ETERCIKLUSS KARBÉPREKURZRK SZITÉZISE ÉS ALKALMAZÁSUK SZERVES SZITÉZISEKBE doktor értekezés tézse Paczal Attla Róbert kéma-fzka taár Témavezető: Dr. Kotschy Adrás habltált egyetem doces KÉMIA DKTRI ISKLA Vezető: of. Izelt György SZITETIKUS KÉMIA, AYAGTUDMÁY, BIMLEKULÁRIS KÉMIA PRGRAM ogramvezető: of. orváth Istvá Tamás Eötvös Lorád Tudomáyegyetem Természettudomáy Kar Kéma Itézet Budapest, 2007.
1. BEVEZETÉS, CÉLKITŰZÉSEK Az első stabl karbé 1991-es előállítását követőe, az utóbb másfél évtzedbe a fémet em tartalmazó karbéek kémája rohamos fejlődések dult. Alkalmazás szempotjából az úgyevezett ukleofl heterocklusos karbéek (C) foglalják el az első helyet, melyek kváló σ-door képességükek köszöhetőe fotos szerepet tölteek be az átmeetfémkatalízsbe (palládumkatalzált keresztkapcsolás reakcók, rutéumkatalzált olef metatézs, stb.), mt lgadumok. C-fémkomplex Lgadumkét alkalmazásuk mellett egyre gyakrabba találkozhatuk velük orgaokatalítkus átalakításokba (Stetter reakcó, bezo kodezácó, stb.), ahol maga a karbé tölt be a katalzátor szerepét. Széleskörű felhaszálásuk elleére csak agyo kevés közleméy található, mely hatékoy sztézsutat kíál előállításukra. Elsődleges célkét egy olya eljárás kdolgozását tűztük k célul, melyek alkalmazásával, köye hozzáférhető ayagokból kdulva állíthatjuk elő a megfelelő karbéprekurzorokat. Módszerüktől elvártuk, hogy az öttagú mdazol alapú heterocklusok mellett az aalóg hattagú prmdszármazékok előállítására s alkalmas legye, melyek ksszámú alkalmazásukat éppe a körülméyes előállításukak köszöhetk. A muka másodk részébe az előállított prekurzorok tesztelésével foglalkoztuk, melyek sorá egyrészt lgadumkét vselkedésüket vzsgáltuk rutéumkatalzált átalakításokba (olef metatézs, cklozomerzácó) másrészt katalzátorkét vselkedésüket egy orgaokatalítkus átalakításba. 2. SAJÁT EREDMÉYEK 2.1.) Karbéprekurzorok előállítása Köye hozzáférhető kdulás ayagok felhaszálásával hatékoy módszert dolgoztuk k 4,5-dhdro-mdazólum és 3,4,5,6-tetrahdro-prmdíumsók előállítására, melyek megvalósítása több útvoalo keresztül törtét. Az eljárás ytólépése prmer arl-, és alklamokak (IIa-h) az aclezése savklordokkal (Ia,b). A védés sorá kapott amdok (IIIa) a továbbakba kdulás ayagát képezk az előállítadó heterocklusok alapvázáak. Az 2
alkalmazott reakcó jó termeléssel szolgáltatta a megfelelő amdokat fehér krstályos formába. Az így előállított klóramdokat több útvoalo s átalakítottuk a kívát karbéprekurzorokká. R 1-2 ldószer Bázs, rt, 1-2h 70-98% R 1 R 1 : =1: Ia IIa-h IIIa- =2: Ib =1: a (95%) b (93%) c (98%) d (70%) e (96%) = 2: (73%) f (86%) g (88%) h (90%) 2.1.a.) Átalakítások, -dszubszttuált etlédam-származékoko keresztül Az első lehetőség a klóramdok alklezőszerkét való alkalmazása, melyek sorá a heterocklus másodk trogéatomját építettük be a megfelelő prmer am (IIa,c,e, ahol II = -bezl-etaolam) segítségével. Az alklezés csak a 2-klór-acetamdok esetébe volt eredméyes, így eze az útvoalo csak dhdro-mdazólumsókat skerült előállítauk (VIa-h). agyobb térgéyű orto-helyzetű csoportot hordozó alekkel szté em skerült reakcót kváltauk. IIa,c,e, R 2-2 R 1 ldószer Bázs, KI 58-85% R 2 R 1 C(Et) LAl 4 /Al 3 3 R 2 TF, reflux R 1 4 71-95% 72-93% R 1 R 2 IIIa-h IVa-h Va-h VIa-h 3
2.1.b) Átalakítások azdoko keresztül A karbéprekurzorok előállításáak egy másk lehetséges módja, hogy a klóramdot azdoal szubszttúcós reakcóba vsszük (VIIa-f), majd az azd lletve karbol csoport együttes redukcóját követőe mooszubszttuált etlé-, és proplédam-származékokhoz jutuk (VIIIa-f). Az így előállított damszármazékok olajok és hatékoya tsztíthatók rövdutas desztllálással. Továbbalakításuk három külöböző úto törtéhet. R 1 a 3 3 R 1 ldószer 75-97% LAl 4 TF, reflux 67-85% 2 IIIa-e, VIIa-f VIIIa-f R 1 2.1.b.1) Közvetle gyűrűzárás és alklezés A VIIIa-f amokak a közvetle gyűrűzárásával, majd az ezt követő alklezéssel eljuthatuk a célvegyületekhez. Alkl oldallác jelelétébe a gyűrűzárás rövd reakcódőt géyel, általába 10 perc utá, jó termeléssel kaptuk a megfelelő heterocklust (IXc-e). Eél sokkal hosszabb reakcódő szükséges az aromás oldallácot tartalmazó damok gyűrűzárásáál (IXa,b,f), mely akár 2-3 apot s géybe vett. 2 R 1 Me 2 C(Me) 2 vagy C(Me) 3, kat. I 65-99% R 1 IXa-f R 2 -X R 1 ldószer, T C R 2 68-90% X VIIIa-f IXa-f VI-v IXa (80%) IXb (78%) IXc (99%) IXd (98%) IXe (98%) IXf (65%) (C 2 ) I MeI B EtC 2 =1-4: Xa-d Xe Xf Xg Az előállított gyűrűs vegyületek (IXa-f) alklezését többféle reagessel (Xa-f) s megvalósítottuk (DMF, 100 C), melyek egy részét maguk állítottuk elő (Xa-d). E reakcóút kválóa alkalmas emszmmetrkusa szubszttuált karbéprekurzorok előállítására és köye kterjeszthető a hattagú tetrahdro-prmdíumsók előállítására s. 4
2.1.b.2) Buchwald-artwg kapcsolás és gyűrűzárás Az gyűrű mdkét trogéatomjá arl szubszttueseket vselő karbéprekurzorok előállítására a palládum-katalzált Buchwald-artwg kapcsolást alkalmaztuk, melyek segítségével úgy az öttagú, mt a hattagú heterocklust k tudtuk alakíta a kapcsolást követő gyűrűzárásba. VIIIb VIIIf I Br Me 10% Pd(Ac) 2 20%(/-)BIAP K t Bu, PhMe Me V C(Me) 3 4 Me VIx Vj VIy 2.1.b.3) Reduktív amálás és gyűrűzárás A mooszubszttuált etlédam-származékok kodezácós reakcója aldehdek vagy ketook jelelétébe, majd a keletkező termék redukcója szté alkalmas reakcóút helyettesítők bevtelére. Ezt az útvoalat az acetlferrocé (XI) és a VIIIb am esetébe alkalmaztuk. A keletkező dam (Vk) gyűrűzárása révé skerült újabb öttagú karbéprekurzort előállíta (VIz). VIIIb 1, Kodezácó Fe Fe 2, ab 4, Me C(Me) 3 4 Fe XI Vk VIz A fetekbe bemutatott útvoalak kváló lehetőséget bztosítaak a emszmmetrkusa szubszttuált öttagú és hattagú heterocklusos karbéprekurzorok előállítására, amelyből a célvegyület smeretébe választhatjuk k a megfelelő eljárást. A kdolgozott módszerek alkalmasak úgy aromás, mt alfás helyettesítők bevtelére és skerese előállítottuk számos eatomertszta králs karbéprekurzort s. 2.2) Az előállított karbéprekurzorok alkalmazása Az előállított karbéprekurzorok alkalmazhatóságát rutéumkatalzált átalakításokba (olef metatézs, cklozomerzácó) valamt orgaokataltkus reakcókba vzsgáltuk. 5
2.2.1) Karbéprekurzorok alkalmazása rutéumkomplexek előállításába Elsődleges céluk az aszmmetrkus metatézs reakcóhoz szükséges katalzátorokak az előállítása volt, melyhez kétféle karbéprekurzort alkalmaztuk (XII, XIII). Alkl Alkl Alkl Arl XII XIII A katalzátorok előállítása az alább reakcó szert törtét, a szükséges karbét stu geeráltuk. C prekurzor Bázs PCy 3 Ru PCy 3 I.ge. Grubbs ldószer R 1 R 2 Ru PCy 3 Cu(I) lef ldószer R 1 R 2 Ru R 3 R 5 R 4 II.ge. Grubbs R 6 II.ge. oveyda A katalzátor előállítás az alkl-alkl típusú prekurzorok (XII) felhaszálásáál egyk esetbe sem járt skerrel a kpróbált oldószer és bázs kombácók mellett. Ezzel szembe az alklarl szubszttueseket hordozó XIII heterocklus esetébe skerese előállítottuk md a Grubbs (XIV), md a oveyda (XV) típusú katalzátort. A kapott eredméyek arra utalak, hogy az aromás csoport jeleléte létfotosságú a rutéum-karbé-komplex stabltása szempotjából. Mes Ru Mes Ru PCy 3 XIV XV 2.2.2) Karbéprekurzorok alkalmazása cklozomerzácós reakcókba Az előállított XII és XIII típusú karbéprekurzorok alkalmazhatóságát vzsgáltuk XVI dalllamd rutéum-katalzált ckozomerzácós reakcójába. Az ábrá feltütetett körülméyek között főkét a XVII termék keletkezett, jó regoszelektvtással. Az elvégzett kísérletek megerősítették az olef metatézs reakcó katalzátoraak előállításáál tapasztaltakat, 6
mégpedg, tt s csak az alkl-arl oldallácú karbéek esetébe skerült reakcót kváltauk. A vzsgált redszerekbe általába csak gyege, vagy közepes aktvtást észleltük és a králs karbéprekurzorok alkalmazásával em skerült érdemleges aszmmetrkus dukcót kváltauk a folyamat sorá. 2.5 mol% [Ru] 5 mol% C prek. Ts Cs 2 C 3 Toluol, 80 C 5h Ts Ts Ts Ts XVI XVII [Ru]: Ru Ru Mes Mes 50% ee 15% 42% ee 13% 25% ee 6% 2.2.3) Karbéprekurzorok alkalmazása orgaokatalízsbe rgaokataltkus reakcókét az azrdgyűrű (XVIII) C-katalzált felytását vzsgáltuk TMS- 3 (XIX) ukleofl alkalmazásával, ahol md az alkl-arl helyettesített, md az eddgekbe skerteleül alkalmazott alkl-alkl-helyettesített karbéprekurzorokkal s skerese váltottuk k reakcót. Az alkalmazott prekurzorok közül három eatomertszta volt, de egyk esetbe sem tapasztaltuk eatoszelektvtást. Ts S 3 C prekurzor K TF rt Ts XVIII XIX XX XXI XXIIa XXIIb 3 Ts 3 3. TUDMÁYS KÖZLEMÉYEK, ELŐADÁSK ÉS PSZTEREK Közleméyek: Modular Sythess of eterocyclc Carbee ecursors Paczal, A.; Béye, A. C.; Kotschy, A. Joural of rgac Chemstry 2006, 71, 5969-5979. The modular sythess of chral -heterocyclc carbee precursors Paczal, A.; Kotschy, A. Letters rgac Chemstry 2007, 4, 563-566 7
Asymmetrc sythess oc lquds Paczal, A.; Kotschy A. Moatshefte für Cheme 2007, 138, 1115 1123. Szóbel előadások: 1. Paczal, A.; Kotschy, A. Králs heterocklusok sztézse és alkalmazása 2003. május 29-30. MTA eterocklusos kéma mukabzottság ülés 2. Paczal, A.; Kotschy, A. eterocklusos karbéprekurzorok sztézse 2005. május 25-27. MTA eterocklusos kéma mukabzottság ülés 3. Paczal A.; Dées, J.; Májer, F.; Kotschy A. eterocklusos karbéprekurzorok sztézse és alkalmazása orgakatalízsbe ; 2006. október 3-8. XII. emzetköz Vegyészkofereca, Csíkszereda 4. Paczal, A.; Kotschy, A. eterocklusos karbéprekurzorok sztézse és alkalmazása orgakatalízsbe ; 2007. május 29. júus 1. MKE Ceteárum Kofereca-Sopro 5. Paczal, A.; Fschmester, C.; Kotschy, A. eterocklusos karbéprekurzorok sztézse és alkalmazása ; 2007. szeptember 12 14. MTA eterocklusos kéma mukabzottság ülés Poszter előadások: 1. Paczal, A.; Kotschy, A. Králs mdazólumsók sztézse és alkalmazása ; IX. emzetköz Vegyészkofereca; Kolozsvár, 2003. ovember 14 16. 2. Paczal, A.; Kotschy, A. eparato of eterocyclc Carbee (C) ecursors ; Froters Catalyss Symposum; Vsegrád, 2005. Szeptember 8 10. 3. Paczal, A.; Dées, J.; Kotschy, A. eterocyclc carbee precursors based o the mdazole framework: sythess ad testg orgaocatalyss Iteratoal Symposum o rgaocatalyss rgac Sythess; Glasgow, 2006. Júlus 5 7. 8