korábbi neve); SE: átlagos hiba (standard error); T2DM: 2-es típusú diabetes A (Metfor minnal kombinált változatát az EMA egy évvel ké 259
XXIII. évfolyam 4. szám Winkler Gábor hazai összefoglalások is meg jelentek. ben napvilágot láttak hosszú távú alkalmazását és Érde nyeit újra áttekinteni. Farmakokinetika, farmakodinamika porton belül. pen kifejezve: a plazmában és a szövetekben tör vagy még szabad kapacitásának függvénye: e kap csolódási sajátosságot ligand irányította (target oriented) gyógyszermegoszlásként említik. 1 (Ala csony plazma koncentráció mellett a linagliptin lálható, a plazma szabad linagliptin tartalma ala plazma szabad linagliptin tartalma emelkedni kezd.) in vitro 1 nmol/l koncentrációban citása már alacsony napi dózis mellett is csaknem ge, mert a plazmában szabadon található linaglip Adásának nagyfokú biztonságossága annak nmol/l) más származékokénál (összehasonlítás nagyságrenddel kisebb, pmol/l koncentrációjú. ), egészséges személyeken, széles dózistartományban csak kismértékben emelkedik, a steady state vér si térfogata az eddig bevezetett gliptinek között a vs. a csoport más tag ) mindennél jobban jelzi, hogy már a szokásos napi kenését eredményezte egészséges önkénteseken. Preklinikai állatkísérle tekben, kétéves követés során sem fokozta a tu morsejtek növekedését. 11 kis hányad metabolizmusa a májban, a citokróm litjainak koncentrációja nem éri el a bevitt teljes 260
Linagliptin egyedi farmakokinetika, hosszú távú hatékonyság Összefoglaló közlemény Lebomlása során aktív metabolit nem keletkezik. Metabolizmusát, eliminációját az életkor, a nem, ben nem befolyásolja. Végstádiumú veseelégte lenségben, hemodialízisre szoruló betegeken sem észlelték akkumulációját. ses személyeken folytatott vizsgálatban normális folyamatos adagolása mellett. ) Bár vizsgálatok részletek eddig nem kerültek közlésre lás mértékét és tartamát. A vizsgált farmakoki személyek között sem, hatékonysága, elimináció ja azonosnak bizonyult a vizsgált rasszokban (ka Hosszú távú klinikai megfigyelések A linagliptint részletesen vizsgálták monoterápiás, hármas kombinációban, valamint inzulinnal együt kontrollos vizsgálatokban. A vizsgálatok egy része rült, il letve, kétéves forminnal, illetve pioglitazonnal kombinált adása, szítéseként való alkalmazása együttes eredménye placebo hozzáadására került sor. A nyílt követés kezelése változatlan formában történt, míg az ad átlagos HbA 1c kal csökkent. E csoportokban a gyógyszerszedés sel összefüggésbe hozható mellékhatás gyakorisá nem kívánt vércukoresések gyakoriságában nem vs. Ugyancsak kétéves követésben vetették össze ságát és biztonságosságát. A kiindulási, átlagosan 1c két csoportban közel azonos mértékben csökkent vs. vs. (<1% vs. vs. 1c testsúly sem, szemben a glimepirid csoport súly gyarapodásával. Metformin és/vagy pioglitazon adásával kiegé szített, vagy anélkül alkalmazott BOT kezelés tú (HbA 1c ban az éhomi vércukor függvényében módosul 1c változását értékelték. A biztonságosság vonatkozá 1c a 261
XXIII. évfolyam 4. szám Winkler Gábor demben nem változott (a linagliptin ágon átlago A vizsgálat igazolta a linagliptin e kombinációban HbA 1c téses vizsgálatban. A két csoport átlagos HbA 1c vító hatása változatlan maradt. Az antidiabetikus kombinációban alkalmazott inzulin átlagos dózisa vs. vs. ). hogy a glykaemiás kontrollnak a linagliptin be fordulását, illetve a mellékhatások megjelenését den alkalmazott kombinációban hatékonynak bi zonyult. Biztonságosság, tolerabilitás minden korcsoportban, önmagában vagy bármi állapotától függetlenül azonos dózisban alkalmaz ható. sú vizsgálat adatai alapján metaanalízisben ele tus, illetve instabil angina miatti hospitalizáció ké pezte kompozit végpontot értékelték csoporton hogy a linagliptin nem fokozza a kardiovaszkulá ris kockázatot. nak összefüggésbe. Testsúlysemleges, a vizsgá latok egy részében kismértékben csökkent a vér nyomás. A linagliptin kardiovaszkuláris biztonságosságát záródó CAROLINA (CARdiovascular Outcome Study of LINAgliptin vs. Glimepiride in Patients (glimepirid) keringési kockázatát közvetlen (he inkretin hatásmechanizmusú szert nem tartalmazó vs. linagliptinnel ki egészített terápia kardiovaszkuláris morbiditásra, tanulmány (CARdiovascular Safety and Clinical OutcoME with LINAgliptin). szokásosan használt más készítménycsoportokkal stb.) nem lép érdemi interakcióba. 262
Linagliptin egyedi farmakokinetika, hosszú távú hatékonyság Összefoglaló közlemény dulásának növekedését (amennyiben azonban sze dése során hasi panaszok lépnek fel, azt bizton sággal ki kell zárni). Preklinikai állatkísérletekben, kétéves követés során nem fokozta a tumorsejtek növekedését. 11 Adásának gyakorlati vonatkozásai A linagliptin monoterápiás (Trajenta metforminnal kombinált változatban (Jentadue to ban van hazánkban. Törzskönyve szerint a linagliptin monoterápiá magában a kívánt anyagcserekontrollt nem bizto sítja és a beteg metforminra intoleráns, vagy adása kombinációban metforminnal és szulfanilureá val. Adható inzulinnal is metforminnal kiegészítve met, hogy a törzskönyvi és az emelt támogatás dóziscsökkentés nélkül adható. Károsodott máj sa a rendelkezésre álló farmakokinetikai vizsgá latok szerint, de ilyen betegeken szerzett klinikai tapasztalat nem áll rendelkezésre. Nem szükséges a dózis módosítása az életkor függvényében sem, Bár állatkísérletes adatok szerint terhesség alat ti alkalmazása nem járt direkt vagy indirekt rep roduktív, illetve teratogén kockázattal, alkalmazá fertilitást befolyásoló hatását nem vizsgálták, ál glip tin, illetve metabolitjai kiválasztódnak az anya vasolt. Egy napon belül kétszeri dózis nem vehe A metforminnal kombinált készítmény javallatai megegyeznek a monoterápiás változatéval. Mind egyik kiszerelési formája azonnal oldódó metfor 263
Összefoglaló közlemény Irodalom 1. Graefe-Mody U, Retlich S, Friedrich C: Clinical pharmacokinetics and pharmaco dynamics of linagliptin. Clin Pharmacokinet 2012; 51(7): 411-427. 2. Deacon CF, Holst JJ: Linagliptin, a xanthine-based dipeptidyl peptidase-4 inhibitor with an unusual profile for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Exp Opin Invest Drugs 2010; 19: 133-140. 3. Guedes EP, Hohl A, de Meio TG, Lauand F: Linagliptin: farmacology, efficacy and safety in type 2 diabetes treatment. Diabetology & Metabolic Syndrome 2013; 5: 25., http://www. dmsjournal.com/content/5/1/25 4. Winkler G: Linagliptin, a xantinvázú, nem-renalis eliminációjú DPP-4-gátló. Diabetol Hung 2011; 19: 273-278. 5. Hidvégi T: Adhatunk-e orális antidiabetikumot veseelégtelenségben szenvedő cukorbetegnek? Háziorvos Továbbképző Szemle 2012; 17: 16-19. 6. Gyimesi A: Hosszú távú kezelési stratégia 2-es típusú diabetesben fókuszban a linagliptin. Diabetol Hung 2013; 21(Suppl. 1): S26-S35. 7. Neumiller JJ, Setter SM: Review of linagliptin for the treatment of type 2 diabetes. Clin Ther 2012; 34(5): 993-1005. 8. Godinho R, Mega C, Teixeira-de-Lemos E, Carvalho E, Teixeira F, Fernandes R, et al.: The place of dipeptidyl perptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes therapeutics: a me too or the special one antidiabetic class? J Diab Res 2015, article ID 806979, 28 pages, http:// dx.doi.org/10.1155/2015/806979 9. Schernthaner G, Barnett AH, Emser A, Patel S, Troost J, Woerle HJ, von Eynatten M: Safety and tolerability of linagliptin: a pooled analysis of data from randomized controlled trials in 3572 patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2012; 14(5): 470-478. 10. Gallwitz B: Linagliptin a novel dipeptidyl peptidase inhibitor for type 2 diabetes therapy. Clinical Medicine Insights: Endocrinology and Diabetes 2012; 5: 1-11., doi: 10.4137/CMED. S7274 11. Doupis J: Linagliptin from bench to bedside. Drug Des Develop Ther 2014; 8: 431-446. 12. Scott LJ: Linagliptin in type 2 diabetes mellitus. Drugs 2011; 71: 611-624. 13. Scheen AJ: Pharmacokinetics of dipeptidylpeptidase-4 inhibitors. Diabetes Obes Metab 2010; 12: 648-658. 14. Graefe-Mody U, Rose P, Reitlich S, Ring A, Waldhauser L, Cinca R, et al.: Pharmacokinetics of linagliptin in patients with hepatic impairment. BJCP 2012; 74(1): 74-85. 15. McGill JB: Linagliptin for type 2 diabetes mellitus: a review of the pivotal clinical trials. Ther Adv Endocrinol Metab 2012; 3(4): 113-124. 16. Araki E, Kawamori R, Inagaki N, Watada H, Havashi N, Horie Y, et al.: Long-term safety of linagliptin monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2013; 15(4): 364-371. 17. Yki-Järvinen H, Rosenstock J, Durán-Garcia S, Pinnetti S, Bhattachary S, Thiemann S, et al.: Effects of adding linagliptin to basal insulin regimen for inadequately controlled type 2 diabetes. A 52-week randomized, double-blind study. Diabetes Care 2013; 36(12): 3875-3881. 18. McGill JB, Sloan J, Newman P, Patel S, Sauce C, von Eynatten M, et al.: Long-term efficacy and safety of linagliptin in patients with type 2 diabetes and severe renal impairment. A 1-year, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Care 2013; 36(2): 237-244. 19. Haak T, Meinicke T, Jones R, Weber S, von Eynatten M, Woerle HJ: Initial combination of linagliptin and metformin in patients with type 2 diabetes: efficacy and safety in a randomised, double-blind 1-year extension study. Intern J Clin Pract 2013; 37(12): 1283-1293. 20. Gomis R, Owens DR, Taskinen M-R, DelPrato S, Patel S, Pivovarova A, et al.: Long-term safety and efficacy of linagliptin as monotherapy or in combination with other oral glucose-lowering agents in 2121 subjects with type 2 diabetes: up to 2 years exposure in 24-week phase III trials followed by a 78-week open-label extension. Intern J Clin Pract 2012; 66(8): 731-740. 21. Gallwitz B, Rosenstock J, Rauch T, Bhattacharya S, Patel S, von Eynatten M, et al.: 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadaequately controlled on metformin: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2012; 380: 475-483. 22. Gallwitz B, Rosenstock J, Emser A, von Eynatten M, Woerle H-J: Linasgliptin is more effective than glimepiride at achieving a composite outcome of target HbA 1c <7% with no hypoglycaemia and no weight gain over 2 years. Intern J Clin Pract 2013; 67(4): 317-321. 23. Von Websky K, Reichetzeder C, Hocher B: Linagliptin as add-on therapy to insulin for patients with type 2 diabetes. Vasc Health Risk Manag 2013; 9: 681-694. 24. Rosenstock J, Marx N, Neubacher D, Seck T, Patel S, Woerle, H-J, Johansen OE: Car diovascular safety of linagliptin in type 2 diabetes: a comprehensive patient-level pooled analysis of prospectively adjudicated cardiovascular events. Cardiovasc Diabetol 2015; 14: 57., doi:10.1186/s12933-015-0215-2 25. Rosenstock J, Marx N, Kahn SE, Zinman B, Kastelein JJ, Lachin JM, et al: Cardiovascular outcome trials in type 2 diabetes and the sulphonylurea controversy: Rationale for the active-comparator CAROLINA trial. Diab Vasc Dis Res 2013; 10(4): 289-301. Közlésre érkezett: 2015. szeptember 1. Közlésre elfogadva: 2015. november 9. A levelezésért felelős szerző: Dr. Winkler Gábor Szent János Kórház, II. Belgyógyászat-Diabetológia 1125 Budapest, Diós árok 1-3. E-mail: gabor.winkler@janoskorhaz.hu 264