Endokrinológia II. Stressz, szorongás, depresszió, addikció
Claude Bernard (1813-1878) Szisztémás stresszfolyamatok A belső környezet Claude Bernard vezette be a belső környezet (milieu intérieur) fogalmát a XIX. század végén: A belső környezet stabilitása az elsődleges feltétele a létezés szabadságának és függetlenségének. A szervezet törekszik belső állandóságának fenntartására. Ha ez nehezen vagy egyáltalán nem lehetséges: - megterhelés alakul ki, amely a szervezetet érő hatásokra bekövetkező belső környezeti változások összessége 1) külső fizikai (vagy társadalmi) környezeti terhelés 2) fiziológiás terhelés: szükségszerűen jelen van veleszületett alkalmazkodási mechanizmusok 3) nem-fiziológiás terhelés: nem feltétlenül van jelen zaj, rezgés, xenobiotikumok 4) belső környezetben kifejtett hatások szerinti terhelési osztályozás - anyagáramlás (gázcsere, só-vízháztartás, táplálkozás) - energiaáramlás (mechanikai terhelés - izommunka, testhőmérséklet) - információáramlás (fiziológiai-szenzoros bemenetek, pszichológiai terhelés)
Walter Bradford Cannon (1871-1945) Szisztémás stresszfolyamatok Walter Bradford Cannon vezette be 1926-ban a homeosztázis fogalmát, és leírta a vészreakció jelenségét, amikor a mellékvesevelő (nor)adrenalin kiválasztása segíti a megküzdési vagy a menekülési reakciókat. Homeosztázis: Izovolémia - térfogati állandóság Izoionia - oldott ionok állandósága Izohidria - ph állandóság Izozmózis - ozmotikus nyomás Izotermia - hőmérsékleti állandóság A szervezet egyensúlyi és védekező folyamatai a szabályozás visszajelzésen alapul az eltéréseket a szervezet kiigazítja az alapértéktől ( set point ) való eltérés zavar (zaj) az eltérést ellenkező irányú folyamatok kompenzálják Ha egy állapot állandó marad, az azért van, mert a változásra irányuló bármely tendencia automatikusan szemben találja magát azon tényezővel vagy tényezőkkel, amely(ek) ellentételezi(k) a változást
Canon-féle vészreakció Evolúciós örökségünk, angolul fight or flight (küzdelem vagy elrepülés/menekülés) reakciónak is nevezik. Ha az állat (vagy ember) veszélyesnek ítél meg egy adott szituációt, szervezetének energiaellátása úgy alakul át, hogy a meneküléshez vagy küzdelemhez szükséges szervek erőteljesebben, egyéb létfenntartó mechanizmusai kevésbé működjenek. A válasz kialakulása kettős szabályozása szabályozás alatt áll, ezek aktivációjából erednek a fiziológiai reakciók: szimpatikus idegrendszer (lásd: SAM) adrenokortikális rendszer (lásd: HPA) Mindkettő a hipotalamusz ( stresszközpont ) szabályozása alatt áll.
Selye János (1907-1982) Selye János 1936-ban jelentette meg a károsító tényezőkről (stressz) írt cikkét: a stressz káros külső vagy belső ingerekkel szembeni reakció, amely a szervezet (illetve a sejtek) védekező mechanizmusainak aktiválódásával jár. Állatkísérletek alapján a stressz-válaszok csoportosítása Selye szerint: 1.) lokális adaptációs szindróma (LAS pl. akut gyulladás) 2.) generalizált adaptációs szindróma (GAS) A stresszválasz szakaszai: 1. Alarm (riasztási) reakció a szervezet ellenálló képességének mozgósítása a homeosztázis védelmére 2. Aktív ellenállás fázisa: fokozott rezisztencia kialakítása, erős védekezés mellékvese túlaktiválódás 3. A szervezet kimerülésének fázisa: legyengülés Kortikoszteroid hormonok adásával több kórkép is kialakítható patkányokban, ez igazolja számos betegség kialakulásának közvetlen összefüggését a stresszel
Franz Alexander (a pszichoszomatikus orvoslás atyja) híres listája a stressz által kiváltott betegségekről: 1. Peptikus fekély-gyomor-nyombélfekély: gyulladásos elváltozások a bélben 2. Colitis ulcerosa, Crohn-betegség (idült, fekélyes vastagbélgyulladás) 3. Magas vérnyomás 4. Neurodermatitisz (krónikus, erős viszketéssel járó bőrbetegség) 5. Asthma bronchiale (krónikus légúti gyulladás) 6. Rheumatoid arthritis (ízületi gyulladás) 7. Tirotoxikózis (pajzsmirigy hipertireózis) - Pajzsmirigy túltengés Minden betegség pszichoszomatikus, mivel minden betegségben szerepelnek mind pszichés, mind szomatikus tényezők az előidéző okok között és a lefolyásban is. Lásd: pszicho-neuro-endokrinológia pszicho-neuro-immunológia
A Selye-féle általános adaptációs szindróma három fázisa: Alarm reakció Aktív ellenállás Kimerülés ñ ellenállóképesség mértéke ellenállóképesség normális szintje A stresszor megjelenésének ideje idő ð
hipotalamusz-hipofízismellékvese (HPA) rendszer CRF hipofízis elülső lebeny mellékvese kéreg ACTH akut STRESSZ AGY autonóm idegrendszer (SAM) szimpatikus idegrendszer mellékvesevelő glükokortikoidok (kortizol) noradrenalin adrenalin
A fiziológiai stresszreakció A fenyegetés észlelésekor a stresszor természetétől függetlenül testünk automatikusan felkészül a veszedelemre harcolj vagy menekülj válasz Jellemző testi változások: a máj többletcukrot bocsát a szervezet rendelkezésére (cukorraktárak mozgósítása, glikogenolízis stb.) hormonok serkentik a zsír cukorrá alakulását nő a szívritmus, vérnyomás, légzésszám, a vázizmok feszessége és vérátáramlása gyorsul az anyagcsere az endorfinok termelése fokozódik a lépből több vörösvértest jut a véráramba: oxigénszállítás fokozódik a csontvelő több fehérvérsejtet termel az emésztés, nyálelválasztás csökken tágul a pupilla
Krónikus STRESSZ ha sem a menekülés, sem harc a nem lehetséges, akkor passzív elkerülő magatartás aktiválódik holttá tettetés-, amely szorongással azonosított reakció emberben főképp pszichoszociális jellegű és nagyon általános probléma a megküzdési stratégiák döntő fontosságúak, nem létezik stresszmentes élet
Krónikus stressz Hogyan válhat a stresszválasz tartóssá? a glükokortikoid és a mineralokortikoid receptorok egyaránt részt vesznek a negatív visszacsatolásban, mikor a kortizol szintje bármilyen okból megemelkedik a CRF szintje normálisan is ingadozik, nappal magasabb, mint éjszaka a verseny napja normál kortizol ingadozásoknál a mineralokortikoid receptorokon keresztül csökken az ACTH és a CRF szintje a negatív visszacsatolás a hippocampuson keresztül valósul meg, amely gátolja a nucleus paraventricularist (PVN) a hipotalamuszban, ahol a CRF termelődik stresszválasz esetén a CRF szintje magasabb lesz, ilyenkor a glükokortikoid receptorokon keresztül csökken a hormonok szintje kontroll nap a kortizol szintjének változása versenytáncosokban normál napokon és a verseny közben krónikus stresszben a negatív visszacsatolás kiesik, így az újabb és újabb akut stressz-események tovább növelik a stresszhormonok szintjét
Krónikus stressz allosztatikus terhelés homeosztázis helyett/mellett allosztázis jelenik meg a szabályozásban homeosztázis: szabályozás szűkebb sávban, visszacsatolásos mód allosztázis: a szabályozási pont eltolódhat, a szabályozás egy szélesebb sávban történik, ami jobb alkalmazkodást tesz lehetővé a szervezetet ért tartós megterhelések során előrecsatolásos szabályozási mód már nem maga a stressz károsít, hanem az ellene irányuló szabályozás magas vércukor (kortizol csökkenti az inzulin hatását magasabb vércukorszint inzulin termelése fokozódik hasnyálmirigy kimerül nincs inzulin cukorbetegség) alvászavar emelkedett vérnyomás + magas koleszterin érelmeszesedés fáradékonyság, ingerlékenység emésztési problémák étvágytalanság, fogyás immunrendszer működése gyengül vagy inadekváttá válik (lásd: gyakoribb betegségek a vizsgaidőszakban) csontritkulás idegi működések károsodnak. Főleg a glükokortikoid receptorokban gazdag területeken (pl. hippokampusz) sejtzsugorodás, elhalás tanulási és térbeli tájékozódási zavarok
neuronális plaszticitás: az agynak az a képessége, hogy az idegsejtek közötti kapcsolódások használattól függően változnak, a kapcsolatok (szinapszisok) folyamatosan átépülnek. A gyakran aktiválódó kapcsolatok idővel stabilizálódnak és megerősödnek. A kevésbé gyakran használt kapcsolódások gátlás alá kerülnek vagy eltűnhetnek az aktivált idegsejtek a struktúrájuk fenntartását támogató anyagokat idegnövekedési (neurotrop) faktorokat termelnek, ezek elősegítik az axonfejlődést és megerősítik az aktív szinapszisokat a kortizol és a noradrenalin egyaránt hat a neuronális plaszticitásra akut stresszreakció: a termelődő noradrenalin fokozza a neurotrop faktorok kibocsátását. A sikeres megküzdésben szereplő neuronális kapcsolatok jobban kiépülnek és hatékonyabban működnek tartós stressz: Szisztémás stresszfolyamatok A stressz hatása az idegrendszerre a termelődő kortizol az agyba jutva dózistól és hatástartamtól függően tartós változásokat okoz az idegsejtekben. A tartós, nem befolyásolható megterhelés során kiválasztott kortizol hatására csökken a neurotrop faktorok termelése a meglévő neuronális kapcsolódások gátlás alá kerülnek és destabilizálódnak az agy a magas kortizolszint hatására gátolja és leépíti azokat az ideghálózatokat, melyekben a megküzdésre alkalmatlan viselkedésformák tárolódtak lehetővé válik újabb megküzdési módok kialakítása és kipróbálása
Stressz szignálok - kísérleti faktorok - belső programok Felülről-lefelé szabályozás limbikus kéreg Kimenő rendszer folyamatban lévő belső homeosztatikus visszajelzések Középső szabályozó lépcső (BNST és hipotalamusz) HPA aktiváció (PVN) SAM aktiváció (ANS) Stressz szignálok - kísérleti faktorok - belső programok Stresszválasz szignálok - agytörzs - hipotalamusz - CVO ANS: autonomic nervous system, BNST: bed nucleus of the stria terminalis; CVO: circumventricular organ; PVN: paraventricular nucleus of the hypothalamus SAM:sympathoadrenomedullary system
Az agyi szabályozás megváltozása stressz szituációban prefrontális kéreg fentől le (top-down) szabályozás Normál, nem-stresszes állapot a prefrontális kéreg (PFC) a döntéshozó a PFC a legérzékenyebb agyterület a stressz károsító hatásaira már enyhe, nem kontrollálható stressz is drasztikusan csökkenti a kognitív képességeket tartós stressz: számos idegi kapcsolat leépül a PFC-ben lentről fel (bottomup) szabályozás Pszichogén stressz állapota amigdala aktiválja a stresszútvonalakat (hipotalamusz és agytörzs) magas noradrenalin és dopamin szintek PFC működése gyengül ( munkamemória, figyelem gyengül), de amigdala erősödik ördögi kör
túlreagáló, megfelelő reagálás csökkenő térfogat nem megfelelő irányú reagálás állandó dendritnövekedés állandó spine formálódás csökkenő dendritnövekedés csökkent neurogenezis csökkenő dendritnövekedés reverzibilis spine vesztés alulreagáló nem megfelelő irányú reagálás spine: dendrittüske. A dendritek felületét megnövelő membránkitüremkedések, amelyek lehetővé teszik nagyobb számú szinapszis létrejöttét. Ha a dendrittüskék eltűnnek, az a szinapszisok leépülését jelzi.
Probléma: modern életforma régi idegrendszer és régi sejt-struktúra az evolúció során másra alakult ki a problémamegoldó rendszer az evolúció lassabb, mint a modern környezeti-technológiai-életmódbeli változások Részkörnyezetekből természetes és mesterséges hatások: - kémiai - fizikai - társadalmi (pszichológiai) hatások (ma a legjelentősebb a munkahelyi stressz)
eustressz: pozitív stressz, fokozza a teljesítményt distressz: negatív stressz, a teljesítmény romlik
A stressz és a munkavégzés hatékonysága
A nyugati, fogyasztói társadalmakra jellemző, hogy tagjai a egyre több és újszerű stresszorral kénytelenek megküzdeni A megküzdési képességek, a coping stratégiák azt mutatják meg, hogyan tud a személy a nehéz, stresszkeltő élethelyzetekkel megbirkózni. Számos megküzdési stratégia létezik: - változtathatunk környezetünkön - vagy éppen saját magunkon - tárgyalás a kompromisszum megkötése érdekében. - meggyőzés - konkrét cselekvés Az egészséges személyiség egyedül, vagy kisebb segítséggel képes alkalmassá tenni saját magát a stressz leküzdésére, a coping reakció tréninggel fejleszthető A különböző stresszhelyzetekhez való alkalmazkodás akkor a legsikeresebb, ha minél többféle megküzdési stratégiával rendelkezünk, és rugalmasan tudjuk ezeket használni önismeret, életvitel, sport
Kétféle megküzdési forma különböztethető meg: I. problémaközpontú megküzdés: a helyzetre, a problémára összpontosít, azt próbálja megváltoztatni vagy sikeresen el tudja kerülni II. érzelemközpontú megküzdés: a konkrét stresszhelyzet érzelmi reakcióinak enyhítésére irányul, a negatív érzelmek elhatalmasodásának megakadályozása a célja Megoldási kísérletek a) viselkedéses stratégiákkal: 1. testmozgás mint problémaelterelés 2. alkoholizálás 3. drogok fogyasztása 4. dühkitörés 5. érzelmi támasz keresése barátoknál b) kognitív stratégiákkal: a probléma időleges félretétele, a fenyegetettség csökkentése a helyzet jelentésének átértelmezésével
A problémaközpontú és érzelemközpontú megküzdési formákon belül különböző stratégiák lehetségesek: konfrontáció: aktív megküzdés eltávolodás: a helyzettől való érzelmi és mentális elhatárolódás érzelmek és viselkedés szabályozása: az adott helyzet megoldását legjobban segítő érzelmi kifejezésmód és viselkedés megtalálását jelenti társas támogatás keresése: a társas környezet segítségével keresi a megoldást a felelősség vállalása: a helyzet felvállalása kerül előtérbe problémamegoldás-tervezés: kifejezetten kognitív, racionális stratégia keresése elkerülés-menekülés: nem vállalja a konfrontációt, kilép a szituációból pozitív jelentés keresése: a negatív jelentésű esemény kihívásként bizonyos szempontból pozitívként való értékelése történik ekkor Ezek a stratégiák az egészséges, érett személyiség jellemzői Patologiás konfliktusmegoldás esetén a szorongás csökkentése a cél, érzelmek szabályozásával, énvédő vagy elhárító mechanizmusokon keresztül
A családi szocializáció meghatározó, fontos tényező családi légkör típusa (szabályorientált konfliktusorientált családi légkör) szülői nevelési célok (önállóságra nevelés konformitásra nevelés) szülői nevelői attitűdök (következetes nevelési attitűd manipulatív nevelési attitűd inkonzisztens nevelési attitűd) szülői nevelési stílus (támogató büntető nevelés) Konfliktusos lehet a család iskola szerepe
Celluláris stresszfolyamatok a sejtkárosító faktorok külső vagy belső eredetűek egyaránt lehetnek sugárzás kémiai anyagok hősokk DNS károsodás ozmotikus sokk, oxidatív stressz mérgező anyagok xenobiotikumok: nem biológiai eredetű kémiai anyagok sejtszintű hatással (gyógyszerek, rovarirtók, élelmiszeradalékok) a vízoldékonyak kevésbé veszélyesek kiürülnek a lipidoldékonyak csak átalakítva tudnak a sejtekből hatékonyan távozni aktiválhatják a sejtek védekező mechanizmusait, így citokróm P450 enzimek segítségével alakulnak át: apoláros szubsztrát+o 2 +NADPH+H + poláros szubsztrát-oh+nadp + +H 2 O az átalakulás során toxikus termékek is képződhetnek: pl. epoxidok, amelyek rákkeltőek (karcinogének) lehetnek
Celluláris stresszfolyamatok Lizoszóma: savas hidrolázokat tartalmaznak ph = 5 a belsejükben, protonpumpa tartja fenn primer lizoszóma heterofágia, fagolizoszóma autofágia, autofagoszóma tárolási betegségek: a lizoszómák bontóenzimei hiányoznak vagy kevés van belőlük (pl. Tay Sachs-kór) Peroxiszóma: hidrogénperoxidot termelő és lebontó sejtorganellum eredete a mitokondriuméhoz lehet hasonló kataláz enzimeket tartalmaz toxikus anyagokat tudnak semlegesíteni Mitokondrium: a citrátciklus és oxidatív foszforilálás helye fő energiatermelő sejtkomponens a terminális oxidáció szabad gyökök keletkezhetnek, a mitokondriális DNS elromlik
Celluláris stresszfolyamatok Szabad gyökök: páratlan elektronnal rendelkező instabil atomok vagy atomcsoportok rendívül reakcióképesek, mindenféle molekulával (DNS, lipidek, fehérjék stb.) reagálhatnak, hogy elektront szerezzenek hasznosíthatók is (jelátvitel, sejtosztódás, immunfolyamatok), de nagyon károsak is lehetnek NADPH + O 2 szuperoxid (. O 2 - ) + NADP +. O2 H (hidroperoxil gyök) H + +. O 2-2. O 2 H + H + +. O 2- H 2 O 2 + O 2 (szuperoxid dizmutáz enzim segítségével) káros hatás: lipidperoxidáció (membránkárosodás) citotoxikus hatás védekezés: antioxidánsokkal (pl. szuperoxid dizmutáz, C vitamin, E vitamin) Sejten belüli jelátviteli útvonalak: a) sejtfelszíni metabotrop, G fehérje kapcsolt receptoraktiváció útján (camp, IP 3, Ca 2+ ) b) növekedési faktor (n. f.) receptor aktivációval (PDGF trombocita eredetű n.f., EGF epidermális n.f, FGF fibroblaszt n.g., NGF idegsejt n.f., inzulin, IGF inzulinszerű n. f.)
Szorongás, depresszió, stressz Szorongás és depresszió hasonló etiológia (kóroktan) és kezelés átfedő patofiziológia és tünetek komorbiditás (társuló betegségek együttes előfordulása) stressz alapvető jelentőségű mindkettőnél: megelőz, kísér, súlyosbít Depresszió anhedónia (örömképtelenség) nyomott kedélyállapot reménytelenség érzése alaptalan bűntudat kognitív hanyatlás fáradékonyság étvágy-és testsúly változása alvászavarok szexuális funkció zavarai csökkent pszichomotoros aktivitás Szorongás (külső vagy belső) veszély előrevetítéséből adódó aggodalom a fenyegetés ismeretlen, belső, bizonytalan Félelem o tudatosuló, reális veszély o a fenyegetés: ismert, külső, meghatározott
A szorongás tünetei Szubjektív - pszichés verbális kellemetlen érzelmi állapot Viselkedésbeli motoros tünetek pszichomotoros gátoltság vagy agitáció (nyugtalanság) mimika, gesztusok Vegetatív tünetek izzadás, kipirulás, elsápadás magas vérnyomás (hipertenzió) tachikardia, tachipnoe szívdobogás (palpitáció) ájulás(érzés), szédülés szájszárazság hasmenés hányinger gyakori vagy sürgető vizelési inger hiperreflexia kitágult pupilla Anxiolitikus szorongást csökkentő hatás, hormon, gyógyszer stb. Anxiogén - szorongást növelő hatás, hormon, gyógyszer stb.
Szorongás és nemi hormonok Számos klinikai adat utal arra, hogy a nemi hormonok szintje összefügg a szorongás szintjével Tesztoszteron: alacsony tesztoszteron szint nőkben (!) és idős férfiakban együtt jár a növekvő szorongással a tesztoszteron pótlása férfiakban csökkentette a szorongás szintjét Ösztrogén: a nők körében a hangulatzavarok és a depresszió gyakoribb, ez az ovulációsmenstruációs ciklus erőteljes hormonális ingadozásival állhat összefüggésben a menopauza után a nemi hormonok szintje leesik, ez a szorongás növekedésével járhat, amely a hormonok pótlásával kezelhető az affektív/stressz szabályozásban fontos agyterületeken (amigdala, hippocampus, hipotalamusz) sok ösztrogén receptor található, az ösztrogénnek sokféle hatása van a neuronok működésére a hangulatzavaros/depressziós betegekben csökken a hippocampus térfogata (idegi kapcsolatok leépülnek tanulási- és memória zavarok), az ösztrogén védhet ezen folyamatok ellen
Depresszió Biológiai alapok: monoamin hipotézis monoaminerg rendszerek alulműködése, alacsony monoamin szintek (dopamin, noradrenalin, szerotonin) gyógyszeres kezelés: SSRI-k (selective serotonin reuptake inhibitors szelektív szerotonin visszavétel gátlók), pl. fluoxetin (Prozac), citalopram, sertraline a mellékhatások azonnal, a terápiás hatások viszont csak 3-4 hét után jelentkeznek HPA (hypothalamo-pituitary-adrenal) tengely túlműködése, krónikus stresszválasz
Drogfüggőség DSM IV. (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) alapján 1.Hozzászokás: növekvő mennyiség fogyasztása a kívánt hatás eléréséhez ugyanazon szer lényegesen csökkenő hatása folyamatos szedés esetén 2. Elvonási tünetek: a drogra jellemző elvonási tünetek jelentkezése ( negatív érzelmi állapot kialakulása - diszfória, szorongás, irritabilitás) a drog fogyasztása az elvonási tünetek megszüntetését célozza 3. A drogot nagyobb mennyiségben, vagy hosszabb ideig szedik, mint tervezték ( kontrollvesztés) 4. A paciens vágyik, sőt sikertelen kísérleteket tesz a leszokásra 5. Sok időt és fárádságot fordít a drog megszerzésére, használatára ( kényszeresség) 6. Fontos társadalmi, foglalkozási kötelességek elhanyagolása 7. A drog folyamatos hazsnálata annak a tudatában is, hogy az állandó vagy visszatérő fizikai, pszichológiai károsodáshoz vezet
A droggal való visszaélés, drogbetegség (Egynek vagy többnek teljesülése 12 hónapos periódusban) 1. Ismételt drogfogyasztás: fontos kötelességek elmulasztása (iskolában, munkában, otthon) 2. Drog fogyasztása olyan helyzetben is, amikor az különössen veszélyes (autóvezetés közben, gép melleti munka) 3. Sorozatos törvénybe ütköző cselekmények 4. Folyamatos drogszedés annak ellenére, hogy az állandó vagy visszatérő társadalmi, magánéleti összeütközéshez vezet (verekedés, veszekedés)
Addikciós kör kísérleti pszichológia (pozitív és negatív megerősítés) szociálpszichológia (önszabályozás hibái) neurobiológia (ellenadaptáció, szenzitizáció) binge, intoxikáció sóvárgás, anticipáció megvonás, negatív állapot
Solomon opponent process elmélete a motivációra Richard Solomon, 1980 miután egy hedonikus-affektív-érzelmi állapot kialakult, a CNS automatikusan módosítja úgy, hogy az állapot intenzitása csökkenjen két folyamat: a és b a folyamat: affektív-hedonikus habituáció (vagy tolerancia) azonnal jelentkezik az adekvát (pozitív megerősítő) inger (drog prezentációja) után, erősen korrelál annak intenzitásával, minőségével, időtartamával b folyamat: affektív-hedonikus megvonás (absztinencia) az a folyamat befejeződése után lassan épül fel, felvesz egy maximumot és lassan cseng le egyre erősebbé válik, ahogy egyre több (drog)expozíció történik Az elmélet neurobiológiai adaptációja az a folyamat a jutalmazó rendszerek aktivációjakor jelentkezik, a b folyamatot a stresszrendszerek aktivációja váltja ki a két folyamat mint pozitív és negatív megerősítés jelenik meg az egyén szintjén negatív megerősítés: a negatív érzelmi állapot (elvonási tünetek) megszűnése növeli a válasz valószínűségét a két folyamat kölcsönhatása allosztatikusan szabályozott és ez hajtja az addikciós ciklust
Allosztázis a függőség során stabilitás a folyamatos változás közben a szabályozórendszer elemei kónikusan elállítódtak a normál (homeosztatikus) értékekről előrecsatoló (feed-forward) mechanizmusok ( homeosztázis: negatív visszacsatolás) szükségletek folyamatos felülvizsgálata minden paraméter folyamatos újraállítása újabb és újabb beállítási pontok közeledés a sötét oldal felé
Allosztázis értelmezése az opponent process teória alapján A CRF nem csak hormonként szerepel a stresszben, hanem szinte minden agyterületen előforduló neuropeptidként is. a folyamat: a kedélyállapot pozitív eltolódása b állapot: a kedélyállapot következményes süllyedése ismételt drogbevitel: a egyre kevésbé pozitív, míg b egyre inkább negatívabb a beállítási pont egyre negatívabb szinten drogmentes állapotban egyre távolabb kerül a naiv módon drogmentes állapot szintje egyre súlyosabb diszfória az egymást követő absztinens periódusokban kontrollvesztés a fogyasztás felett, kényszeres drogkeresés: agyi CRF rendszerek sorban aktiválódnak motoros rendszerek aktivációja (striatum): elkezd menni a drog után ( végső közös út )