szarvasmarha. január. Zuprevo : egy egyedülálló készítmény legfontosabb jellemzôi Rainer Röpke, Monika Menge, Markus Rose, Andreas Ehinger, Cornelia Bohland, Cornelia Wilhelm, Eva Zschiesche, Susanne Kilp, Wibke Metz és Mark Allan Intervet Innovation GmbH, a member of the MSD Animal Health Group [Intervet Innovációs Rt., az MSD Állategészségügyi Csoport tagja] Összefoglalás Az MSD Animal Health a közelmúltban az Európai Unióra (EU érvényes forgalomba hozatali engedélyt kapott a Zuprevo nevû gyógyszernek a szarvasmarha légzôszervi betegsége kezelésére és megelôzésére történô alkalmazására. A gyógyszer hatóanyaga, a tildipirozin az elsô tribázikus, tagú gyûrûvel rendelkezô makrolid. A szarvasmarha-specifikus kiszerelés egy felhasználásra kész, steril vizes oldat, amely mg/ml tildipirozint tartalmaz, melyet egyszeri szubkután injekcióként ( mg/testtömegkilogramm dózisban kell alkalmazni, injekciós helyenként ml-nél nem nagyobb injekciós térfogatban; ez a dózis testtömegkilogrammra elegendô. A Zuprevo egyedülálló farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkezik: a befecskendezés helyérôl való gyors felszívódás és a tüdôben, valamint a hörgôfolyadékban elért, hosszú ideig megmaradó magas koncentrációk jellemzik. A gyógyszer a befecskendezés után már percen belül (T max eléri az átlagos maximális plazmakoncentrációkat (C max, és terminális plazmabeli eliminációs felezési ideje (T/ mintegy 9 nap. Eloszlási térfogata intravénás beadás után kivételesen nagy ( L/kg a többi hosszú hatástartamú makrolid antibiotikuméhoz képest, míg kiürülési mutatója (clearance viszonylag alacsony ( ml h/kg. A tildipirozin MIC9 értéke a M. haemolytica és a P. multocida esetében μg/ml, a H. somni esetében pedig μg/ml. A tildipirozin tüdôszövetben kialakult koncentrációi a H. somni-ra vonatkozó MIC 9 értéket mintegy napon át, a M. haemolytica-ra és a P. multocida-ra vonatkozó MIC 9 értéket pedig legalább napon át meghaladják. A Zuprevo kitûnô biztonságosságát (széles terápiás sávját a tildipirozin mg/testtömegkilogrammos címke szerinti dózisát akár -szeresen meghaladó adaggal végzett vizsgálatokban igazolták. A gyógyszer fogyasztó szempontjából mutatott biztonságosságát továbbá bizonyítja a tildipirozin magas elfogadható napi beviteli értéke ( μg/személy/nap, ami napos élelmezés-egészségügyi várakozási idôt eredményez. Összefoglalva: a Zuprevo egy új, kényelmes kiszerelésben forgalomba kerülô makrolid antibiotikum, amely egyedülálló farmakokinetikai tulajdonságokkal, széles biztonsági sávval és viszonylag rövid élelmezés-egészségügyi várakozási idôvel rendelkezik. A tildipirozin a Zuprevo hatóanyaga az engedélyezett tagú gyûrûs szerkezetû makrolidok elsô tribázikus változata, melyet kizárólag állatorvosi felhasználásra fejlesztettek ki. A korábban kifejlesztett vegyületekhez képest az új vegyület legfontosabb elônyét a kedvezôbb farmakokinetikai tulajdonságok jelentik. Az MSD Animal Health a közelmúltban forgalomba hozatali engedélyt kapott a Zuprevo szarvasmarhák és sertések légzôszervi betegsége elleni alkalmazására. A Zuprevo készítménnyel kapcsolatban e cikkben leírt adatok az Európai Gyógyszerügynökség Állatgyógyászati Készítmények Bizottságának Értékelô Jelentésében (EMA CVMP Assessment Report, közlésre kerültek. A tildi pirozin egy parenterális injekcióban beadandó, felhasználásra kész, egydózisos steril vizes oldat formájában kerül kiszerelésre a szarvasmarhák és a sertések légzôszervi betegsége elleni alkalmazásra. A milliliterenként mg tildipirozint tartalmazó szarvasmarha-specifikus kiszerelés kényelmes dózistérfogatot biztosít a fiatal borjak és a felnôtt szarvasmarhák számára egyaránt. Lehetôvé teszi a kg -ig terjedô testtömegû szarvasmarhák egyetlen injekcióval történô kezelését. A tildipirozin alkalmazási elôírás szerinti mg/testtömeg-kilogramm dózisa, ml/ kg ( ml/ kg testsúly dózistérfogatban szubkután adandó a szarvasmarhák M. haemolytica, P. multocida és H. somni okozta fertôzésekkel --SZM-HUN-LIT-- Intervet Hungária Kft.*, az MSD Animal Health tagja, 9 Budapest, Lechner Ödön fasor., Millenium Tower III.,. emelet Telefon: + 9 Fax: + 9 9 E-mail: info.hungary@merck.com Web: www.msd-animal-health.hu
összefüggô légzôszervi betegségének (BRD kezelése és megelôzése céljából. A Zuprevo kényelmes alkalmazhatóságához hozzájárulnak a készítmény kitûnô befecskendezhetôségi jellemzôi, melyek az alacsony (akár - C fokos hômérsékleten tapasztalható alacsony viszkozitáson alapulnak. A Zuprevo széles terápiás (biztonsági sávval rend el kezik amit azok a célállatfajon végzett biztonsági vizsgálatok is igazoltak, melyekben az alkalmazási elôírás szerinti dózis akár -szeresének megfelelô túladagolást alkalmaztak, és a szert a szarvasmarhák intravénás (iv. beadás esetén is jól tolerálják. A Zuprevo fogyasztókra való biztonságosságát a tildipirozin magas megengedhetô napi be vitele (ADI is bizonyítja ( μg/személy/nap, amit a toxikológiai és mikrobiológiai ártalmatlansági vizsgálatok összessége alapján határoztak meg; az elfogadható napi bevitel mintegy -szer magasabb, mint a tulatromiciné ( μg/személy/nap; Draxxin ; EPAR és a gamitromiciné ( μg/személy/nap; Zactran ; EPAR. Ezt tükrözi a Zuprevo többi makrolid antibiotikumhoz viszonyított rövidebb ( napos élelmezés-egészségügyi várakozási ideje (Draxxin : 9 nap, EPAR; Zactran, nap; EPAR. A Zuprevo -t egyedülálló farmakokinetikai profilja különbözteti meg a többi makrolid antibiotikumtól. A Zuprevo farmakokinetikáját a különbözô dózisokban történt szubkután beadás után kiterjedten vizsgál ták különbözô mátrixok alkalmazása esetén, valamint iv. és sc. beadást követôen. A Zuprevo legfontosabb farmakokinetikai tulajdonságai a gyors felszívódás, a széles körû eloszlás és a hosszú eliminációs felezési idô. A tildipirozin már a mg/testtömegkilogrammos dózis szubkután beadása után perccel (T max elérte az átlagos maximális plazmakoncentrációkat (C max. A Draxxin (Nowakowski és munkatársai, és a Zactran (Huang és munkatársai, esetében közölt plazmakoncentráció/idô profillal összehasonlítva a tildipirozin magasabb és hosszabb idôn át perzisztáló koncentrációkat ért el a plazmában, amint azt az. ábra is mutatja. Ez tükrözôdik a Zuprevo mintegy 9 napos terminális plazmabeli eliminációs felezési idejében (T /, amely jelentôsen hosszabb, mint a Draxxin (körülbelül nap; Nowakowski és munkatársai,, a Zactran (> nap; Huang és munkatársai, és a Micotil (körülbelül nap; Lombardi és munkatársai, esetében mért terminális plazmabeli eliminációs felezési idô. --SZM-HUN-LIT-- Ismert, hogy a makrolid antibiotikumok a tüdôszövetben kumulálódva ott többszörösen magasabb koncent rációkat érnek el, mint a vérplazmában. A Zuprevo intravénás beadást követôen elért eloszlási térfogata (mintegy L/kg kivételesen nagy a Draxxin (mintegy L/kg; Nowakowski és munkatársai,, a Zactran (mintegy L/kg; Huang és munkatársai, és a Micotil (, L/kg; Lombardi és munkatársai, eloszlási térfogatához képest. A Zuprevo kiürülése (clearance, ml óra/kg ugyanakkor alacsonyabb, mint a Draxxin ( ml óra/kg; Nowakowski és munkatársai,, a Zactran ( ml óra/kg; Huang és munkatársai, és a Micotil ( ml óra/kg; Lombardi és munkatársai, hasonló értéke. E megfigyeléseket alátámasztják a Zuprevo tartósan magas tüdôszövetbeli koncentrációi a Draxxin és a Zactran hasonló koncentrációihoz viszonyítva, amint azt a. ábra mutatja. A tildipirozin MIC 9 értékét meghatározták a szarvasmarhák légzôszervi betegsége (BRD kóroktanában leggyakrabban szerepet játszó kórokozókkal szemben. Ez az érték a M. haemolytica és a P. multocida eseté ben μg/ml-nek, a H. somni esetében pedig μg/ml-nek adódott. Az MIC 9 értékek meghatározása a CLSI elôírásainak megfelelô szabványos vizsgálati körülmények között történt a különbözô európai országokban szarvasmarhákból gyûjtött, járványtani szempontból nem rokon (vad típusú izolátumok esetében. Az egyéb makrolidokhoz mint például a tulatromicinhez, a gamitromicinhez és a tilmikozinhoz hasonlóan a tildipirozin plazmabeli koncentrációi a MIC 9 érték alatt voltak (Nowakowski és munkatársai, ; Godinho, ; Huang és munkatársai, ; Modric és munkatársai, 99; Shryock és munkatársai, 99. Ezért levonható a következtetés, hogy a béta-laktám antibiotikumok, a kinolonok és az aminoglikozidok esetében megfelelô tipikus farmakokinetikai elemzések az újabb makrolidok aktivitása tekintetében nem alkalmazhatók (Nightingale, 99. E gyógyszercsoport egyéb potenciális farmakodinámiás tulajdonságai közé tartozik a citokin reakcióutak serkentése és a programozott sejthalál (az apoptózis fokozása (Lees és munkatársai,. E tulajdonságok a közvetlen baktericid hatásokon túlmenôen additív vagy szinergista módon erôsíthetik e vegyületek fertôzô eredetû tüdôbetegségek esetében kifejtett kedvezô hatásait. A tildipirozin tüdôszövetben elért koncentrációi mintegy napon át meghaladják a H. somni és legalább napig a M. haemolytica és a P. multocida elleni MIC 9 értékeket, ami sokkal hosszabb idô, mint a Draxxin és a Zactran hasonló értékei, amint azt az. táblázat mutatja. Az Európai Unióban végzett üzemi vizsgálatok során bizonyították, hogy a Zuprevo akár napon át is megtartotta klinikai hatékonyságát. Intervet Hungária Kft.*, az MSD Animal Health tagja, 9 Budapest, Lechner Ödön fasor., Millenium Tower III.,. emelet Telefon: + 9 Fax: + 9 9 E-mail: info.hungary@merck.com Web: www.msd-animal-health.hu
A tüdôhomogenizátumban elért koncentrációkra alapozott hatékonyság-elôrejelzések tudományos viták alapját képezik (Toutain, 9. A tildipirozin által célba vett mindhárom légzôszervi kórokozó a hörgôk hámsejtjeihez tapad, és a sejten kívül marad. Ezért az élô, nem altatott szarvasmarháktól bizonyos idôközönként vett hörgôfolyadék-sorozatmintákat elemezték annak érdekében, hogy meghatározzák, milyen gyógyszerkoncentrációknak vannak kitéve a baktériumok a fertôzés helyén. A Halstead és munkatársai (99 által leírt eljárásokon alapuló módszert alkalmaztak, amely lehetôvé teszi a vértôl mentes és hígulási tényezôk által nem érintett hörgôfolyadék-minták biztonságos nyerését. A hörgôfolyadék-sorozatmintákat a gyógyszer beadása után különbözô idôpontokban, ugyanazoktól a nem altatott szarvasmarháktól vették. A hörgôfolyadékban mért tildipirozin-átlagkoncentrációk napon át meghaladták az M. haemolyticara és a P. multocida-ra vonatkozó MIC 9 értéket, és mintegy napig megközelítették a H. somni-ra vo nat kozó MIC 9 értéket. A vérplazmában, a hörgôfolyadékban és a tüdôszövetben mért tildipirozinátlagkoncentrációk koncentráció/idô görbéit a. ábra foglalja össze. Míg a tildipirozin fehérjéhez való kötôdése a szarvasmarha hörgôfolyadékban mindössze %-os, elis mert tény, hogy a fenti módszerrel a hörgôfolyadékban mért gyógyszerkoncentrációk a sejten belüli és a sejten kívüli gyógyszermennyiség összességét jelentik. Mivel ismert, hogy a makrolid antibiotikumok a phagocytákban kumulálódnak (Gladue és munkatársai, 99; Scorneaux és Shryock, 99, a hörgôfolyadékban meghatározott tildipirozinkoncentrációk a gyógyszer légzôszervekben történô kumulációjának e részét is tükrözik. Más szerzôk leírták, hogy a bronchoalveolaris mosás (BAL alkalmas módszer a tüdôhámsejteket borító folyadékban (PELF jelen lévô extracellularis és a BAL sejtekben található intracellularis gyógyszer koncentrációk meghatározására (Cox és munkatársai, ; Giguère és munkatársai,. Az analitikai eljárások azonban továbbra is vita tárgyát képezik (Zeitlinger és munkatársai, ; Kiem és Schentag,, ezért további kutatásokra van szükség az állatgyógyászatban alkalmazott makrolidok köztük a tildipirozin farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggéseinek pontos leírásához. Összefoglalva: a Zuprevo egy új, kényelmes kiszerelésben forgalomba kerülô, tagú gyûrûs szerkezettel rendelkezô tribázikus makrolid antibiotikum, amely egyedülálló farmakokinetikai tulajdonságokkal, széles biztonsági sávval és viszonylag rövid élelme zés- - egészségügyi várakozási idôvel rendelkezik. Irodalom:. Cox, S.R., McLaughlin, C., Fielder, A.E., Yancey, M.F., Bowersock, T.L., Garcia-Tapia, D., Bryson, L., Lucas, M.J., Robinson, J.A., Nanjiani, I. & Brown, S.A. ( Rapid and prolonged distribution of tulathromycin into lung homogenate and pulmonary epithelial lining fluid of Holstein calves following a single subcutaneous administration of. mg/kg body weight. International Journal of Applied Research in Veterinary Medicine,, 9.. Draxxin: EPAR Scientific Discussion: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/veterinary/medicines//vet_med_. jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=wcbacfac. EMA ( CVMP Assessment Report. Zuprevo (EMEA/V/C/9. http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_-_public_assessment_ report/ veterinary/9/wc.pdf. Halstead, S.L., Walker, R.D., Baker, J.C., Holland, R.E., Stein, G.E. & Hauptman, J.G. (99 Pharmacokinetic evaluation of ceftiofur in serum, tissue chamber fluid and bronchial secretions from healthy beef-bred calves. Canadian Journal of Veterinary Research, : 9.. Huang, R.A., Letendre, L.T., Banav, N., Fischer, J. & Somerville, B. ( Pharmacokinetics of gamithromycin in cattle with comparison of plasma and lung tissue concentrations and plasma antibacterial activity. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics,,.. Giguère, S., Huang, R., Malinski, T.J., Dorr, P.M., Tessman, R.K. & Sommerville, B.A. ( Disposition of gamithromycin in plasma, pulmonary epithelial lining fluid, bronchoalveolar cells, and lung tissue in cattle. American Journal of Veterinary Research,,.. Gladue, R.P., Bright, G.M., Isaacson, R.E. & Newborg, M.F. (99 In vitro and in vivo uptake of azithromycin (CP-,99 by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at sites of infection. Antimicrobial Agents Chemotherapy,,.. Godinho, K.S. ( Susceptibility testing of tulathromycin: Interpretative breakpoints and susceptibility of field isolates. Veterinary Microbiology, 9,. 9. Kiem, S. & Schentag, J.J. ( Interpretation of antibiotic concentration ratios measured in epithelial lining fluid. Antimicrobial Agents Chemotherapy,,.. Lees, P., Concordet, D., Aliabadi, F.S. & Toutain, P.L. (. Drug selection and optimization of dosage schedules to minimize antimicrobial resistance. In Antimicrobial Resistance in Bacteria of Animal Origin. Ed Aarestrup, F.M., pp. 9. ASM Press, Washington, D.C., USA.. Lombardi, K.R., Portillo, T., Hassfurther, R. & Hunter, R.P. ( Pharmacokinetics of timicosin in beef cattle following intravenous and subcutaneous administration. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, doi:./j....x.. Nightingale, C.H. (99 Pharmacokinetics and pharmacodynamics of newer macrolides. Pediatric Infectious Disease Journal,,.. Nowakowski, M.A., Inskeep, P.B., Risk, J.E., Skogerboe, T.L., Benchaoui, H.A., Meinert, T.R., Sherington, J. & Sunderland, S.J. ( Pharmacokinetics and lung tissue concentrations of tulathromycin, a novel triamilide antibiotic in cattle. Veterinary Therapeutics,,.. Scorneaux, B. & Shryock, T.R. (999 Intracellular accumulation, subcellular distribution, and efflux of tilmicosin in bovine mammary, blood, and lung cells. Journal of Dairy Science.,.. Shryock, T.R., White, D.W., Staples, J.M. & Werner, C.S. (99 Minimum inhibitory concentration breakpoints and disk diffusion inhibitory zone interpretive criteria for tilmicosin susceptibility testing against Pasteurella spp. associated with bovine respiratory disease. Journal of Veterinary Diagnostic Investigations,,.. Toutain, P.L. (9 PK/PD approach for antibiotics: tissue or blood drug levels to predict antibiotic efficacy. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, (Suppl., 9.. Zeitlinger, M., Mueller, M. & Joukhadar, C. ( Lung microdialysis a powerful tool for the determination of exogenous and endogenous compounds in the lower respiratory tract (mini-review. The AAPS Journal,, E E.. Zactran: EPAR Summary for the public: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/veterinary/medicines/9/vet_med_9. jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=wcbac --SZM-HUN-LIT-- Intervet Hungária Kft.*, az MSD Animal Health tagja, 9 Budapest, Lechner Ödön fasor., Millenium Tower III.,. emelet Telefon: + 9 Fax: + 9 9 E-mail: info.hungary@merck.com Web: www.msd-animal-health.hu
Táblázatok és ábrák,,, Zuprevo 9 9,,, 9 9 Draxxin DRAXXIN : Nowakowski és munkatársai ( Veterinary Therapeutics,,.. ábra: A tildipirozin (Zuprevo plazmakoncentráció/ idô szerinti dózisának szubkután beadását követôen.. ábra: A tulatromicin (Draxxin plazmakoncentráció/idô,,, ZACTRAN 9 9,,, 9 9 ZUPREVO ZACTRAN : Huang és munkatársai ( Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics,,.. ábra: A gamitromicin (Zactran plazmakoncentráció/idô. ábra: A tildipirozin (Zuprevo tüdôszöveti koncentráció/idô,,, DRAXXIN 9 9,,, ZACTRAN 9 9 DRAXXIN : Nowakowski és munkatársai ( Veterinary Therapeutics,,.. ábra: A tulatromicin (Draxxin tüdôszöveti koncentráció/idô görbéje a készítmény alkalmazási elôírás szerinti dózisának szubkután beadását követôen. ZACTRAN : Huang és munkatársai ( Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics,, ; Giguère és munkatársai ( American Journal of Veterinary Research,,.. ábra: A gamitromicin (Zactran tüdôszöveti koncentráció/idô görbéje a készítmény alkalmazási elôírás szerinti dózisának szubkután beadását követôen. --SZM-HUN-LIT-- Intervet Hungária Kft.*, az MSD Animal Health tagja, 9 Budapest, Lechner Ödön fasor., Millenium Tower III.,. emelet Telefon: + 9 Fax: + 9 9 E-mail: info.hungary@merck.com Web: www.msd-animal-health.hu
Tüdőszövet, Hörgőfolyadék (in vivo Vérplazma,, 9. ábra: A tildipirozin (Zuprevo tüdôszövetben, hörgôfolyadékban (in vivo és vérplazmában mért összesített koncentráció/idô görbéi a készítmény alkalmazási elôírás szerinti dózisának szubkután beadását követôen A MIC 9 érték feletti tüdôszövetbeli gyógyszerkoncentrációk A MIC 9 érték feletti tüdôszövetbeli gyógyszerkoncentrációk fennállási ideje (napokban M. haemolytica (MIC 9 P. multocida (MIC 9 H. somni (MIC 9 ZUPREVO > ( μg/ml > ( μg/ml ~ ( μg/ml DRAXXIN ~ a ( μg/ml b >a, d ( μg/mlb ~, e ( μg/ml b ZACTRAN ~ c (, μg/ml c ~ c ( μg/mlc ~ c ( μg/ml c a Nowakowski és munkatársai ( Veterinary Therapeutics,,. b Godinho ( Veterinary Microbiology, 9,. c Giguère és munkatársai ( American Journal of Veterinary Research,,. d Cox és munkatársai ( International Journal of Applied Veterinary Medicine,, 9. e A WinNonlin szoftver alkalmazásával számítva a Nowakowski és munkatársai ( Veterinary Therapeutics,, cikkébôl származó adatok alapján. táblázat: A tildipirozin (Zuprevo, a tulatromicin (Draxxin és a gamitromicin (Zactran M. haemolytica-ra, P. multocida-ra és H. somni-ra vonatkozó MIC9 érték feletti tüdôszöveti koncentrációinak összesített fennállási ideje (napokban az egyes készítmények alkalmazási elôírás --SZM-HUN-LIT-- Intervet Hungária Kft.*, az MSD Animal Health tagja, 9 Budapest, Lechner Ödön fasor., Millenium Tower III.,. emelet Telefon: + 9 Fax: + 9 9 E-mail: info.hungary@merck.com Web: www.msd-animal-health.hu