Nyilvános Értékelő Jelentés Gyógyszernév: (valaciklovir) Nemzeti eljárás A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Aramis Pharma Kft. Kelt: 2014. augusztus 26.
TARTALOM NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ... 3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÓ...... 8 I. Bevezetés... 9 II. Minőségi szempontok II.1 Bevezetés... 10 II.2 Hatóanyag... 10 II.3 Gyógyszerkészítmény... 11 II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése... 12 III. Nem-klinikai szempontok III.1 Bevezetés... 13 III.2 Farmakológia... 13 III.3 Farmakokinetika... 13 III.4 Toxikológia... 14 III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés... 14 III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése... 14 IV. Klinikai szempontok IV.1 Bevezetés... 15 IV.2 Farmakokinetika... 15 Irodalmi adatok... 15 Bioegyenértékűségi vizsgálat... 15 IV.3 Farmakodinámia... 16 IV.4 Klinikai hatásosság... 17 IV.5 Klinikai biztonságosság... 17 IV.6 Farmakovigilancia IV.6.1 Kockázatkezelési terv... 18 IV.6.2 Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentések... 22 IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése... 22 V. Végső következtetés, terápiás előny/kockázat értékelés és javaslat V.1 Összefoglalás... 23 V.2 Osztályozás... 23 V.3 Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával... 23 MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYIL- VÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT 2
NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ A Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Országos Gyógyszerészeti Intézet főigazgatósága értékelte a 250 mg, 500 mg és 1000 mg filmtabletta gyógyszerkészítményekre vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nem-klinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az Intézet kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély jogosultja az Aramis Pharma Kft. A készítmény hatóanyaga a valaciklovir. Egy filmtabletta 250 mg, ill. 500 mg, ill. 1000 mg valaciklovirt tartalmaz (valaciklovir-hidroklorid-monohidrát formájában). Egyéb összetevők: tablettamag: mikrokristályos cellulóz, povidon K 30, magnézium-sztearát; tablettabevonat: Opadry Fehér Y-5-7068 [hipromellóz (3cp és 50 cp), hidroxipropil-cellulóz, makrogol 400 és titán-dioxid (E171)]. Mindhárom hatáserősség fehér, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta. Méretük különböző, az egyik oldalukon 250 mg-os filmtabletta: VC1, 500 mg-os filmtabletta: VC2, 1000 mg-os filmtabletta VC3 jelöléssel. A filmtabletták átlátszó Al/PVC buborékcsomagolásban és dobozban vagy garanciazáras LDPE kupakkal ellátott fehér, kerek HDPE tartályban és dobozban kerülnek forgalomba. A a vírusellenes szerek gyógyszercsoportjába tartozik. Úgy hat, hogy elpusztítja a herpesz szimplex vírus (HSV), varicella zoszter vírus (VZV) és citomegalovírus (CMV) nevű kórokozókat vagy gátolja a növekedésüket. A az alábbiak kezelésére alkalmazható: övsömör kezelése (felnőtteknél). a bőr herpesz szimplex vírus (HSV) okozta fertőzésének, illetve a nemi szervek herpesz fertőzésének kezelése (felnőtt és 12 évesnél idősebb serdülő betegek esetében). Alkalmazható még az ilyen fertőzések kiújulásának megelőzésére. ajakherpesz kezelése (felnőtteknél és 12 év feletti serdülőknél). citomegalovírus (CMV) fertőzés megelőzése szervátültetést követően (felnőtteknél és 12 év feletti serdülőknél). a szem herpesz szimplex vírus (HSV) általi fertőzésének kezelése, illetve megelőzése. Tudnivalók a szedése előtt Ne szedje a -t, aki allergiás (túlérzékeny) a valaciklovirra, aciklovirra vagy a gyógyszer egyéb összetevőjére. 3
További figyelmeztetések és óvintézkedések A szedése előtt beszéljen kezelőorvosával akinek veseproblémái vannak, akinek májproblémái vannak aki 65 évesnél idősebb, akinek gyenge az immunrendszere. A nemi szerven lévő herpesz (genitális herpesz) másokra történő átvitelének megelőzése Aki a -t a nemi szervek herpesz fertőzésének kezelésére vagy megelőzésére szedi, vagy akinek korábban már volt genitális herpesze, akkor törekednie kell a biztonságos nemi érintkezésre, pl. óvszer alkalmazásával. Ez igen fontos a fertőzés másokra való átvitelének megakadályozása érdekében. Ne éljen nemi életet, akinek a nemi szervén herpeszes kiütések, hólyagok találhatók. Egyéb gyógyszerek és a Tájékoztassa kezelőorvosát, aki más, a veseműködést befolyásoló gyógyszereket szed. Ezek többek között: az aminoglikozidok, szerves platinavegyületek, jódtartalmú kontrasztanyagok, metotrexát, pentamidin, foszkarnet, ciklosporin, takrolimusz, cimetidin és probenecid. Mindig tájékoztassa orvosát az egyéb, egyidejűleg szedett gyógyszereiről, aki a Valaciklovir Aramis-t övsömör kezelésére vagy szervátültetést követően szedi. Terhesség, szoptatás és termékenység Aki terhes vagy szoptat, illetve akinél fennáll a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával. Ugyanis a valaciklovir alkalmazása általában nem javasolt terhesség alatt. Az orvosa a terhesség, illetve szoptatás időszakára vonatkozóan mérlegelni fogja a beteg számára e gyógyszer által biztosított előnyöket, valamint a meg nem született magzatot érintő kockázatokat. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A okozhat olyan mellékhatásokat, amelyek befolyásolják a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ezért, aki ezt a gyógyszert szedi, ne vezessen vagy kezeljen gépeket egészen addig, amíg bizonyossá nem válik, hogy ezek a hatások nem érintik. Hogyan kell szedni a -t? A beteg által szedett adag attól függ, hogy orvosa ezt a gyógyszert miért írta fel. Az orvosa ezt mindenképpen megbeszéli a beteggel. Övsömör kezelése esetén a szokásos adag 1000 mg, (egy 1000 mg-os vagy két 500 mg-os tab- 4
letta) naponta háromszor. A -t 7 napig kell szedni. Ajakherpesz kezelése esetén a szokásos adag 2000 mg, (két 1000 mg-os vagy négy 500 mg-os tabletta) naponta kétszer. A második adagot 12 órával az első után kell bevenni (az előző adag után legalább 6 órának kell eltelnie). A -t ilyenkor csak egy napig (két adag) kell szedni. A bőr herpesz szimplex (HSV) fertőzésének, illetve a nemi szervek herpesz fertőzésének kezelése során a szokásos adag 500 mg (egy 500 mg-os tabletta vagy két 250 mg-os tabletta) naponta kétszer. Az első fertőzés kezelésére a -t öt napig kell szednie, vagy legfeljebb tíz napig, ha orvosa erre utasítja. A visszatérő fertőzés kezelésének időtartama rendszerint 3-5 nap. A herpesz szimplex vírus (HSV) által okozott fertőzés kiújulásának megelőzése, miután a beteg már átesett ezen a betegségen: a szokásos adag naponta kétszer 250 mg (500 mg teljes napi adag). A naponta kétszer szedett 250 mg-os tabletta a gyakori kiújulásokat elszenvedő betegeknél előnyösebb lehet, mint a naponta egyszer bevett 500 mg-os tabletta, vagy ha két darab 250 mg-os tablettát egyszerre vesz be naponta egy alkalommal. Addig kell szedni a Valaciklovir Aramis-t, amíg az orvos nem javasolja a kezelés leállítását. A citomegalovírus (CMV) fertőzés megelőzése: a szokásos adag 2000 mg (két 1000 mg-os vagy négy 500 mg-os tabletta) naponta négyszer. Az egyes adagokat legalább 6 óra különbséggel kell bevenni. A szedését a műtétet követően a lehető leghamarabb el kell kezdeni. és a műtétet követően legalább 90 napig kell szedni, vagy addig, amíg az orvos a kezelés leállítására nem utasít. Az orvos módosíthatja a előzőekben bemutatott adagolását, ha a beteg 65 évesnél idősebb, gyenge az immunrendszere, veseproblémái vannak. Hogyan kell szedni a -t: a gyógyszert szájon át kell bevenni, s mindig ugyanabban az időben. A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni. Alkalmazása 65 év felettieknél, illetve vesebetegeknél Igen fontos, hogy az ilyen beteg a szedése alatt rendszeresen fogyasszon vizet a nap folyamán. Ez segít a veséket vagy az idegrendszert érintő mellékhatások csökkentésében. Az orvos szoros megfigyelés alatt fogja tartani ezeknek a jeleknek a tekintetében. Az idegrendszeri mellékhatások között szerepelhet a zavartság vagy izgatottság, illetve a szokatlan álmosság, aluszékonyság. Alkalmazása 12 év alatti gyermekeknél nem ajánlott. Mit tegyen, aki az előírtnál több -t vett be A rendszerint nem ártalmas, kivéve, ha több napon keresztül vesz be belőle túl sokat. Amennyiben a beteg túl sok tablettát vett be, hányingert, hányást, zavartságot, 5
nyugtalanságot vagy szokatlan álmosságot észlelhet. Ilyenkor beszéljen orvosával, s vigye magával a gyógyszer csomagolását az orvoshoz. Mit tegyen, aki elfelejtette bevenni a -t Aki elfelejtett bevenni egy adagot, vegye be, amint eszébe jut. Amennyiben azonban már közel van a következő esedékes adag bevételének ideje, hagyja ki az elfelejtett dózist. Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így a is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. A következő mellékhatások fordulhatnak elő a gyógyszer alkalmazásakor: Aki súlyos allergiás reakciók (anafilaxia) tüneteit észleli, hagyja abba a szedését és haladéktalanul forduljon orvoshoz. Az ilyen reakciók ritkák a -t szedő betegek körében, de a tünetek gyorsan kialakulhatnak, többek között az alábbiak jelentkezhetnek: bőrpír, viszkető bőrkiütés az ajkak, az arc, a nyak, és a torok duzzanata, ami nehézlégzést idéz elő (angioödéma) vérnyomásesés, ami összeeséshez vezethet. További lehetséges mellékhatások Nagyon gyakori (10-ből 1-nél több beteget érinthet): fejfájás. Gyakori (10 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet): hányinger, szédülés, hányás, hasmenés, napfénynek kitett bőrfelületeken jelentkező bőrreakciók (fényérzékenység). bőrkiütés. Nem gyakori (100 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet): zavartság, nem létező dolgok látása, hallása (hallucinációk), nagyfokú álmosság, végtagremegések, nyugtalanságérzet. Ezek az idegrendszeri hatások általában a vesebetegségben szenvedő, idős betegeknél vagy szervátültetésen átesett, nagy, naponta 8000 mg-ot vagy ezt meghaladó valaciklovir adagokat kapó betegeknél fordulnak elő. Mindezek rendszerint enyhülnek, amikor a valaciklovir-kezelést leállítják, vagy az adagot csökkentik. 6
légszomj (diszpnoe), kellemetlen hasi érzés (hasi diszkomfort érzés), bőrkiütés, esetenként viszkető, csalánkiütés-szerű kiütések (urtikária), a hát alsó részének fájdalma (vesefájdalom), vér a vizetletben (hematúria). Nem gyakori mellékhatások, melyek vérvizsgálatok során derülhetnek ki: a fehérvérsejtek számának csökkenése (leukopénia), a vérlemezkék számának csökkenése (trombocitopénia), amely sejtek a véralvadást segítik elő, a máj által termelt anyagok szintjének emelkedése a vérben. Ritka (1000 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet) járáskor jelentkező bizonytalanságérzet, és a koordináció hiánya (ataxia), lassú, elkent beszéd (dizartria), görcsrohamok (konvulziók), megváltozott agyműködés (encefalopátia), eszméletlenség (kóma), zavart vagy zavaros gondolatok, tájékozódási zavar és zavartság, amit gyakran képzelgések (delírium) kísérnek. Ezek az idegrendszeri hatások általában a vesebetegségben szenvedő, idős betegeknél vagy szervátültetésen átesett, nagy, naponta 8000 mg-ot vagy ezt meghaladó valaciklovir adagokat kapó betegeknél fordulnak elő. Rendszerint enyhülnek, amikor a valaciklovir-kezelést leállítják, vagy az adagot csökkentik, veseproblémák, ami miatt a beteg kevés vizeletet tud üríteni vagy nem tud vizeletet üríteni. Hogyan kell a -t tárolni? Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást, de gyermekektől elzárva tartandó! 7
Tudományos összefoglaló Ez a modul a 250 mg, 500 mg és 1000 mg filmtabletta forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás 2014. június 30-án fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat lásd a Módosítások modulban. 8
I. BEVEZETÉS A Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Országos Gyógyszerészeti Intézet főigazgatósága értékelte a 250 mg, 500 mg és 1000 mg filmtabletta gyógyszerkészítményre vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nem-klinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az Intézet kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély jogosultja az Aramis Pharma Kft. A kérelmező az Európai Parlament és a Tanács az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló 2001/83/EK irányelvének 10. cikk (1) bekezdése és I. melléklet II. rész 2. pontja, valamint az ezzel harmonizált magyar jogszabályok: az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról szóló 2005. évi XCV. törvény felhatalmazása alapján kiadott, az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005 (IX. 18.) EüM rendelet 7. (6) bekezdés és 1. számú melléklete 2. rész 2. pontjában foglaltaknak megfelelő kérelmet nyújtott be. A forgalomba hozatali engedély az idézett jogszabályi helynek megfelelően (generikus beadvány), nemzeti eljárásban került kiadásra. A készítmények és a referens gyógyszer bioegyenértékűségét megfelelő biohasznosulási vizsgálatokkal igazolták. A referens készítmény a Valtrex 250 mg, 500 mg, 1000 mg tablets (GlaxoSmithKline), mely 1999-ben került engedélyezésre és Magyarországon ugyanezen a néven 2002-ig volt forgalomban. A készítmény hatóanyaga a valaciklovir. A készítmény terápiás javallata: a a Varicella zoster vírus (VZV) fertőzés kezelésére javallott ép immunrendszerű és enyhe, vagy közepes mértékben immunszupprimált felnőttek esetében; Herpes simplex vírus (HSV) fertőzés kezelésére javallott felnőttek és serdülők esetében; javallott továbbá Cytomegalovirus (CMV) okozta fertőzés és betegség megelőzésére szervátültetést követően, felnőtt és serdülő betegeknél. A javallatok és az adagolás részletes leírása az alkalmazási előírásban található. 9
II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK II.1 Bevezetés A 250 mg, 500 mg és 1000 mg filmtabletta gyógyszerkészítmények valaciklovir-hidroklorid-monohidrátot tartalmaznak hatóanyagként. A referens gyógyszerrel való bioegyenértékűséget megfelelő biohasznosulási vizsgálatokkal és irodalmi adatokkal igazolták. A referens készítmény az 1999-ben engedélyezett Valtrex filmtabletta (GlaxoSmithKline) volt. II.2 Hatóanyag A valaciklovir-hidroklorid- monohidrát hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező hatóanyagra vonatkozó alapadatok (Active Substance Master File) formájában nyújtotta be, mellékelve a hatóanyaggyártó hozzájárulását tanúsító nyilatkozatot. Nemzetközi szabadnév (INN): valaciklovir Kémiai név: 2-[(2-Amino-6-oxo- 1,6-dihidro-9H-purin-9-il) metoxi]etil L-valinát hidroklorid, monohidrát Szerkezet: A valaciklovir-hidroklorid-monohidrát fehér, vagy csaknem fehér por. Vízben jól, etanolban mérsékelten oldódik. A molekula egy kiralitás-centrumot tartalmaz és polimorfiára hajlamos. A gyártó adatokkal igazolta, hogy a gyártás során mindig azonos polimorf módosulat keletkezik. A hatóanyaggyártó a hatóanyag szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel megfelelően igazolta, valamint benyújtotta a szükséges információkat a gyártásra vonatkozóan. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) Embergyógyászati bizottsága (CHMP) érvényes útmutatóinak. A hatóanyag hivatalos az Európai Gyógyszerkönyvben (Ph. Eur). A minőségi előírások megfelelnek a gyógyszerkönyvi cikkely követelményeinek, továbbá gyártás-specifikus követelményeket tartalmaz oldószer-maradékokra és a részecskeméret-eloszlásra. A szennyezésprofilt összhangban a Ph. Eur. valaciklovir-hidroklorid-monohidrátra vonatkozó, 10
illetve általános cikkelyével és a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) Q3 útmutatóval részletesen ismertette. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referenciaanyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a készítménygyártó. A hatóanyag megfelel az EMA genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. A stabilitási vizsgálatok során egyetlen vizsgált paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt csomagolóanyagban az újra-vizsgálati időt a benyújtott stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően igazolta. II.3 Gyógyszerkészítmény A gyógyszerészeti fejlesztés célja a referens gyógyszerhez alapvetően hasonló készítmény kifejlesztése volt, melyet megfelelően dokumentáltak. A készítmény végső minőségi és mennyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképpen a készítmény a következő segédanyagokat tartalmazza: mag: mikrokristályos cellulóz, povidon, magnézium-sztearát; filmbevonat tartalma: hipromellóz (3cp és 50cp), hidroxipropil-cellulóz, titán-dioxid (E171), makrogol 400. A készítmények külleme: fehér, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletták, az egyik oldalukon 250 mg: VC1 jelöléssel, 500 mg: VC2 jelöléssel, 1000 mg: VC3 jelöléssel. A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi és általános cikkelyeinek. A termék mentessége a fertőző szivacsos agyvelőbetegség (TSE) kórokozójától összhangban a Ph. Eur. vonatkozó általános cikkelyével garantált. Összehasonlító szennyezésprofil- és a kioldódási vizsgálatok eredményei igazolják a referens termékkel való in vitro egyenértékűséget. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való megfelelősége bizonyított. 11
A késztermék minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerforma-cikkelyének és az ICH Q6A iránymutatásának. A készítmény analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH iránymutatásoknak megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a követelményeknek. A bioegyenértékűségi vizsgálatban szereplő gyártási tételek analitikai bizonylatát mellékelték. A készítmény minősítéséhez alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. A filmtabletták átlátszó Al/PVC buborékcsomagolásban és dobozban vagy garanciazáras LDPE kupakkal ellátott fehér, kerek HDPE tartályban és dobozban kerülnek forgalomba. A csomagolóanyag minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. A termék stabilitási vizsgálatait a releváns irányelveknek megfelelően végezték. A stabilitási adatok alátámasztják a 2 év lejárati időt. A készítmény legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az termék alkalmazási előírása, betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható. II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése A 250 mg, 500 mg és 1000 mg filmtabletta készítmények minősége megfelel az érvényes hatósági követelményeknek, a kért lejárati idő végéig bizonyított a hatóanyag és a készítmény megfelelő minősége. A gyártás és a minőségi előírások kellően alátámasztják a termék biztonságosságát és hatékonyságát. Kémiai-gyógyszerészeti szempontból nincs akadálya a készítmények forgalomba hozatali engedélye kiadásának. 12
III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK III.1 Bevezetés A kérelem alapja bioegyenértékűség igazolása korábban forgalomba hozatali engedélyt kapott referens készítménnyel. A valaciklovir farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek. Ennek megfelelően a készítmény kockázat/haszon arányának eldöntéséhez további farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai vizsgálatok elvégzése a hatóanyagok vonatkozásában nem volt szükséges. A beadvány a szakirodalmon alapuló értékelésben összegezi a jelenlegi ismereteket a hatóanyagok farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságairól. Ilyen, szakirodalmon alapuló összefoglalás a jelen beadványtípus esetében megfelel a vonatkozó európai és magyar hatósági követelményeknek. III.2 Farmakológia A valaciklovir a bélfalban és a májban gyorsan és majdnem teljes mértékben aciklovirrá és valinná alakul. Az aciklovir a herpesvírusok specifikus inhibitora, in vitro hat a herpes simplex vírus (HSV) 1-es és 2-es típusára, a varicella zoster vírusra (VZV), a cytomegalovírusra (CMV), az Epstein- Barr vírusra (EBV) és a humán herpesvírus 6-ra (HHV-6). Az aciklovir gátolja a herpesvírus DNS szintézisét, miután foszforilációval aktív trifoszfáttá alakul. A foszforiláció első lépéséhez egy vírus-specifikus enzimre van szükség. Ez az enzim a HSV, a VZV és az EBV esetében a virális timidin-kináz, ami csak a vírussal fertőzött sejtekben van jelen. A szelektivitás a CMV esetén is legalább részben fennmarad az UL97 gén által kódolt foszfotranszferáz által történő foszforilációval. A további foszforilációt (a monofoszfátból trifoszfáttá történő átalakítást) celluláris kináz enzimek fejezik be. Az aciklovir trifoszfát, a vírus DNS-polimeráz kompetitív inhibitora. III.3 Farmakokinetika A valaciklovir az aciklovir pro-drug-ja. A valaciklovirból származó aciklovir biohasznosulása 3,3-5,5-ször nagyobb, mint az eddig megfigyelt, orálisan adagolt acikloviré. Per os adagolást követően a valaciklovir jól és gyorsan szívódik fel, és majdnem teljes mértékben aciklovirrá, illetve valinná alakul A valaciklovir farmakokinetikája nem dózisarányos. A valaciklovir fehérjékhez kötődése igen kismértékű (15%). A valaciklovir elsősorban a vizelettel távozik, aciklovir formájában és a CMMG aciklovir metabolitként. 13
III.4 Toxikológia A hatóanyagra vonatkozóan új toxikológia vizsgálatok eredményei nem kerültek benyújtásra. Ilyenek elvégzése nem is volt indokolt, mivel a készítmény hatóanyagai jól ismert vegyületek ismert toxikológiai tulajdonságokkal. III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés A beadvány nem tartalmaz részletes környezetterhelési kockázatbecslést, ami megfelel a vonatkozó európai útmutatónak (EMEA/CHMP/SWP/4447/00). A készítmény használata nem fokozza a környezeti terhelést, mivel alapvetően hasonló környezeti terheléssel járó készítmények helyettesítésére szolgál. III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése Hivatkozó, generikus beadvány esetében nem szükséges új, saját vizsgálatok elvégzése. A benyújtott irodalmi összefoglalók a valaciklovir farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai sajátságairól megfelelőek. A 250 mg, 500 mg és 1000 mg készítmények forgalomba hozatal iránti kérelme nem-klinikai szempontból nem kifogásolható. 14
IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés A valaciklovir/aciklovir ismert, bizonyos Herpesvirus fertőzések kezelésében hatékony nukleozid analóg antivirális gyógyszer. A beadvány a referens készítménnyel való bioegyenértékűség igazolására alapozott. IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok Orális adagolást követően a valaciklovir aciklovirré és L-valinná alakul a first-pass intestinalis és/vagy hepaticus metabolizmus során. Az aciklovir az alkohol- és aldehid-dehidrogenáz révén kismértékben, 9 (karboxi-metoxi)-metilguanin (CMMG) metabolittá, illetve az aldehid-oxidáz segítségével 8-hidroxi-aciklovirrá (8-OH-ACV) alakul. Az össz-plazma expozíció mintegy 88%-a tulajdonítható az aciklovirnak, 11% a CMMG-nek és 1% az 8-OH-ACV metabolitnak. A citokróm P450 enzimek sem a valaciklovirt, sem az aciklovirt nem metabolizálják. A valaciklovir farmakokinetikája nem dózisarányos. Az abszorpció sebessége és mértéke az adagok emelésével csökken, ami a Cmax dózisarányosnál kisebb növekedését idézi elő a terápiás dózistartományban és csökkent biohasznosulást eredményez 500 mg feletti dózisokban. A valaciklovir fehérjékhez kötődése igen kismértékű (15%). A valaciklovir elsősorban a vizelettel távozik, aciklovir formájában (a visszanyert dózis több mint 80%-a) és a CMMG aciklovir metabolitként (a visszanyert dózis kb. 14%-a). IV.2.2 A bioegyenértékűségi vizsgálat Két bioegyenértékűségi vizsgálatot végeztek: egyet az 500 mg-os, egyet a 250 mg-os hatáserősséggel. Az 500 mg-os hatáserősséggel szabványos kétperiódusú, egyszeres dózisú, keresztezett bioegyenértékűségi vizsgálatot végeztek. Az önkéntesek éhgyomorra vettek be egy-egy tablettát a Teszt (T, ), illetve a Referens (R, Valtrex) készítményből. A két periódus között megfelelő hosszúságú kimosási idő telt el. A hatóanyagot a plazmában validált LC/MS/MS-eljárással határozták meg. Az önkéntesek bevonása, a vizsgálat vezetése és dokumentációja megfelel a vonatkozó GCP követelményeknek A vizsgálat során az alábbi farmakokinetikai paramétereket határozták meg a teszt- és a referens-készítmények esetében: elsődleges paraméterek: AUCt, AUC, Cmax, másodlagos paraméterek: AUCt/AUC, t1/2, tmax, kel. 15
A tmax kivételével a kinetikai számítások eredményeképpen kapott farmakokinetikai paramétereket logaritmikusan transzformálták, majd kiszámolták a teszt-készítmény (T) és a referens készítmény (R) kinetikai paramétereinek átlag-arányát, valamint azok 90%-os konfidencia-intervallumát. Noha a bioegyenértékűségi vizsgálatot elsősorban az aciclovirra tervezték, a vizsgálat során mindkét vegyületet (prodrug + metabolit) mérték. A bioegyenértékűséget akkor tekintették igazoltnak, ha AUCt és a Cmax konfidenciaintervallumai a kiindulási skálán a 80.00-125.00% intervallumba estek az aciklovir esetében. A valaciklovir gyorsan bomlik, ezért az erre vonatkozó eredmények csak támogató jellegűek, a bioegyenértékűség eldöntésében nem játszanak döntő szerepet. Az eredményeket az alábbi táblázat mutatja. Farmakokinetikai paraméter Arány T/R Aciklovir Konfidencia-intervallum AUCt 100.00 % 95.00 % - 105.00 % AUC 99.00 % 95.00 % - 104.00 % Cmax 96.00 % 90.11 % - 102.00 % Farmakokinetikai paraméter Arány T/R Valaciklovir Konfidencia-intervallum AUCt 103.00 % 98.00 % - 109.00% AUC 103.00 % 98.00 % - 109.00 % Cmax 107.00 % 97.00 % - 119.00 % Az adatok alapján a teszt- és referens készítmény bioegyenértékűsége igazolt. A 250 mg-os hatáserősség esetében is szabványos kétperiódusú, egyszeres dózisú, keresztezett bioegyenértékűségi vizsgálatot végeztek Az önkéntesek éhgyomorra vettek be egy-egy tablettát a Teszt (T, ), illetve a Referens (R Valtrex) készítményből. A két periódus között megfelelő hosszúságú kimosási idő telt el. A hatóanyagot a plazmában validált LC/MS/MS-eljárással határozták meg. Az önkéntesek bevonása, a vizsgálat vezetése és dokumentációja megfelel a vonatkozó GCP követelményeknek A vizsgálat során az alábbi farmakokinetikai paramétereket határozták meg a vizsgálati és a referens készítmények esetében: elsődleges paraméterek: AUCt, AUC, Cmax, másodlagos paraméterek: AUCt/AUC, t1/2, tmax, kel. A tmax kivételével a kinetikai számítások eredményeképpen kapott farmakokinetikai paramétereket logaritmikusan transzformálták, majd kiszámolták a teszt-készítmény (T) és a referens készítmény (R) kinetikai paramétereinek átlag-arányát, valamint azok 16
90%-os konfidencia-intervallumát. Noha a bioegyenértékűségi vizsgálatot elsősorban az aciklovirra tervezték, a vizsgálat során mindkét vegyületet (prodrug+metabolit) mérték. A bioegyenértékűséget akkor tekintették igazoltnak, ha AUCt és a Cmax konfidenciaintervallumai a kiindulási skálán a 80.00-125.00% intervallumba estek az aciklovir esetében. A valaciklovir gyorsan bomlik, ezért az erre vonatkozó eredmények csak támogató jellegűek, a bioegyenértékűség eldöntésében nem játszanak döntő szerepet. Az eredményeket az alábbi táblázat mutatja be. Farmakokinetikai paraméter Arány T/R Aciklovir Konfidencia-intervallum AUCt 101.00 % 97.00 % - 105.00 % AUC 100.00 % 97.00 % - 104.00 % Cmax 108.00 % 101.00 % - 116.00 % Valaciklovir Farmakokinetikai Arány T/R Konfidencia-intervallum paraméter AUCt 99.00 % 93.00 % - 105.00% AUC 101.00 % 96.00 % - 107.00 % Cmax 119.00 % 107.00 % - 133.00 % Az eredmények a teszt- és a referens készítmény bioegyenértékűségét bizonyítják. A kérelmező az 1000 mg-os hatáserősségre biowaiver-igényt nyújtott be. A biowaiver igény a bioegyenértékűségre vonatkozó EMA-útmutató (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1 2010) szerinti követelményei teljesülnek, tekintettel arra, hogy a valaciklovir csökkent biohasznosulása a bél lumenben történő korai hidrolízis következménye. IV.3 Farmakodinámia A valaciklovir/aciklovir hatásmechanizmusa ismert, a hatásmóddal kapcsolatos új vizsgálati eredményt a kérelmező nem nyújtott be. Generikus beadvány esetében ez elfogadható. IV.4 Klinikai hatásosság A bioegyenértékűségi vizsgálaton kívül klinikai hatásosságot közvetlenül igazoló saját eredményt nem nyújtottak be. Ez generikus beadvány esetében elfogadható. 17
IV.5 Klinikai biztonságosság A benyújtott bioegyenértékűségi vizsgálat során új, nem várt mellékhatás nem jelentkezett. A vizsgálat bizonyította, hogy a kérelmezett gyógyszer egyenértékű a referencia-gyógyszerrel, így klinikai biztonságosságuk is azonosnak tekinthető. IV.6 Farmakovigilancia IV.6.1 Kockázatkezelési terv A biztonságossági aggályok összefoglalása Fontos azonosított kockázatok Fontos lehetséges kockázatok Hiányzó információk Túlérzékenység Folyadékbevitel Neurológiai mellékhatások vesekárosodott és idős betegeknél Kölcsönhatás nefrotoxikus gyógyszerekkel Hatásosság hiánya Genitális herpesz átvitelének kockázata Alkalmazás 12 éven aluli gyermekeknél Magasabb dózisú valaciklovir májkárosodott vagy májtranszplantáción átesett betegeknél Valaciklovir egyidejű szedése mikofenolátmofetillel Valaciklovir hatása a termékenységre A Farmakovigilancia Tervben szereplő folyamatban lévő és tervezett további farmakovigilancia vizsgálatok, teendők (ha van ilyen) Nem terveztek ilyen vizsgálatot. Az engedélyezést követő a hatékonyságra vonatkozó fejlesztési terv összefoglalása (ha van ilyen) Nem terveztek engedélyezést követő hatásossági vizsgálatokat A kockázatcsökkentő intézkedések összefoglaló táblázata 18
Gyógyszerbiztonsági aggály Túlérzékenység Folyadékbevitel Neurológiai mellékhatások vesekárosodott és idős betegeknél Rutin kockázatcsökkentő intézkedések Fontos azonosított kockázatok Rutin farmakovigilancia. Az alkalmazási előírás következő pontjai tárgyalják: 4.3 Ellenjavallatok: valaciklovirral, aciklovirral vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység 4.8 Nem kívánt hatások, mellékhatások: az immunrendszer betegségei, ritka: anaphylaxis. Rutin farmakovigilancia. Az alkalmazási előírás következő pontjai tárgyalják: 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések: Hidratáltsági állapot. Azoknál a betegeknél, különösen az időseknél, akiknél fennáll a dehidráció veszélye, figyelmet kell fordítani a megfelelő folyadékbevitelre 4.8 Nem kívánt hatások, mellékhatások: beszámoltak aciklovir kristályok intratubuláris kicsapódásáról is a vesében. A kezelés során gondoskodni kell a megfelelő folyadékbevitelről. Rutin farmakovigilancia. Az alkalmazási előírás következő pontjai tárgyalják: 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, alkalmazása vesekárosodás esetén és időskorban: az aciklovir renális úton ürül, ezért a valaciklovir adagját vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkenteni kell. Idős betegeknél nagyobb a valószínűsége a vesefunkció csökkenésének, ezért ebben a betegcsoportban gondolni kell az adagok csökkentésére. Mind időskorban, mind a vesekárosodásban szenvedő betegeknél fokozott a neurológiai mellékhatások kialakulásának a veszélye, ezért az ilyen betegek szoros megfigyelést igényelnek ezen hatások tekintetében. A bejelentett esetekben ezek a reakciók a kezelés abbahagyásával általában megszűntek. 4.8 Nem kívánt hatások, mellékhatások: az esetenként súlyos neurológiai zavarok az encephalopathiával állhatnak kapcsolatban, ilyenek a zavartság, nyugtalanság, konvulziók, hallucinációk és a kóma. Kiegészítő kockázatcsökkentő intézkedések Nincs javaslat Nincs javaslat Nincs javaslat 19
Gyógyszerbiztonsági aggály Kölcsönhatás nefrotoxikus gyógyszerekkel Hatásosság hiánya Rutin kockázatcsökkentő intézkedések Ezek az események általában reverzibilisek, és többnyire olyan betegeknél tapasztalhatók, akiknek vesekárosodása van, vagy más hajlamosító tényezőkkel rendelkeznek. Rutin farmakovigilancia. Az alkalmazási előírás következő pontjai tárgyalják: 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók: a valaciklovir nefrotoxikus gyógyszerekkel kombinációban történő alkalmazása körültekintést igényel, különösen károsodott vesefunkciójú betegek esetében, és a vesefunkció rendszeres ellenőrzését teszi szükségessé. Ez vonatkozik az aminoglikozidok, szerves platinavegyületek, jódtartalmú kontrasztanyagok, metotrexát, pentamidin, foszkarnet, ciklosporin és takrolimusz egyidejű alkalmazására. Fontos lehetséges kockázatok Rutin farmakovigilancia. Az alkalmazási előírás következő pontjai tárgyalják: 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések: alkalmazása herpes zoster kezelésére. A klinikai választ szorosan monitorozni kell, különösen károsodott immunrendszerű betegeknél. Ha az orális terápiára adott válasz nem látszik elegendőnek, mérlegelni kell intravénás kezelés alkalmazását. Szövődményes herpes zosterben szenvedő betegeknél, vagyis visceralis érintettség, kiterjedt zoster, motoros neuropathia, encephalitis és cerebrovascularis szövődmények megjelenése esetében, intravénás antivirális kezelésre van szükség. Ezen túlmenően, a zoster ophthalmicus fertőzésben szenvedő immunhiányos betegeknél vagy azoknál, akiknél nagy a betegség szétterjedésének és a visceralis szervek érintettségének a kockázata, intravénás antivirális kezelést kell alkalmazni. Alkalmazása HSV okozta szemfertőzésekben: ezeknél a betegeknél a klinikai választ gondosan figyelni kell. Megfontolandó az intravénás kezelés, ha az orális terápiára adott válasz valószínűleg nem kielégítő. Alkalmazása CMV fertőzésekben: a valaciklovir hatékonyságára vonatkozó adatok transzplantáción átesett betegeknél (~200), akiknél nagy a CMV betegség koc- Kiegészítő kockázatcsökkentő intézkedések Nincs javaslat Nincs javaslat 20
Gyógyszerbiztonsági aggály Genitális herpesz átvitelének kockázata Alkalmazás 12 éven aluli gyermekeknél Magasabb dózisú valaciklovir májkárosodott vagy májtranszplantáción átesett betegeknél Rutin kockázatcsökkentő intézkedések kázata (pl. CMV-pozitív donor/cmv-negatív recipiens, vagy anti-timocita globulin indukciós kezelés alkalmazása), arra utalnak, hogy a valaciklovirt ezeknél a betegeknél csak akkor szabad alkalmazni, ha biztonságossági okokból a valganciklovir vagy ganciklovir alkalmazása eleve kizárható. A CMV profilaxisához szükséges nagy valaciklovir adagok következtében megnőhet a mellékhatások, köztük a központi idegrendszeri zavarok gyakorisága, az egyéb indikációkban alkalmazott alacsonyabb adagok mellett megfigyeltekkel összehasonlítva. A betegeket gondosan meg kell figyelni a vesefunkció változásai tekintetében, és az adagolást e szerint kell beállítani. Rutin farmakovigilancia. Az alkalmazási előírás következő pontjai tárgyalják: 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések: a genitalis herpes átvitele. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék a szexuális érintkezést, ha tüneteik vannak, még akkor is, ha már elkezdték az antivirális kezelést. A szuppresszív antivirális kezelés alatt a vírusürítés gyakorisága jelentősen csökken, az átvitel kockázata azonban továbbra is megmarad. Ezért a valaciklovir kezelésen túlmenően ajánlott, hogy a beteg biztonságos nemi életet éljen. Hiányzó információk Rutin farmakovigilancia. Az alkalmazási előírás következő pontjai tárgyalják: 4.2 Adagolás és alkalmazás, különleges betegcsoportok, gyermekek: a valaciklovir hatékonyságát 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem vizsgálták. Rutin farmakovigilancia. Az alkalmazási előírás következő pontjai tárgyalják: 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, magasabb valaciklovir adagok alkalmazása májkárosodásban és májtranszplantáció esetén: nincsenek adatok nagyobb dózisok (napi 4000 mg vagy annál több) alkalmazásával kapcsolatban májbetegeknél. Nem végeztek speciális vizsgálatokat valaciklovirral májátültetésben, Kiegészítő kockázatcsökkentő intézkedések Nincs javaslat Nincs javaslat Nincs javaslat 21
Gyógyszerbiztonsági aggály Valaciklovir egyidejű szedése mikofenolátmofetillel Valaciklovir hatása a termékenységre Rutin kockázatcsökkentő intézkedések ezért 4000 mg-nál nagyobb napi adagok alkalmazásakor óvatosan kell eljárni ilyen betegek esetében. Rutin farmakovigilancia. Az alkalmazási előírás következő pontjai tárgyalják: 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók: az aciklovir, és egy, a transzplantált betegeknél alkalmazott immunszuppresszív gyógyszer, a mikofenolát-mofetil inaktív metabolitja AUC-értékének emelkedését tapasztalták, amikor ezeket a gyógyszereket együtt alkalmazták. Egészséges önkénteseknél nem észlelték a csúcskoncentrációk vagy az AUC-értékek változását valaciklovir és mikofenolátmofetil együttadása esetében. Ezzel a kombinációval korlátozottak a klinikai tapasztalatok. Rutin farmakovigilancia. Az alkalmazási előírás következő pontjai tárgyalják: 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység: valaciklovirral nem végeztek humán fertilitási vizsgálatokat, de nem jelentettek változást spermaszámban, motilitásban vagy morfológiában 20 beteg 6 hónapos, napi 400-1000 mg dózisú aciklovir kezelését követően. Kiegészítő kockázatcsökkentő intézkedések Nincs javaslat Nincs javaslat IV.6.2 Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentések A 15/2012. (VIII.22.) EMMI rendelet 9. (3) bekezdése értelmében a forgalomba hozatali engedély jogosultjának nem kell időszakos gyógyszerbiztonsági jelentést (PSUR) benyújtania mindaddig, amíg az EMA által az európai internetes gyógyszer-portálon közzé tett uniós referencia-időpontok listája (EURD lista) erről másképpen nem rendelkezik. IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése Generikus beadvány esetén a bioegyenértékűség bizonyítása a követelmény és nem szükséges embereken további hatásbizonyító vizsgálatok elvégzése. A 250 mg, 500 mg, 1000 mg filmtabletta (Aramis Pharma Kft.) bioegyenértékűségét az originálisnak tekinthető Valtrex 250mg és 500mg filmtabletta készítményekkel (GlaxoSmithKline) a kérelmező bizonyította. Ez kiterjeszthető az 1000 mg-os hatáserősségre is. Klinikai szempontból nincs akadálya a forgalomba hozatali engedély kiadásának. 22
V. VÉGSŐ KÖVETKEZTETÉS, A TERÁPIÁS ELŐNY/HÁTRÁNY ÉRTÉKELÉSE ÉS JAVASLAT V.1 Összefoglalás A beadvány a valaciklovir orális antivirális hatóanyag generikus készítményeire (különböző hatáserősségek) vonatkozott. A kért javallat: a Varicella zoster vírus (VZV) fertőzés és a Herpes simplex vírus (HSV) fertőzés kezelése ép immunrendszerű és immunszupprimált felnőttek, illetve felnőttek és serdülők esetében, valamint Cytomegalovirus (CMV) okozta fertőzés és betegség megelőzése szerv átültetést követően, felnőtt és serdülő betegeknél. A készítmények bioegyenértékűségét a Valtrex 250 mg, 500 mg, 1000 mg tabletta készítményekkel (GlaxoSmithKline) a kérelmező bizonyította. A benyújtott dokumentáció formailag megfelelő és tudományosan alátámasztott. A készítmény minősége megfelelő. Nem-klinikai vagy klinikai kétségek nem merültek fel. A valaciklovir hatóanyagra vonatkozó nagy mennyiségű klinikai tapasztalat bizonyítja a vegyület terápiás értékét. A terápiás előny/hátrány értékelése ennél fogva pozitív. V.2 Osztályozás Kizárólag orvosi vényre kiadható gyógyszer V.3 Betegtájékoztató és konzultáció betegek célcsoportjaival A betegtájékoztató és a címke szövege egyeztetésre került a betegek célcsoportjának képviselőivel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról szóló 30/2005. (VIII. 2.) EüM rendelet 3. (4) bekezdése előírásai szerint. 23
VI. Módosítások: az eredeti eljárás lezárása után tett lépések, amelyek érintik a szövegét Ez a modul az eredeti eljárás befejezése után tett lépésekre vonatkozó információkat tartalmazza. Tárgy Iktatószám A termékinformációt érinti: Az eljárás megkezdésének kelte Az eljárás befejezésének kelte Engedélyezve vagy elutasítva Értékelő jelentés csatolva: