I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE CHAMPIX 0,5 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Filmtablettánként 0,5 mg vareniklin (tartarát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. 0,5 mg filmtabletta: fehér, kapszula formájú, bikonvex tabletta, egyik oldalán Pfizer, másik oldalán CHX 0.5 mélynyomású jelöléssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A CHAMPIX a dohányzásról való leszokás elősegítésére javasolt felnőtteknek. 4.2 Adagolás és alkalmazás A dohányzásról való leszokást elősegítő terápiák nagyobb valószínűséggel vezetnek sikerre olyan betegek esetében, akik motiváltak a dohányzás abbahagyásában, és akik további tanácsadásban és támogatásban részesülnek. A CHAMPIX szájon át alkalmazandó. Az ajánlott adag naponta kétszer 1 mg vareniklin az alábbi 1-hetes titrálást követően: 1 3. nap 0,5 mg naponta egyszer 4 7. nap 0,5 mg naponta kétszer 8. nap a kezelés vége 1 mg naponta kétszer A betegnek ki kell jelölnie egy időpontot a dohányzás abbahagyására. A CHAMPIX adagolását 1-2 héttel ezen dátum előtt kell elkezdeni. A CHAMPIX nemkívánatos hatásait tolerálni nem tudó betegeknek a dózis átmenetileg vagy tartósan lecsökkenthető napi kétszer 0,5 mg-ra. A CHAMPIX tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni. A CHAMPIX bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is. A betegeket 12 hétig kell CHAMPIX-szal kezelni. A dohányzást a 12. hét végén sikeresen abbahagyó betegeknél egy újabb 12-hetes kezelési időszak megfontolható napi kétszer 1 mg CHAMPIX adásával (lásd 5.1 pont). Nincsenek adatok egy újabb 12-hetes kezelési ciklus hatásosságával kapcsolatban olyan betegeknél, akiknek a kezdő terápia során nem sikerült leszokni a dohányzásról, vagy akik a kezelés után visszaesnek. A dohányzás abbahagyását segítő terápiában közvetlenül a kezelés utáni időszakban a dohányzásra való visszaszokás kockázata fokozott. A visszaesés szempontjából magas kockázatú betegeknél a fokozatos dóziscsökkentés megfontolható (lásd 4.4 pont). 2
Veseelégtelenségben szenvedő betegek Enyhe (becsült kreatinin-clearance > 50 ml/perc és 80 ml/perc), illetve közepesen súlyos (becsült kreatinin-clearance 30 ml/perc és 50 ml/perc) vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében, akik nem tolerálható nemkívánatos eseményeket tapasztalnak, az adag napi egyszer 1 mg-ra csökkenthető. Súlyos vesekárosodás esetén (becsült kreatinin-clearance < 30 ml/perc) a CHAMPIX ajánlott dózisa naponta egyszer 1 mg. Az adagolást az első 3 napon naponta egyszer 0,5 mg kezdő dózissal kell indítani, majd naponta egyszer 1 mg-ra növelni. A végstádiumú vesebetegségben szenvedők CHAMPIX-kezeléséről rendelkezésre álló, korlátozott klinikai tapasztalat alapján ebben a betegpopulációban nem ajánlott a CHAMPIX-kezelés (lásd 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Májkárosodásban szenvedő betegnél nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont). Adagolás időskorú betegeknek Időskorú betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont). Mivel idős betegek körében nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent vesefunkció, a kezelőorvosnak figyelmet kell fordítania az idős betegek veseműködésére. Gyermekkorú betegek A CHAMPIX nem ajánlott gyermekek és 18 év alatti serdülők számára a biztonságossági és hatásossági adatok elégtelensége miatt (lásd 5.2 pont). 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A dohányzás abbahagyásának hatása: a dohányzás CHAMPIX-szal vagy anélkül történő abbahagyásából eredő élettani változások megváltoztathatják egyes gyógyszerek farmakokinetikai vagy farmakodinamikai tulajdonságait, melynek következtében szükségessé válhat dózisuk módosítása (példaképpen említhető a teofillin, a warfarin és az inzulin). A dohányzás indukálja a CYP1A2 enzimet, így a dohányzás abbahagyása a CYP1A2 szubsztrátok plazmaszintjének emelkedéséhez vezethet. A dohányzás gyógyszeres kezeléssel vagy anélkül történő abbahagyását összefüggésbe hozták a fennálló pszichiátriai alapbetegség (pl. a depresszió) fellángolásával. Figyelmet kell fordítani azon betegekre, akiknek kórtörténetében pszichiátriai betegség fordult elő, és megfelelő tanácsokkal kell ellátni őket. Epilepsziás betegek esetében a CHAMPIX-szal nincs klinikai tapasztalat. A kezelés végén a CHAMPIX abbahagyása fokozott ingerlékenységgel, dohányzási kényszerrel, depresszióval és/vagy álmatlansággal társult a betegek legfeljebb 3%-ában. A gyógyszer felírójának erről tájékoztatnia kell a beteget, és megbeszélni vele, vagy megfontolni a fokozatos dóziscsökkentés szükségességét. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A vareniklin jellemzői és az ezidáig rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok alapján a CHAMPIX-nak nincsenek klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásai. A CHAMPIX, illetve az alább felsorolt, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek adagolásának módosítása nem ajánlott. In vitro vizsgálatok adatai alapján nem valószínű, hogy a vareniklin megváltoztatja az elsődlegesen a citokróm P450 enzimek által metabolizált hatóanyagok farmakokinetikáját. 3
Ezen felül, mivel a vareniklin metabolizmusa a clearance-értékének kevesebb mint 10%-át képviseli, nem valószínű, hogy a citokróm P450 rendszert ismerten befolyásoló hatóanyagok megváltoztatják a vareniklin farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont), így nem szükséges a CHAMPIX dózisának módosítása. In vitro vizsgálatok igazolják, hogy a vareniklin terápiás koncentrációkban nem gátolja a humán renális transzportfehérjéket. Ezért nem valószínű, hogy a vareniklin befolyásolja a vesével kiválasztódó hatóanyagok (pl. metformin lásd alább) kiürülését. Metformin: a vareniklin nem befolyásolta a metformin farmakokinetikáját. A metforminnak nem volt hatása a vareniklin farmakokinetikájára. Cimetidin: a cimetidin és a vareniklin egyidejű alkalmazása a vese clearance-értékének csökkenése miatt a vareniklin szisztémás expozícióját 29%-kal emelte. Normál, illetve enyhén- vagy közepesen súlyosan károsodott vesefunkciójú betegek körében, egyidejű cimetidin-alkalmazás esetén az adagolás módosítása nem ajánlott. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a cimetidin és a vareniklin egyidejű alkalmazása kerülendő. Digoxin: a vareniklin nem változtatta meg a digoxin dinamikus egyensúlyi farmakokinetikáját. Warfarin: a vareniklin nem módosította a warfarin farmakokinetikáját. A vareniklin nem befolyásolta a protrombin időt (INR). Önmagában a dohányzás abbahagyása változásokat eredményezhet a warfarin farmakokinetikájában (lásd 4.4 pont). A dohányzás abbahagyását elősegítő egyéb terápiákkal való alkalmazás: Bupropion: a vareniklin nem módosította a bupropion dinamikus egyensúlyi farmakokinetikáját. Nikotinpótló terápia: amikor transzdermális nikotinpótló terápiát és vareniklint alkalmaztak 12 napon át dohányosok körében, statisztikailag szignifikáns mértékű átlagos szisztolés vérnyomáscsökkenést (2,6 Hgmm átlagértéket) mértek a vizsgálat utolsó napján. Ebben a tanulmányban az émelygés, a fejfájás, a hányás, a szédülés, a dyspepsia és a fáradtságérzet nagyobb volt a kombinált kezelésben részesülők, mint a csak transzdermális nikotinpótló terápiát kapók között. Alkohol: korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre a vareniklin és az alkohol közötti lehetséges interakcióról. A CHAMPIX biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták más, a dohányzás abbahagyását elősegítő terápiákkal való kombinációban. 4.6 Terhesség és szoptatás Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a CHAMPIX tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A CHAMPIX nem alkalmazható terhesség alatt. Nem ismeretes, hogy a vareniklin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek eredményei arra utalnak, hogy a vareniklin kiválasztódik az anyatejbe. A szoptatás folytatásáról/felfüggesztéséről, illetve a CHAMPIX-kezelés folytatásáról/abbahagyásáról szóló döntés során figyelembe kell venni a szoptatás előnyeit a csecsemő, illetve a CHAMPIX-kezelés előnyeit a nő számára. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A CHAMPIX kismértékben vagy mérsékelten befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. A CHAMPIX szédülést és álmosságot idézhet elő, így befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. A betegek számára azt kell javasolni, hogy ne vezessenek és ne működtessenek bonyolult gépeket, illetve ne kezdjenek potenciálisan kockázatos tevékenységekbe, ameddig nem ismeretes, hogy ez a gyógyszer befolyásolja-e a tevékenységek elvégzéséhez szükséges képességüket. 4
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A dohányzásról kezeléssel vagy anélkül történő leszokáshoz különféle tünetek társulnak. Például dysphoriás vagy nyomott hangulatot, álmatlanságot, ingerlékenységet, frusztrációt vagy dühöt, szorongást, koncentrálási nehézséget, nyugtalanságot, csökkent pulzusszámot, fokozott étvágyat, illetve testtömeg-gyarapodást jelentettek a dohányzásról való leszokást megkísérlő betegek körében. A CHAMPIX vizsgálatok tervezése, illetve analízise során nem történt kísérlet arra, hogy megkülönböztessék egymástól a vizsgálati gyógyszerrel történő kezeléssel, illetve az esetlegesen a nikotinelvonással összefüggésbe hozható nemkívánatos eseményeket. A klinikai vizsgálatokban körülbelül 4000 beteg vett részt, akiket legfeljebb 1 évig (átlagosan 84 napon át) kezeltek CHAMPIX-szal. Általában, ha nemkívánatos hatások jelentkeztek, akkor a terápia első hetében jelentek meg, rendszerint enyhék vagy mérsékelten súlyosak voltak és a nemkívánatos hatások gyakoriságában nem tapasztaltak különbségeket az életkor, a rassz, illetve a nemek vonatkozásában. A kiindulási titrálási időszakot követően az ajánlott, napi kétszer 1 mg dózissal kezelt betegek körében a leggyakrabban jelentett nemkívánatos esemény az émelygés volt (28,6%). Az esetek többségében az émelygés a kezelés korai időszakában jelentkezett enyhe vagy közepesen súlyos jelleggel, és ritkán vezetett a kezelés felfüggesztéséhez. A nemkívánatos események miatt a kezelést abbahagyók aránya a vareniklint szedők körében 11,4%, míg a placebót szedők esetében 9,7% volt. Ebben a csoportban a vareniklinnel kezelt betegek körében a leggyakoribb nemkívánatos eseményekre a következő abbahagyási arányok voltak jellemzőek: émelygés (2,7% vs. 0,6% a placebo-csoportban), fejfájás (0,6% vs. 1,0% a placebo-csoportban), álmatlanság (1,3% vs. 1,2% a placebo-csoportban) és különös álmok (0,2% vs. 0,2% a placebo-csoportban). Az alábbi táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerinti csoportosításban minden olyan nemkívánatos hatás szerepel, amely a placebo-csoportban megfigyeltnél nagyobb incidenciával fordult elő (nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 < 1/10), nem gyakori ( 1/1000, < 1/100) és ritka ( 1/10 000, < 1/1000)). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszerenkénti Gyógyszer-mellékhatások csoportosítás Fertőző betegségek és parazitafertőzések bronchitis, nasopharyngitis, sinusitis, gombafertőzés, vírusfertőzés Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Gyakori fokozott étvágy anorexia, csökkent étvágy, polydipsia Pszichés zavarok Nagyon gyakori különös álmok, álmatlanság pánikreakció, gondolkodás meglassulása, gondolkodási zavar, hangulat-ingadozások Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori fejfájás Gyakori aluszékonyság, szédülés, ízérzés zavara remegés, koordinációs zavar, dysarthria, fokozott izomtónus, nyugtalanság, dysphoria, hypaesthesia, csökkent ízérzés, letargia, fokozott libidó, csökkent libidó Szívbetegségek pitvarfibrilláció, palpitatio Szembetegségek scotoma, szemfehérje elszíneződés, szemfájdalom, mydriasis, photophobia, myopia, fokozott könnytermelődés A fül és a labyrinthus betegségei fülzúgás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek 5
Szervrendszerenkénti csoportosítás Gyógyszer-mellékhatások dyspnoea, köhögés, rekedtség, pharyngolaryngealis fájdalom, torokirritáció, légúti nyálkahártya duzzanat, melléküregi nyálkahártya duzzanat, hátracsorgó orrváladék, orrfolyás, horkolás Emésztőrendszeri betegségek Nagyon gyakori émelygés Gyakori hányás, székrekedés, hasmenés, puffadás, gyomorbántalom, dyspepsia, flatulencia, szájszárazság haematemesis, végbélvérzés, gastritis, gastrooesophagealis refluxbetegség, hasi fájdalom, székletürítés megváltozása, rendellenes széklet, eructatio, aphtás stomatitis, ínyfájdalom, lepedékes nyelv A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei generalizált kiütés, erythema, pruritus, acne, hyperhydrosis, éjszakai verítékezés Vázizom és kötőszöveti betegségek ízületi merevség, izomgörcsök, mellkasfali fájdalom, bordafájdalom Vese- és húgyúti betegségek glycosuria, nocturia, polyuria A reproduktív rendszer és az emlő betegségei menorrhagia, hüvelyváladékozás, szexuális diszfunkció Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Gyakori fáradtságérzet mellkasi diszkomfortérzet, mellkasi fájdalom, pyrexia, hideg érzet, asthenia, cirkadián ritmus felborulásával összefüggő alvászavar, rossz közérzet, ciszta Laboratóriumi vizsgálatok eredményei 4.9 Túladagolás vérnyomásemelkedés, az EKG-n ST-depresszió, az EKG-n csökkent T-hullám amplitúdó, emelkedett szívfrekvencia, kóros májfunkciós eredmények, csökkent vérlemezkeszám, testtömeg-gyarapodás, rendellenes ejakulátum, emelkedett C-reaktív proteinszint, csökkent vér kalciumszint A forgalombahozatalt megelőzően végzett klinikai vizsgálatok során túladagolásról nem számoltak be. Túladagolás esetén, szükség szerint a szokásos szupportív kezeléseket kell elvégezni. A vareniklinről kimutatták, hogy végstádiumú vesebetegség esetén dializáható (lásd 5.2 pont), de nincs tapasztalat a túladagolást követő dialízissel kapcsolatban. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: nikotinfüggőségben használt hatóanyagok, ATC kód: N07BA03 A vareniklin nagy affinitással és szelektivitással kötődik az α4β2 neuronális nikotinerg acetilkolin receptorokhoz, ahol parciális agonista hatást fejt ki, vagyis olyan hatóanyag, amelynek a nikotinhoz képest alacsonyabb intrinszik agonista aktivitása van, és a nikotin jelenlétében antagonista aktivitást fejt ki. In vitro elektrofiziológiai és in vivo neurokémiai tanulmányokban kimutatták, hogy a vareniklin az α4β2 neuronális, nikotinerg acetilkolin-receptorokhoz kötődik, és serkenti a receptor által közvetített aktivitást, de a nikotinhoz képest lényegesen alacsonyabb szinten. A nikotin kompetitív módon kötődik ugyanahhoz a humán α4β2 nachr kötőhelyhez, amelyhez a vareniklin is, de ez utóbbi 6
nagyobb affinitással. Ezáltal a vareniklin hatékonyan képes gátolni a nikotinnak azt a képességét, hogy teljes mértékben aktiválja a α4β2 receptorokat és a mezolimbikus dopamin rendszert, azt a neuronális mechanizmust, amely a dohányzás során tapasztalt pozitív megerősítés és jutalom alapját képezi. A vareniklin nagyon szelektív, és intenzívebben kötődik az α4β2 receptor altípushoz (Ki=0,15 nm), mint más, gyakori nikotinreceptorokhoz (α3β4 Ki=84 nm, α7 Ki= 620 nm, α1βγδ Ki= 3400 nm) vagy a nem nikotinerg-receptorokhoz és transzporterekhez (Ki >1 μm, kivéve a 5-HT3 receptorokat: Ki=350 nm). A CHAMPIX hatásossága a dohányzás abbahagyásában a parciális α4β2 nikotinerg-receptor agonista aktivitásból ered. Az ezen receptorhoz történő kötődés elégséges a nikotin utáni vágy és a megvonás tüneteit mérséklő hatás (agonista aktivitás) kiváltására, míg ezzel párhuzamosan, a nikotin α4β2-receptorokhoz kötődésének megakadályozásával (antagonista aktivitás) a dohányzással járó jutalmat és pozitív megerősítő hatásokat csökkenti. Klinikai hatásosság A CHAMPIX dohányzás abbahagyásában mutatott hatásosságát 3 klinikai vizsgálatban bizonyították, melyet krónikus dohányzók (napi 10 cigaretta) körében végeztek. 2619 beteg szedett napi kétszer 1 mg CHAMPIX-ot (melyet az első héten titráltak), míg 669 beteg napi kétszer 150 mg (szintén feltitrált) bupropiont és 684 beteg placebót kapott. Összehasonlító klinikai vizsgálatok Két azonos, kettős-vak klinikai vizsgálat hasonlította össze prospektíven a CHAMPIX (napi kétszer 1 mg), a nyújtott hatású bupropion (napi kétszer 150 mg) és a placebo hatásosságát a dohányzás abbahagyásában. Ezekben az 52-hetes időtartamú vizsgálatokban a betegek 12 héten át kaptak kezelést, amelyet egy 40-hetes kezelésmentes időszak követett. A két vizsgálat primer végpontja a szén-monoxid (CO) -szint mérésével igazolt, 4-hetes folyamatos absztinencia ráta (4W-CQC) volt a 9. héttől a 12. hét végéig. A CHAMPIX elsődleges végpontja statisztikai előnyt bizonyított a bupropionnal és a placebóval szemben. A 40-hetes kezelésmentes időszakot követően a kiemelt másodlagos végpont mindkét vizsgálatban az 52. héten értékelt folyamatos absztinencia ráta (Continuous Abstinence Rate, CA) volt, mely definíciója szerint azon összes kezelt személyek arányát jelentette, akik nem dohányoztak (egyetlen szippantást sem) a 9. hét elejétől az 52. hét végéig, és az általuk kilélegzett levegő CO-szintje nem volt > 10 ppm. A két vizsgálat 4W-CQR (9. héttől a 12. hét végéig) és CA rátáit (a 9. héttől az 52. hét végéig) az alábbi táblázat mutatja: 1. vizsgálat (n = 1022) 2. vizsgálat (n = 1023) 4W CQR CA 9-52 hét 4W CQR CA 9-52 hét CHAMPIX 44,4% 22,1% 44,0% 23,0% Bupropion 29,5% 16,4% 30,0% 15,0% Placebo 17,7% 8,4% 17,7% 10,3% Esélyhányados 3,91 3,13 3,85 2,66 CHAMPIX vs. placebo Esélyhányados CHAMPIX vs. bupropion p < 0,0001 1,96 p < 0,0001 p < 0,0001 1,45 p = 0,0640 p < 0,0001 1,89 p < 0,0001 p < 0,0001 1,72 p = 0,0062 A dohányzás utáni vágyat, megvonási tüneteket és pozitív megerősítő hatásokat jelentő betegek Az 1. és a 2. vizsgálatban az aktív kezelési fázisban a dohányzás utáni vágy és a megvonási tünetek a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentek a CHAMPIX csoportba randomizált betegek körében. A CHAMPIX a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette a dohányzás pozitív megerősítő hatásait is, amely a kezelés során dohányzó betegekben fenntartja a dohányzás szokását. A vareniklin hatását a dohányzás utáni vágyra, a megvonási tünetekre és a megerősítő hatásokra nem mérték a kezelésmentes, hosszútávú követési fázisban. 7
Az Absztinencia Fenntartása Vizsgálat A harmadik vizsgálat egy kiegészítő, 12-hetes CHAMPIX-terápiának absztinencia fenntartásában mutatott előnyét értékelte. Az ebben a vizsgálatban résztvevő betegek (n = 1927) nyílt elrendezésben, 12 héten át, napi kétszer 1 mg CHAMPIX-ot kaptak. A 12. héten a dohányzást abbahagyó betegeket két csoportba randomizálták, az egyik csoport (napi kétszer 1 mg) CHAMPIX-ot, míg a másik placebót szedett további 12 héten át a vizsgálat teljes, 52-hetes időtartamában. A vizsgálat elsődleges végpontja a CO-szint méréssel igazolt, a 13-24. kezelési hetek közötti folyamatos absztinencia rátája volt a kettős-vak fázisban. Egy jelentős másodlagos végpont a 13-52. hét folyamatos absztinencia rátája (CA) volt. Ez a vizsgálat a placebóhoz képest igazolta a napi kétszer 1 mg CHAMPIX további 12-hetes alkalmazásának előnyét a dohányzásról való leszokás fenntartásában. Az absztinencia fenntartásának esélye a 24. héten, további 12-hetes CHAMPIX-kezelést követően 2,47-szeres értéket ért el a placebóhoz képest (p < 0,0001). A kezelés placebóval szembeni előnye a folyamatos absztinencia rátában az 52 hét alatt végig fennmaradt (esélyhányados = 1,35, p = 0,0126). A legfontosabb eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze: CHAMPIX n = 602 Placebo n = 604 Különbség (CI 95 %) CA 13-24. hét 70,6% 49,8% 20,8% (15,4%, 26,2%) CA 13-52. hét 44,0% 37,1% 6,9% (1,4%,12,5%) Esélyhányados (CI 95%) 2,47 (1,95, 3, 15) 1,35 (1,07, 1, 70) Jelenleg korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a CHAMPIX fekete populációban történő alkalmazását illetően a klinikai hatásosság megállapításához. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás: a vareniklin maximális plazma-koncentrációja rendszerint a szájon át történő bevételt követő 3-4 órán belül alakul ki. Egészséges önkénteseknek adott ismételt orális dózisok esetén a dinamikus egyensúlyi állapot 4 napon belül alakult ki. Szájon át történő alkalmazás esetén a felszívódás gyakorlatilag teljes, és a szisztémás hasznosulás magas. A vareniklin orális biohasznosulását nem befolyásolja a táplálkozás vagy a napszak. Megoszlás: a vareniklin megoszlik a szövetekben, köztük az agyban. A látszólagos megoszlási térfogat átlagértéke dinamikus egyensúlyi állapotban 415 liter (% CV = 50) volt. A vareniklin plazmafehérje-kötődése alacsony ( 20%), és független mind az életkortól, mind a vesefunkciótól. Rágcsálókban a vareniklin átjut a placentán, és kiválasztódik az anyatejbe. Biotranszformáció: a vareniklin minimális mértékben metabolizálódik; 92%-a változatlan formában ürül ki a vizelettel, és kevesebb mint 10% választódik ki metabolitok formájában. A vizeletben található minor metabolitok közé tartozik a vareniklin-n-karbamoil-glükuronid és a hidroxivareniklin. A vérkeringésben a vareniklin képviseli a hatóanyagból származó anyag 91%-át. A vérkeringésben található minor metabolitok közé tartozik a vareniklin-n-karbamoil-glükuronid és az N-glükozilvareniklin. Elimináció: a vareniklin eliminációs féléletideje körülbelül 24 óra. A vareniklin vesén át történő eliminációja elsődlegesen glomeruláris filtráció révén zajlik, amely mellett aktív tubuláris szekréció is zajlik az OCT2 organikus kation-transzporter révén (lásd 4.5 pont). Linearitás/nonlinearitás: a vareniklin farmakokinetikája egyszeri (0,1 3 mg) vagy ismételt (1-3 mg/nap) dózisok esetén lineáris. Farmakokinetikai tulajdonságok speciális betegcsoportokban: a vareniklin farmakokinetikája nem mutat klinikailag jelentős különbségeket az életkor, a rassz, a nem, a dohányzási státusz vagy az 8
egyidejűleg szedett gyógyszerek vonatkozásában, amint azt speciális farmakokinetikai vizsgálatok és populációs farmakokinetikai elemzések igazolták. Májkárosodásban szenvedő betegek: lényeges hepatikus metabolizmus hiányában a vareniklin farmakokinetikája nem változik májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2 pont). Veseelégtelenség: a vareniklin farmakokinetikája változatlan maradt enyhe vesekárosodás (becsült kreatinin-clearance > 50 ml/perc és 80 ml/perc) esetén. Közepesen súlyos vesekárosodás (becsült kreatinin-clearance 30 ml/perc és 50 ml/perc) esetén a vareniklin expozíció 1,5-szeresére emelkedett az ép vesefunkciójú személyekéhez képest (becsült kreatinin-clearance > 80 ml/perc). Súlyos vesekárosodásban (becsült kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegekben a vareniklin expozíció 2,1-szeres mértékben emelkedett. Végstádiumú vesebetegek esetében a hemodialízis hatékonyan eltávolította a vareniklint (lásd 4.2 pont). Időskor: a vareniklin farmakokinetikája ép vesefunkciójú idős (65 75 éves) betegek esetében hasonló a fiatalabb felnőttekéhez (lásd 4.2 pont). Csökkent vesefunkciójú idős betegek esetében lásd a 4.2 pontot. Serdülők: amikor huszonkét, 12 17 (egész éveket beleértve) év közötti serdülő kapott egyszeri 0,5 mg, illetve 1 mg vareniklin dózist, a vareniklin farmakokinetikája a 0,5 mg és az 1 mg dózisok között megközelítőleg dózisarányos volt. A vareniklin AUC(0-inf) alapján értékelt szisztémás expozíció és vese-clearance értéke hasonló volt a felnőttekéhez. A felnőttekhez képest serdülőkben a C max értéke 30%-kal volt nagyobb, míg az eliminációs féléletidő rövidebb (10,9 óra) volt (lásd 4.2 pont). In vitro tanulmányok igazolták, hogy a vareniklin nem gátolja a P450 enzimeket (IC 50 > 6400 ng/ml). A gátlóképesség vizsgálata során tesztelt P450 enzimek közé az 1A2, a 2A6, a 2B6, a 2C8, a 2C9, a 2C19, a 2D6, a 2E1 és a 3A4/5 tartozott. Ezen felül humán hepatocytákban in vitro kimutatták, hogy a vareniklin nem indukálja a citokróm P450 1A2 és 3A4 aktivitását. Ezáltal nem valószínű, hogy a vareniklin megváltoztatná azon vegyületek farmakokinetikáját, amelyeket elsődlegesen a citokróm P450 enzimek metabolizálnak. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, fertilitási és embryo-foetalis fejlődési vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Hím patkányokban, melyeknek 2 éven át adtak vareniklint, a hibernoma (a barna zsírszövet tumora) gyakoriságának dózisfüggő emelkedését mutatták ki. A vareniklinnel kezelt vemhes patkányok utódaiban a fertilitás csökkenését figyelték meg, és fokozódott a riasztó hanghatásokra adott válasz (lásd 4.6 pont). Ezen hatásokat csak a maximális humán expozíciónál sokkal nagyobbnak tekintett adagok mellett figyelték meg, ami a klinikai alkalmazás szempontjából csekély relevanciára utal. Nem klinikai adatok azt jelzik, hogy a vareniklin pozitív, bár a nikotinénál kisebb mértékű megerősítő tulajdonságokkal rendelkezik. Emberen végzett klinikai vizsgálatokban a vareniklin kisfokú abúzus-potenciált mutatott. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: mikrokristályos cellulóz vízmentes kalcium-hidrogénfoszfát kroszkarmellóz-nátrium vízmentes, kolloid szilícium-dioxid magnézium sztearát 9
Filmbevonat hipromellóz titán-dioxid (E171) makrogolok triacetin 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 18 hónap. 6.4 Különleges tárolási előírások A gyógyszer különleges tárolást nem igényel. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Kezdeti kezelés céljára szolgáló csomag Alumíniumfóliával bevont Aclar / PVC / buborékfólia, amely egy átlátszó buborékfóliában 11 db 0,5 mg-os filmtablettát, egy másik átlátszó buborékfóliában 14 db 1 mg-os filmtablettát tartalmaz, másodlagosan hőforrasztott kártyacsomagolásban. Alumíniumfóliával bevont Aclar / PVC / buborékfólia, amely egy átlátszó buborékfóliában 11 db 0,5 mg-os filmtablettát, egy másik átlátszó buborékfóliában 14 db 1 mg-os filmtablettát tartalmaz kartondobozban. Csomagok fenntartó adagoláshoz Alumíniumfóliával bevont Aclar / PVC / buborékfólia 28 db 0,5 mg-os filmtablettát tartalmazó csomagolásban, másodlagosan hőforrasztott kártyacsomagolásban. Alumíniumfóliával bevont Aclar / PVC / buborékfólia 56 db 0,5 mg-os filmtablettát tartalmazó csomagolásban, másodlagosan hőforrasztott kártyacsomagolásban. 56 db 0,5 mg-os filmtablettát tartalmazó nagysűrűségű polietilén (HDPE), kék-fehér tablettatároló tartály polipropilén, gyermekbiztonsági zárral és alumínium fólia / polietilén indukciós zárólappal. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ 10
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/06/xxx/yyy-zzz 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA ééééhhhnn 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA ééééhhhnn 11
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE CHAMPIX 1 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Filmtablettánként 1 mg vareniklin (tartarát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. 1 mg filmtabletta: világoskék, kapszula formájú, bikonvex tabletta, egyik oldalán Pfizer, másik oldalán CHX 1.0 mélynyomású jelöléssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A CHAMPIX a dohányzásról való leszokás elősegítésére javasolt felnőtteknek. 4.2 Adagolás és alkalmazás A dohányzásról való leszokást elősegítő terápiák nagyobb valószínűséggel vezetnek sikerre olyan betegek esetében, akik motiváltak a dohányzás abbahagyásában, és akik további tanácsadásban és támogatásban részesülnek. A CHAMPIX szájon át alkalmazandó. Az ajánlott adag naponta kétszer 1 mg vareniklin az alábbi 1-hetes titrálást követően: 1 3. nap 0,5 mg naponta egyszer 4 7. nap 0,5 mg naponta kétszer 8. nap a kezelés vége 1 mg naponta kétszer A betegnek ki kell jelölnie egy időpontot a dohányzás abbahagyására. A CHAMPIX adagolását 1-2 héttel ezen dátum előtt kell elkezdeni. A CHAMPIX nemkívánatos hatásait tolerálni nem tudó betegeknek a dózis átmenetileg vagy tartósan lecsökkenthető napi kétszer 0,5 mg-ra. A CHAMPIX tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni. A CHAMPIX bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is. A betegeket 12 hétig kell CHAMPIX-szal kezelni. A dohányzást a 12. hét végén sikeresen abbahagyó betegeknél egy újabb 12-hetes kezelési időszak megfontolható napi kétszer 1 mg CHAMPIX adásával (lásd 5.1 pont). Nincsenek adatok egy újabb 12-hetes kezelési ciklus hatásosságával kapcsolatban olyan betegeknél, akiknek a kezdő terápia során nem sikerült leszokni a dohányzásról, vagy akik a kezelés után visszaesnek. A dohányzás abbahagyását segítő terápiában közvetlenül a kezelés utáni időszakban a dohányzásra való visszaszokás kockázata fokozott. A visszaesés szempontjából magas kockázatú betegeknél a fokozatos dóziscsökkentés megfontolható (lásd 4.4 pont). 12
Veseelégtelenségben szenvedő betegek Enyhe (becsült kreatinin-clearance > 50 ml/perc és 80 ml/perc), illetve közepesen súlyos (becsült kreatinin-clearance 30 ml/perc és 50 ml/perc) vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében, akik nem tolerálható nemkívánatos eseményeket tapasztalnak, az adag napi egyszer 1 mg-ra csökkenthető. Súlyos vesekárosodás esetén (becsült kreatinin-clearance < 30 ml/perc) a CHAMPIX ajánlott dózisa naponta egyszer 1 mg. Az adagolást az első 3 napon naponta egyszer 0,5 mg kezdő dózissal kell indítani, majd naponta egyszer 1 mg-ra növelni. A végstádiumú vesebetegségben szenvedők CHAMPIX-kezeléséről rendelkezésre álló, korlátozott klinikai tapasztalat alapján ebben a betegpopulációban nem ajánlott a CHAMPIX-kezelés (lásd 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Májkárosodásban szenvedő betegnél nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont). Adagolás időskorú betegeknek Időskorú betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont). Mivel idős betegek körében nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent vesefunkció, a kezelőorvosnak figyelmet kell fordítania az idős betegek veseműködésére. Gyermekkorú betegek A CHAMPIX nem ajánlott gyermekek és 18 év alatti serdülők számára a biztonságossági és hatásossági adatok elégtelensége miatt (lásd 5.2 pont). 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A dohányzás abbahagyásának hatása: a dohányzás CHAMPIX-szal vagy anélkül történő abbahagyásából eredő élettani változások megváltoztathatják egyes gyógyszerek farmakokinetikai vagy farmakodinamikai tulajdonságait, melynek következtében szükségessé válhat dózisuk módosítása (példaképpen említhető a teofillin, a warfarin és az inzulin). A dohányzás indukálja a CYP1A2 enzimet, így a dohányzás abbahagyása a CYP1A2 szubsztrátok plazmaszintjének emelkedéséhez vezethet. A dohányzás gyógyszeres kezeléssel vagy anélkül történő abbahagyását összefüggésbe hozták a fennálló pszichiátriai alapbetegség (pl. a depresszió) fellángolásával. Figyelmet kell fordítani azon betegekre, akiknek kórtörténetében pszichiátriai betegség fordult elő, és megfelelő tanácsokkal kell ellátni őket. Epilepsziás betegek esetében a CHAMPIX-szal nincs klinikai tapasztalat. A kezelés végén a CHAMPIX abbahagyása fokozott ingerlékenységgel, dohányzási kényszerrel, depresszióval és/vagy álmatlansággal társult a betegek legfeljebb 3%-ában. A gyógyszer felírójának erről tájékoztatnia kell a beteget, és megbeszélni vele, vagy megfontolni a fokozatos dóziscsökkentés szükségességét. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A vareniklin jellemzői és az ezidáig rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok alapján a CHAMPIX-nak nincsenek klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásai. A CHAMPIX, illetve az alább felsorolt, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek adagolásának módosítása nem ajánlott. In vitro vizsgálatok adatai alapján nem valószínű, hogy a vareniklin megváltoztatja az elsődlegesen a citokróm P450 enzimek által metabolizált hatóanyagok farmakokinetikáját. 13
Ezen felül, mivel a vareniklin metabolizmusa a clearance-értékének kevesebb mint 10%-át képviseli, nem valószínű, hogy a citokróm P450 rendszert ismerten befolyásoló hatóanyagok megváltoztatják a vareniklin farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont), így nem szükséges a CHAMPIX dózisának módosítása. In vitro vizsgálatok igazolják, hogy a vareniklin terápiás koncentrációkban nem gátolja a humán renális transzportfehérjéket. Ezért nem valószínű, hogy a vareniklin befolyásolja a vesével kiválasztódó hatóanyagok (pl. metformin lásd alább) kiürülését. Metformin: a vareniklin nem befolyásolta a metformin farmakokinetikáját. A metforminnak nem volt hatása a vareniklin farmakokinetikájára. Cimetidin: a cimetidin és a vareniklin egyidejű alkalmazása a vese clearance-értékének csökkenése miatt a vareniklin szisztémás expozícióját 29%-kal emelte. Normál, illetve enyhén- vagy közepesen súlyosan károsodott vesefunkciójú betegek körében, egyidejű cimetidin-alkalmazás esetén az adagolás módosítása nem ajánlott. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a cimetidin és a vareniklin egyidejű alkalmazása kerülendő. Digoxin: a vareniklin nem változtatta meg a digoxin dinamikus egyensúlyi farmakokinetikáját. Warfarin: a vareniklin nem módosította a warfarin farmakokinetikáját. A vareniklin nem befolyásolta a protrombin időt (INR). Önmagában a dohányzás abbahagyása változásokat eredményezhet a warfarin farmakokinetikájában (lásd 4.4 pont). A dohányzás abbahagyását elősegítő egyéb terápiákkal való alkalmazás: Bupropion: a vareniklin nem módosította a bupropion dinamikus egyensúlyi farmakokinetikáját. Nikotinpótló terápia: amikor transzdermális nikotinpótló terápiát és vareniklint alkalmaztak 12 napon át dohányosok körében, statisztikailag szignifikáns mértékű átlagos szisztolés vérnyomáscsökkenést (2,6 Hgmm átlagértéket) mértek a vizsgálat utolsó napján. Ebben a tanulmányban az émelygés, a fejfájás, a hányás, a szédülés, a dyspepsia és a fáradtságérzet nagyobb volt a kombinált kezelésben részesülők, mint a csak transzdermális nikotinpótló terápiát kapók között. Alkohol: korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre a vareniklin és az alkohol közötti lehetséges interakcióról. A CHAMPIX biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták más, a dohányzás abbahagyását elősegítő terápiákkal való kombinációban. 4.6 Terhesség és szoptatás Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a CHAMPIX tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A CHAMPIX nem alkalmazható terhesség alatt. Nem ismeretes, hogy a vareniklin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek eredményei arra utalnak, hogy a vareniklin kiválasztódik az anyatejbe. A szoptatás folytatásáról/felfüggesztéséről, illetve a CHAMPIX-kezelés folytatásáról/abbahagyásáról szóló döntés során figyelembe kell venni a szoptatás előnyeit a csecsemő, illetve a CHAMPIX-kezelés előnyeit a nő számára. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A CHAMPIX kismértékben vagy mérsékelten befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. A CHAMPIX szédülést és álmosságot idézhet elő, így befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. A betegek számára azt kell javasolni, hogy ne vezessenek és ne működtessenek bonyolult gépeket, illetve ne 14
kezdjenek potenciálisan kockázatos tevékenységekbe, ameddig nem ismeretes, hogy ez a gyógyszer befolyásolja-e a tevékenységek elvégzéséhez szükséges képességüket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A dohányzásról kezeléssel vagy anélkül történő leszokáshoz különféle tünetek társulnak. Például dysphoriás vagy nyomott hangulatot, álmatlanságot, ingerlékenységet, frusztrációt vagy dühöt, szorongást, koncentrálási nehézséget, nyugtalanságot, csökkent pulzusszámot, fokozott étvágyat, illetve testtömeg-gyarapodást jelentettek a dohányzásról való leszokást megkísérlő betegek körében. A CHAMPIX vizsgálatok tervezése, illetve analízise során nem történt kísérlet arra, hogy megkülönböztessék egymástól a vizsgálati gyógyszerrel történő kezeléssel, illetve az esetlegesen a nikotinelvonással összefüggésbe hozható nemkívánatos eseményeket. A klinikai vizsgálatokban körülbelül 4000 beteg vett részt, akiket legfeljebb 1 évig (átlagosan 84 napon át) kezeltek CHAMPIX-szal. Általában, ha nemkívánatos hatások jelentkeztek, akkor a terápia első hetében jelentek meg, rendszerint enyhék vagy mérsékelten súlyosak voltak és a nemkívánatos hatások gyakoriságában nem tapasztaltak különbségeket az életkor, a rassz, illetve a nemek vonatkozásában. A kiindulási titrálási időszakot követően az ajánlott, napi kétszer 1 mg dózissal kezelt betegek körében a leggyakrabban jelentett nemkívánatos esemény az émelygés volt (28,6%). Az esetek többségében az émelygés a kezelés korai időszakában jelentkezett enyhe vagy közepesen súlyos jelleggel, és ritkán vezetett a kezelés felfüggesztéséhez. A nemkívánatos események miatt a kezelést abbahagyók aránya a vareniklint szedők körében 11,4%, míg a placebót szedők esetében 9,7% volt. Ebben a csoportban a vareniklinnel kezelt betegek körében a leggyakoribb nemkívánatos eseményekre a következő abbahagyási arányok voltak jellemzőek: émelygés (2,7% vs. 0,6% a placebo-csoportban), fejfájás (0,6% vs. 1,0% a placebo-csoportban), álmatlanság (1,3% vs. 1,2% a placebo-csoportban) és különös álmok (0,2% vs. 0,2% a placebo csoportban). Az alábbi táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerinti csoportosításban minden olyan nemkívánatos hatás szerepel, amely a placebo-csoportban megfigyeltnél nagyobb incidenciával fordult elő (nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 < 1/10), nem gyakori ( 1/1000, < 1/100) és ritka ( 1/10 000, < 1/1000)). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszerenkénti Gyógyszer-mellékhatások csoportosítás Fertőző betegségek és parazitafertőzések bronchitis, nasopharyngitis, sinusitis, gombafertőzés, vírusfertőzés Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Gyakori fokozott étvágy anorexia, csökkent étvágy, polydipsia Pszichés zavarok Nagyon gyakori különös álmok, álmatlanság pánikreakció, gondolkodás meglassulása, gondolkodási zavar, hangulat-ingadozások Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori fejfájás Gyakori aluszékonyság, szédülés, ízérzés zavara remegés, koordinációs zavar, dysarthria, fokozott izomtónus, nyugtalanság, dysphoria, hypaesthesia, csökkent ízérzés, letargia, fokozott libidó, csökkent libidó Szívbetegségek pitvarfibrilláció, palpitatio Szembetegségek scotoma, szemfehérje elszíneződés, szemfájdalom, mydriasis, photophobia, myopia, fokozott könnytermelődés 15
Szervrendszerenkénti Gyógyszer-mellékhatások csoportosítás A fül és a labyrinthus betegségei fülzúgás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek dyspnoea, köhögés, rekedtség, pharyngolaryngealis fájdalom, torokirritáció, légúti nyálkahártya duzzanat, melléküregi nyálkahártya duzzanat, hátracsorgó orrváladék, orrfolyás, horkolás Emésztőrendszeri betegségek Nagyon gyakori émelygés Gyakori hányás, székrekedés, hasmenés, puffadás, gyomorbántalom, dyspepsia, flatulencia, szájszárazság haematemesis, végbélvérzés, gastritis, gastrooesophagealis refluxbetegség, hasi fájdalom, székletürítés megváltozása, rendellenes széklet, eructatio, aphtás stomatitis, ínyfájdalom, lepedékes nyelv A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei generalizált kiütés, erythema, pruritus, acne, hyperhydrosis, éjszakai verítékezés Vázizom és kötőszöveti betegségek ízületi merevség, izomgörcsök, mellkasfali fájdalom, bordafájdalom Vese- és húgyúti betegségek glycosuria, nocturia, polyuria A reproduktív rendszer és az emlő betegségei menorrhagia, hüvelyváladékozás, szexuális diszfunkció Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Gyakori fáradtságérzet mellkasi diszkomfortérzet, mellkasi fájdalom, pyrexia, hideg érzet, asthenia, cirkadián ritmus felborulásával összefüggő alvászavar, rossz közérzet, ciszta Laboratóriumi vizsgálatok eredményei vérnyomásemelkedés, az EKG-n ST-depresszió, az EKG-n csökkent T-hullám amplitúdó, emelkedett szívfrekvencia, kóros májfunkciós eredmények, csökkent vérlemezkeszám, testtömeg-gyarapodás, rendellenes ejakulátum, emelkedett C-reaktív proteinszint, csökkent vér kalciumszint 4.9 Túladagolás A forgalombahozatalt megelőzően végzett klinikai vizsgálatok során túladagolásról nem számoltak be. Túladagolás esetén, szükség szerint a szokásos szupportív kezeléseket kell elvégezni. A vareniklinről kimutatták, hogy végstádiumú vesebetegség esetén dializáható (lásd 5.2 pont), de nincs tapasztalat a túladagolást követő dialízissel kapcsolatban. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: nikotinfüggőségben használt hatóanyagok, ATC kód: N07BA03 A vareniklin nagy affinitással és szelektivitással kötődik az α4β2 neuronális nikotinerg acetilkolin receptorokhoz, ahol parciális agonista hatást fejt ki, vagyis olyan hatóanyag, amelynek a nikotinhoz képest alacsonyabb intrinszik agonista aktivitása van, és a nikotin jelenlétében antagonista aktivitást fejt ki. 16
In vitro elektrofiziológiai és in vivo neurokémiai tanulmányokban kimutatták, hogy a vareniklin az α4β2 neuronális, nikotinerg acetilkolin-receptorokhoz kötődik, és serkenti a receptor által közvetített aktivitást, de a nikotinhoz képest lényegesen alacsonyabb szinten. A nikotin kompetitív módon kötődik ugyanahhoz a humán α4β2 nachr kötőhelyhez, amelyhez a vareniklin is, de ez utóbbi nagyobb affinitással. Ezáltal a vareniklin hatékonyan képes gátolni a nikotinnak azt a képességét, hogy teljes mértékben aktiválja a α4β2 receptorokat és a mezolimbikus dopamin rendszert, azt a neuronális mechanizmust, amely a dohányzás során tapasztalt pozitív megerősítés és jutalom alapját képezi. A vareniklin nagyon szelektív, és intenzívebben kötődik az α4β2 receptor altípushoz (Ki=0,15 nm), mint más, gyakori nikotinreceptorokhoz (α3β4 Ki=84 nm, α7 Ki= 620 nm, α1βγδ Ki= 3400 nm) vagy a nem nikotinerg-receptorokhoz és transzporterekhez (Ki >1 μm, kivéve a 5-HT3 receptorokat: Ki=350 nm). A CHAMPIX hatásossága a dohányzás abbahagyásában a parciális α4β2 nikotinerg-receptor agonista aktivitásból ered. Az ezen receptorhoz történő kötődés elégséges a nikotin utáni vágy és a megvonás tüneteit mérséklő hatás (agonista aktivitás) kiváltására, míg ezzel párhuzamosan, a nikotin α4β2-receptorokhoz kötődésének megakadályozásával (antagonista aktivitás) a dohányzással járó jutalmat és pozitív megerősítő hatásokat csökkenti. Klinikai hatásosság A CHAMPIX dohányzás abbahagyásában mutatott hatásosságát 3 klinikai vizsgálatban bizonyították, melyet krónikus dohányzók (napi 10 cigaretta) körében végeztek. 2619 beteg szedett napi kétszer 1 mg CHAMPIX-ot (melyet az első héten titráltak), míg 669 beteg napi kétszer 150 mg (szintén feltitrált) bupropiont és 684 beteg placebót kapott. Összehasonlító klinikai vizsgálatok Két azonos, kettős-vak klinikai vizsgálat hasonlította össze prospektíven a CHAMPIX (napi kétszer 1 mg), a nyújtott hatású bupropion (napi kétszer 150 mg) és a placebo hatásosságát a dohányzás abbahagyásában. Ezekben az 52-hetes időtartamú vizsgálatokban a betegek 12 héten át kaptak kezelést, amelyet egy 40-hetes kezelésmentes időszak követett. A két vizsgálat primer végpontja a szén-monoxid (CO) -szint mérésével igazolt, 4-hetes folyamatos absztinencia ráta (4W-CQC) volt a 9. héttől a 12. hét végéig. A CHAMPIX elsődleges végpontja statisztikai előnyt bizonyított a bupropionnal és a placebóval szemben. A 40-hetes kezelésmentes időszakot követően a kiemelt másodlagos végpont mindkét vizsgálatban az 52. héten értékelt folyamatos absztinencia ráta (Continuous Abstinence Rate, CA) volt, mely definíciója szerint azon összes kezelt személyek arányát jelentette, akik nem dohányoztak (egyetlen szippantást sem) a 9. hét elejétől az 52. hét végéig, és az általuk kilélegzett levegő CO-szintje nem volt > 10 ppm. A két vizsgálat 4W-CQR (9. héttől a 12. hét végéig) és CA rátáit (a 9. héttől az 52. hét végéig) az alábbi táblázat mutatja: 1. vizsgálat (n = 1022) 2. vizsgálat (n = 1023) 4W CQR CA 9-52 hét 4W CQR CA 9-52 hét CHAMPIX 44,4% 22,1% 44,0% 23,0% Bupropion 29,5% 16,4% 30,0% 15,0% Placebo 17,7% 8,4% 17,7% 10,3% Esélyhányados 3,91 3,13 3,85 2,66 CHAMPIX vs. placebo Esélyhányados CHAMPIX vs. bupropion p < 0,0001 1,96 p < 0,0001 p < 0,0001 1,45 p = 0,0640 p < 0,0001 1,89 p < 0,0001 p < 0,0001 1,72 p = 0,0062 A dohányzás utáni vágyat, megvonási tüneteket és pozitív megerősítő hatásokat jelentő betegek Az 1. és a 2. vizsgálatban az aktív kezelési fázisban a dohányzás utáni vágy és a megvonási tünetek a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentek a CHAMPIX csoportba randomizált betegek körében. A CHAMPIX a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette a dohányzás pozitív megerősítő hatásait is, amely a kezelés során dohányzó betegekben fenntartja a dohányzás szokását. A vareniklin hatását a 17
dohányzás utáni vágyra, a megvonási tünetekre és a megerősítő hatásokra nem mérték a kezelésmentes, hosszútávú követési fázisban. Az Absztinencia Fenntartása Vizsgálat A harmadik vizsgálat egy kiegészítő, 12-hetes CHAMPIX-terápiának absztinencia fenntartásában mutatott előnyét értékelte. Az ebben a vizsgálatban résztvevő betegek (n = 1927) nyílt elrendezésben, 12 héten át, napi kétszer 1 mg CHAMPIX-ot kaptak. A 12. héten a dohányzást abbahagyó betegeket két csoportba randomizálták, az egyik csoport (napi kétszer 1 mg) CHAMPIX-ot, míg a másik placebót szedett további 12 héten át a vizsgálat teljes, 52-hetes időtartamában. A vizsgálat elsődleges végpontja a CO-szint méréssel igazolt, a 13-24. kezelési hetek közötti folyamatos absztinencia rátája volt a kettős-vak fázisban. Egy jelentős másodlagos végpont a 13-52. hét folyamatos absztinencia rátája (CA) volt. Ez a vizsgálat a placebóhoz képest igazolta a napi kétszer 1 mg CHAMPIX további 12-hetes alkalmazásának előnyét a dohányzásról való leszokás fenntartásában. Az absztinencia fenntartásának esélye a 24. héten, további 12-hetes CHAMPIX-kezelést követően 2,47-szeres értéket ért el a placebóhoz képest (p < 0,0001). A kezelés placebóval szembeni előnye a folyamatos absztinencia rátában az 52 hét alatt végig fennmaradt (esélyhányados = 1,35, p = 0,0126). A legfontosabb eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze: CHAMPIX n = 602 Placebo n = 604 Különbség (CI 95 %) CA 13-24. hét 70,6% 49,8% 20,8% (15,4%, 26,2%) CA 13-52. hét 44,0% 37,1% 6,9% (1,4%,12,5%) Esélyhányados (CI 95%) 2,47 (1,95, 3, 15) 1,35 (1,07, 1, 70) Jelenleg korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a CHAMPIX fekete populációban történő alkalmazását illetően a klinikai hatásosság megállapításához. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás: a vareniklin maximális plazma-koncentrációja rendszerint a szájon át történő bevételt követő 3-4 órán belül alakul ki. Egészséges önkénteseknek adott ismételt orális dózisok esetén a dinamikus egyensúlyi állapot 4 napon belül alakult ki. Szájon át történő alkalmazás esetén a felszívódás gyakorlatilag teljes, és a szisztémás hasznosulás magas. A vareniklin orális biohasznosulását nem befolyásolja a táplálkozás vagy a napszak. Megoszlás: a vareniklin megoszlik a szövetekben, köztük az agyban. A látszólagos megoszlási térfogat átlagértéke dinamikus egyensúlyi állapotban 415 liter (% CV = 50) volt. A vareniklin plazmafehérje-kötődése alacsony ( 20%), és független mind az életkortól, mind a vesefunkciótól. Rágcsálókban a vareniklin átjut a placentán és kiválasztódik az anyatejbe. Biotranszformáció: a vareniklin minimális mértékben metabolizálódik; 92%-a változatlan formában ürül ki a vizelettel, és kevesebb mint 10% választódik ki metabolitok formájában. A vizeletben található minor metabolitok közé tartozik a vareniklin-n-karbamoil-glükuronid és a hidroxivareniklin. A vérkeringésben a vareniklin képviseli a hatóanyagból származó anyag 91%-át. A vérkeringésben található minor metabolitok közé tartozik a vareniklin-n-karbamoil-glükuronid és az N-glükozilvareniklin. Elimináció: a vareniklin eliminációs féléletideje körülbelül 24 óra. A vareniklin vesén át történő eliminációja elsődlegesen glomeruláris filtráció révén zajlik, amely mellett aktív tubuláris szekréció is zajlik az OCT2 organikus katio-transzporter révén (lásd 4.5 pont). Linearitás/nonlinearitás: a vareniklin farmakokinetikája egyszeri (0,1 3 mg) vagy ismételt (1-3 mg/nap) dózisok esetén lineáris. 18
Farmakokinetikai tulajdonságok speciális betegcsoportokban: a vareniklin farmakokinetikája nem mutat klinikailag jelentős különbségeket az életkor, a rassz, a nem, a dohányzási státusz vagy az egyidejűleg szedett gyógyszerek vonatkozásában, amint azt speciális farmakokinetikai vizsgálatok és populációs farmakokinetikai elemzések igazolták. Májkárosodásban szenvedő betegek: lényeges hepatikus metabolizmus hiányában a vareniklin farmakokinetikája nem változik májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2 pont). Veseelégtelenség: a vareniklin farmakokinetikája változatlan maradt enyhe vesekárosodás (becsült kreatinin-clearance > 50 ml/perc és 80 ml/perc) esetén. Közepesen súlyos vesekárosodás (becsült kreatinin-clearance 30 ml/perc és 50 ml/perc) esetén a vareniklin expozíció 1,5-szeresére emelkedett az ép vesefunkciójú személyekéhez képest (becsült kreatinin-clearance > 80 ml/perc). Súlyos vesekárosodásban (becsült kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegekben a vareniklin expozíció 2,1-szeres mértékben emelkedett. Végstádiumú vesebetegek esetében a hemodialízis hatékonyan eltávolította a vareniklint (lásd 4.2 pont). Időskor: a vareniklin farmakokinetikája ép vesefunkciójú idős (65 75 éves) betegek esetében hasonló a fiatalabb felnőttekéhez (lásd 4.2 pont). Csökkent vesefunkciójú idős betegek esetében lásd a 4.2 pontot. Serdülők: amikor huszonkét, 12 17 (egész éveket beleértve) év közötti serdülő kapott egyszeri 0,5 mg, illetve 1 mg vareniklin dózist, a vareniklin farmakokinetikája a 0,5 mg és az 1 mg dózisok között megközelítőleg dózisarányos volt. A vareniklin AUC(0-inf) alapján értékelt szisztémás expozíció és vese-clearance értéke hasonló volt a felnőttekéhez. A felnőttekhez képest serdülőkben a C max értéke 30%-kal volt nagyobb, míg az eliminációs féléletidő rövidebb (10,9 óra) volt (lásd 4.2 pont). In vitro tanulmányok igazolták, hogy a vareniklin nem gátolja a P450 enzimeket (IC 50 > 6400 ng/ml). A gátlóképesség vizsgálata során tesztelt P450 enzimek közé az 1A2, a 2A6, a 2B6, a 2C8, a 2C9, a 2C19, a 2D6, a 2E1 és a 3A4/5 tartozott. Ezen felül humán hepatocytákban in vitro kimutatták, hogy a vareniklin nem indukálja a citokróm P450 1A2 és 3A4 aktivitását. Ezáltal nem valószínű, hogy a vareniklin megváltoztatná azon vegyületek farmakokinetikáját, amelyeket elsődlegesen a citokróm P450 enzimek metabolizálnak. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, fertilitási és embryo-foetalis fejlődési vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Hím patkányokban, melyeknek 2 éven át adtak vareniklint, a hibernoma (a barna zsírszövet tumora) gyakoriságának dózisfüggő emelkedését mutatták ki. A vareniklinnel kezelt vemhes patkányok utódaiban a fertilitás csökkenését figyelték meg, és fokozódott a riasztó hanghatásokra adott válasz (lásd 4.6 pont). Ezen hatásokat csak a maximális humán expozíciónál sokkal nagyobbnak tekintett adagok mellett figyelték meg, ami a klinikai alkalmazás szempontjából csekély relevanciára utal. Nem klinikai adatok azt jelzik, hogy a vareniklin pozitív, bár a nikotinénál kisebb mértékű megerősítő tulajdonságokkal rendelkezik. Emberen végzett klinikai vizsgálatokban a vareniklin kisfokú abúzus-potenciált mutatott. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: mikrokristályos cellulóz vízmentes kalcium-hidrogénfoszfát kroszkarmellóz-nátrium vízmentes, kolloid szilícium-dioxid magnézium sztearát 19
Filmbevonat hipromellóz titán-dioxid (E171) makrogolok indigókarmin alumínium lakk (E132) triacetin 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 18 hónap. 6.4 Különleges tárolási előírások A gyógyszer különleges tárolást nem igényel. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Kezdeti kezelés céljára szolgáló csomag Alumíniumfóliával bevont Aclar / PVC / buborékfólia, amely egy átlátszó buborékfóliában 11 db 0,5 mg-os filmtablettát, egy másik átlátszó buborékfóliában 14 db 1 mg-os filmtablettát tartalmaz, másodlagosan hőforrasztott kártyacsomagolásban. Alumíniumfóliával bevont Aclar / PVC / buborékfólia, amely egy átlátszó buborékfóliában 11 db 0,5 mg-os filmtablettát, egy másik átlátszó buborékfóliában 14 db 1 mg-os filmtablettát tartalmaz kartondobozban. Csomagok fenntartó adagoláshoz Alumíniumfóliával bevont Aclar / PVC / buborékfólia 28 db 1 mg-os filmtablettát tartalmazó csomagolásban, másodlagosan hőforrasztott kártyacsomagolásban. Alumíniumfóliával bevont Aclar / PVC / buborékfólia 56 db 1 mg-os filmtablettát tartalmazó csomagolásban, másodlagosan hőforrasztott kártyacsomagolásban. Alumíniumfóliával bevont Aclar / PVC / buborékfólia 28 db 1 mg-os filmtablettát tartalmazó csomagolásban, kartondobozban. Alumíniumfóliával bevont Aclar / PVC / buborékfólia 56 db 1 mg-os filmtablettát tartalmazó csomagolásban, kartondobozban. 56 db 1 mg-os filmtablettát tartalmazó nagysűrűségű polietilén (HDPE), kék-fehér tablettatároló tartály polipropilén, gyermekbiztonsági zárral és alumínium fólia / polietilén indukciós zárólappal. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. 20