230 Eredeti közlemény PET/CT-vizsgálatok szerepe és hatása a megfelelő terápia megválasztásában az onkológiai betegek kezelése során. Klinikai tapasztalataink Sinkó Dániel, Landherr László Uzsoki utcai Kórház, Onkoradiológiai Központ, Budapest A PET/CT-vizsgálatok napjainkban egyre nagyobb szerepet kapnak a daganatos betegek ellátása során. A PET/CT-nek nemcsak a diagnózis felállításában és a pontos stádiummeghatározásban van jelentősége, hanem szerepet kap a sugárterápia tervezésében, valamint a terápiás hatás követésére is alkalmas. A Fővárosi Onkoradiológiai Központ szakambulanciáján 2006 novemberétől 2010 novemberéig összesen 153 alkalommal kértünk PET/CT-vizsgálatot. 9 vizsgálaton nem jelent meg a beteg, ezért 144 eset került feldolgozásra. Vizsgálatunk során a kérőlapokat összevetettük a leletekkel, elemeztük, hogy a PET/CT hány esetben módosította a korábban meghatározott terápiát, valamint a műtétre kerülő betegeknél összevetettük a szövettani eredményeket a PET/CT-vizsgálatról adott véleménnyel. A vizsgálati kérőlapon szereplő kérdésekre 79 esetben egyértelmű választ kaptunk, ezek mind pozitív eredménnyel zárultak. 45 esetben a PET/CT-vizsgálat negatív volt. Egyértelmű diagnózist nem adó vizsgálati lelettel 10 esetben találkoztunk. Utólag szövettanilag igazolva 4 álpozitív és 6 álnegatív vizsgálat fordult elő. A PET/CT-vizsgálatot megelőzően tervezett, vagy már folyamatban lévő terápia a lelet hatására 77 esetben módosult. Összességében a PET/CT-vizsgálat az esetek több mint felében (54,9%) egyértelműen megválaszolta a klinikus által feltett kérdéseket. A betegek több mint 50%-ában a korábban megtervezett onkológiai kezelési stratégiát is módosította a PET/CT-vizsgálat eredménye (53,5%). Magyar Onkológia 56:230 234, 2012 Kulcsszavak: PET/CT, terápiás döntés, sugárterápia Nowadays PET/CT examinations have got more and more important role during cancer treatment. It has importance not only in diagnostic examination and staging but also in the radiation planning process and measuring the therapeutic effect. From November 2006 to November 2010 there were 153 PET/CT examinations requested by the Oncology Outpatient Clinic, Uzsoki Hospital. Nine patients were excluded from the examination. In the clinical trial we have aimed to measure what the correlation between the oncologists questions and the PET/CT results was, in how many cases the PET/CT had influence on therapeutic decision-making. In the case of the patients waiting for the operation we compared the results of the pathological examinations to the results of the PET/CT. The oncologists got the expected answers in 79 cases, while in 45 cases the answers were negative. In 10 cases there were no definite answers. Ten cases proved to be false negative or false positive based on the later pathological examination. As a result of the PET/CT findings the originally planned therapeutic decisions or the therapies in process have been modified in 77 cases. To sum up, the PET/CT gave the expected answers to the oncologists questions in more than half of the cases (54.9%) and modified the originally prescribed therapy in 53.5% of the cases. Sinkó D, Landherr L. The role of PET/CT in decision-making during cancer treatment. Clinical experience. Hungarian Oncology 56:230 234, 2012 Keywords: PET/CT, therapeutic decision, radiation therapy Levelezési cím: Dr. Sinkó Dániel, Fővárosi Onkoradiológiai Központ, Uzsoki utcai Kórház, 1145 Budapest, Uzsoki u. 29 41. Telefon: 467-3700/1208, e-mail: sinko.daniel@uzsoki.hu Közlésre érkezett: 2012. május 9. Elfogadva: 2012. szeptember 13.
PET/CT és terápiás stratégia 231 BEVEZETÉS Az elmúlt évtizedben a CT és az MR képalkotó vizsgálatok mellett a PET- és az integrált PET/CT-vizsgálatok egyre nagyobb szerepet játszanak a daganatos betegségek diagnosztikájában (4, 10, 22). A PET/CT nem csak az elsődleges diagnózis felállításában és a differenciáldiagnosztikában segít, hanem hatékonynak bizonyult a betegség követésében, a daganat kiterjedésének pontos megítélésében, esetleges metasztázisok igazolásában (9, 12, 14, 25). Mindezek mellett kiemelt szerepe van a PET/CT-nek a sugárterápia tervezési folyamatában, főként a céltérfogatok definiálásában, a pontos nyirokcsomóstátus meghatározásában, valamint a távoli metasztázisok kizárásában (6, 13, 15, 19, 21). A PET és a PET/CT képalkotás számos előnye mellett ennek a vizsgáló módszernek is vannak korlátai. A hazánkban leginkább elterjedt és rutinban használt PET/CT során alkalmazott tracer, a 18F-FDG (18F-fluorodezoxiglükóz) fokozott felvétele előfordulhat malignus folyamatok mellett gyulladásos szövetben is. A radiofarmakon mint módosított glükózmolekula nagyfokú halmozása előfordul a központi idegrendszerben és a magas kiválasztás miatt az urogenitális rendszerben is. Előrehaladott daganatos betegségekben, például peritonealis carcinosis mellett nem feltétlenül ábrázolódik a folyamat tényleges kiterjedése, az egységesen magas radiofarmakon-felvétel és a homogén jeladás miatt (1, 17, 20). Figyelembe véve a PET/CT előnyeit és korlátait, valamint viszonylagosan magas költségét és a vizsgálathoz való korlátozott hozzáférést, rendkívül fontos annak meghatározása, hogy a beteg számára mikor jelent leginkább előnyt a vizsgálat elvégzése. A helyes stratégia kialakítását szeretnénk saját vizsgálati eredményeinkkel segíteni. BETEGANYAG ÉS MÓDSZER Az Uzsoki utcai Kórház Onkoradiológiai Osztály Szakam bulan ciáján 2006 novemberétől 2010 novemberéig 123 betegnél összesen 153 alkalommal kértünk PET/CT-vizs gá latot. Mivel 9 esetben a vizsgálaton nem jelent meg a beteg, ezért végül 144 vizsgálatkérő lap és lelet került feldolgozásra. (Leginkább colo rec talis carcinoma és emlőtumor miatt kért vizsgálatokra nem mentek el a betegek.) Daganatlokalizáció szerint 61 colo rec talis carcinoma, 27 emlőtumor, 13 mela noma malignum, 11 tüdőtumor, 6 fej-nyaki daganat, 8 nyelő csőtumor, 7 lymphoma és 4 nőgyógyászati tumor miatt kezelt betegnél, valamint 5 ismeretlen primer tumor és 2 esetben rhab do myo sarcoma miatt történt vizsgálat (1. ábra). A vizsgálatok a PET-CT Orvosi, Diagnosztikai KFT Debre ceni és Budapesti intézeteiben, valamint a Pozitron-Diagnosz ti kai Központban, Budapesten történtek. 1. ábra. PET/CT-vizsgálatok betegségek szerinti megoszlása, pozitív és negatív vizsgálatok eloszlása 70 60 50 40 30 20 10 0 Colorectalis carcinoma Emlőtumor Elemzésünk végpontja az volt, hogy a klinikus által feltett kérdésre mennyiben adott kielégítő választ a PET/CT. Egyértelműen megfelelő válasznak minősítettük azokat a pozitív PET/CT-leleteket, amelyek véleménye később aspirációs citológiai vizsgálattal és/vagy egyéb képalkotó vizsgálattal is megerősítést nyert. A vizsgálatok eredményét bizonytalannak értékeltük, amennyiben felvetette a malignus folyamat gyanúját, de ezt egyértelműen nem állította. Szintén bizonytalannak értékeltük a vizsgálatot, ha a vélemény további kiegészítő vizsgálatot, szoros obszervációt javasolt, továbbá ha semmilyen más képalkotó vizsgálat és/vagy szövettani mintavétel mellett sem igazolódott malignitás. Figyelembe véve, hogy minden egyes betegnél rendelkezésre állt a korábban meghatározott terápiás stratégia, lehetőségünk volt azt is vizsgálni, hogy a PET/CT eredménye mennyiben befolyásolta a korábban eltervezett terápiát. Természetesen a negatív eredményű vizsgálat is befolyásolhatta a terápiás döntésünket. 16 beteg került a vizsgálatot követően műtétre. Azoknál a betegeknél, akiknél műtéti ellátás történt, a szövettani vizsgálat eredményét is figyelembe vettük és összevetettük a PET/CT-vizsgálat eredményével. A szövettani vizsgálattal alátámasztott álpozitív és álnegatív eredmények segítségével határoztuk meg a specificitást és szenzitivitást (1. táblázat). EREDMÉNYEK Melanoma malignum Tüdőtumor N (vizsgálat) Pozitív Negatív Fej-nyaki régió tumora Nyelőcsőtumor Cervix uteri tumor Lymphoma Ismeretlen primer tumor Rhabdomyosarcoma A 153 alkalommal kért és 144 esetben el is végzett PET/CTvizsgálatnál azt találtuk, hogy a klinikus által feltett kérdésre 79 esetben egyértelmű választ adott a PET/CT. Ezek a vizsgálatok megfeleltek a táblázatban szereplő pozitív leleteknek. Negatív eredménnyel járó vizsgálat 45 esetben fordult elő, ebből 6 betegnél a korábban elvégzett pozitív PET/ CT-vizsgálat után a kezelések hatására komplett remisszió igazolódott. Egyértelmű választ nem adó vizsgálati lelettel Magyar Onkológia 56:230 234, 2012
232 Sinkó és Landherr 1. táblázat. PET/CT-vizsgálatok betegségek szerinti megoszlása, pozitív és negatív vizsgálatok eloszlása, valamint az álpozitív és álnegatív vizsgálatok gyakorisága Lokalizáció N (vizsgálat) Pozitív Negatív Álpozitív Álnegatív Nem egyértelmű Nem jelent meg a beteg Colorectalis carcinoma 61 43 12 2 1 3 7 Emlőtumor 27 13 10 2 2 2 Melanoma 13 1 10 2 Tüdőtumor 11 7 3 1 Fej-nyaki régió tumora 6 1 3 1 1 Nyelőcsőtumor 8 8 Cervix uteri tumor 4 2 1 1 Lymphoma 7 2 3 2 Ismeretlen primer tumor 5 1 2 1 1 Rhabdomyosarcoma 2 1 1 Összesen: 144 79 45 4 6 10 9 10 esetben találkoztunk. Műtétre kerülő betegeknél korábban 4 esetben fordult elő álpozitív és 6 esetben álnegatív vizsgálat. Pozitív PET/CT-vizsgálatokat követően elvégzett műtét után vastagbéltumoros betegek májmetasztázisa 2 esetben csak nekrotikus, reaktív folyamatnak bizonyult a szövettani feldolgozás során, valamint egy fej-nyaki- és egy cervixtumoros betegnél radikális műtét során reaktív nyirokcsomót találtak, ezért ezek a vizsgálatok álpozitívnak bizonyultak. Melanoma és emlőtumor miatt végzett negatív PET/CT-t követő műtétek során peritonealis carcinosis igazolódott, amelyet szövettani vizsgálattal is megerősítettek, ezért ezek a vizsgálatok álnegatívnak bizonyultak. A tervezett onkológiai kezelést 77 esetben módosította a PET/CT-vizsgálat eredménye (53,5%). A klinikus által feltett kérdést az esetek több mint felében egyértelműen megválaszolta a PET/CT (54,9%). A vizsgált lokalizációkban összesítve a PET/CT-vizsgálat érzékenységét 96,5%-nak, specificitását 75,8%-nak találtuk. Irodalmi adatok a 18F- FDG PET átlagos szenzitivitását az összes onkológiai vizsgálatokat tekintve 84%-ban határozzák meg, a specificitását pedig 88%-osnak véleményezik (3, 8). A betegség lokalizációját tekintve, a colorectalis carcinoma miatt kezelt betegek esetében a műtétet követő szövettani vizsgálat során leginkább a nyirokcsomóstátusban találtunk álpozitív eredményeket. Saját vizsgálatunk alapján a colorectalis carcinomák esetében a specificitás 85,7%, szenzitivitás 98,3% volt a daganat disseminatiójának tekintetében. Ebben az anyagban az álnegatív eredmény a műtét során igazolódott peritonealis carcinosisból adódott. Megemlítendő, hogy az emlőtumor miatt operált betegek csoportjában előforduló szövettanilag igazolt álnegatív eredmények szintén a peritonealis carcinosissal voltak öszszefüggésben. Melanoma stádiumának pontosítása miatt kért vizsgálatok során szoliter májmetasztázis ábrázolódott 2 esetben, amelyek miatt végzett sebészi feltárás közben peritonealis disseminatio igazolódott, amit a PET/ CT-vizsgálat nem írt le. Tekintettel arra, hogy saját anyagunkban a fent említett két daganatlokalizáción kívül nem fordult elő szövettani vizsgálattal igazolt álpozitív vagy álnegatív vizsgálat, a többi esetben specificitást és szenzitivitást nem tudtunk vizsgálni. MEGBESZÉLÉS A PET/CT-vizsgálat a rosszindulatú daganatos betegségek diag nosztikájában, ellátásában és követésében egyre nagyobb szerephez jut a CT- és az MR-vizsgálatok mellett. Tekintettel arra, hogy viszonylagosan magas költségű és korlátozott számban végezhető vizsgálatról van szó, fontos a klinikus számára, hogy tisztában legyen azzal, mikor jelent kifejezett előnyt a beteg számára a vizsgálat elvégzése. A vizsgálat költségei miatt a korábbi költséghatékonysági tanulmányok eredményeire támaszkodva az Egyesült Államokban a nagy biztosítótársaságok már 1993-ban PET indikációs rendszert dolgoztak ki. Hazánkban 1994-től létezik PET indikációs lista, valamint PET várólista bizottság, amely ellenőrzi az indikációk helyességét, elősegíti
PET/CT és terápiás stratégia 233 a vizsgálatok lebonyolítását és gazdálkodik a rendelkezésre álló finanszírozott keretszámmal. Emellett a PET/CT Multidiszciplináris Nemzeti Konszenzus Konferencia is többször megrendezésre került, amely segíti megfogalmazni az irányelveket a hazai gyakorlat számára (2). A PET/CT igen érzékeny vizsgálat. A CT-vel kombinált PET-vizsgálat egyértelműen pontosabb diagnózist ad, mint a PET önmagában (18). Tüdőtumoroknál és metasztázisoknál az irodalom szerint a PET szenzitivitása 90% feletti, a specificitás 85%, fejnyaki tumoroknál a nyirokcsomóstátusra vonatkozó szenzi ti vitás és specificitás 90% feletti (11, 16). Colorectalis carci no mák áttéteinek igazolásában a PET szenzitivitása 85%, a specificitás 90% (11). Saját vizsgálati eredményeink ehhez igen hasonlóak. Egy korábbi tanulmány szerint emlőtumorok esetében az axilláris nyirokcsomóstátus megítélésére a PET szenzitivitása 60% feletti, a specificitás 2. ábra. Hagyományos képalkotó vizsgálatokkal negatív nyaki nyirokcsomóstátus PET/CT-vizsgálata során kétoldali nyirokcsomó-metasztázis igazolódott, ezért a terápiás terv és a besu gár zási céltérfogat is módosult. Technikai okok miatt biopszia nem történt (2009). 80%, emlőtumor oszteolitikus csontmetasztázisa esetében a szenzitivitás 90% körül van (24). Emlőtumorok követésekor a hagyományos diagnosztika mellett a PET/CT-nek a primer szisztémás kemo- és endokrin terápia eredményességének lemérésében komoly szerepe lehet a jövőben (14). A 18F-FDG PET/CT hasznosnak bizonyult a szövettanilag is verifikálható második primer malignus folyamat kimutatására, amely függetlenül a lokalizációtól kb. 5%-ban fordult elő daganatos betegek vizsgálata során (5). A magas fokú szenzitivitás mellett a sugárterápia tervezésében is szerepet játszik a PET/CT, nemcsak a daganat pontos kiterjedése, a BTV (biological target volume) meghatározásánál, hanem a nyirokcsomóstátus rögzítésében és a távoli metasztázisok kizárásában is (15). Korábban publikált vizsgálati eredményeink szerint a PET/CT-alapú besugárzástervezés az esetek több mint felében módosította a korábban meghatározott kezelési tervet és a besugárzási céltérfogat meghatározását (21) (2. ábra). A sugárterápia során alkalmazott dózist leginkább a környező védendő szervek sugártűrő tulajdonsága limitálja. Önmagában a PET/ CT-alapú besugárzástervezéssel, a viabilis tumor pontosabb határainak definiálásával lehetőség van a rizikószervek dózisterhelésének csökkentésére, amelynek a késői mellékhatásokban igen nagy jelentősége lehet (13). A sugárterápiában megjelenő új besugárzási technikák, mint például az IMRT (intensity-modulated radiotherapy), vagy az IGRT (image-guided radiotherapy) lehetőséget adnak arra, hogy a céltérfogatra nagyobb dózist szolgáltassanak ki, mint az a hagyományos besugárzási technikákkal lehetséges. Lehetőség van a tumoron belüli inhomogenitás PET/CTvel történő meghatározására, majd ennek a régiónak a hagyományos frakcionált sugárkezelés közbeni, szimultán kiemelt besugárzására nagyobb dózissal az ún. SIB kezelés során (SIB: simultaneous integrated boost) (23). Integrált boost kezelés során nem csak a primer tumor területére lehetséges a nagyobb sugárdózis kiszolgáltatása, hanem a regionális nyirokcsomó-metasztázisok kiemelt dózissal való ellátására is lehetőség van. Ezzel a módszerrel kitűnő tapasztalatok vannak prosztatadaganat vagy méhnyaktumor miatt történő sugárkezelések során (23, 26). Érdemes megemlíteni, hogy az új sugárterápiás technikák eredményei főként a mellékhatások csökkentésében, a rizikószervek védelmében és a dózishomogenitás korrekciójában játszanak kiemelkedő szerepet, de mivel így lehetőség nyílik magasabb előírt dózis kiszolgáltatására a primer tumor és a nyirokrégiók területére, a betegek túlélését is meghosszabbíthatják, betegségtípustól függően (7). Összefoglalásként elmondható, hogy a PET/CT-vizsgálat megváltoztatta az onkológiai betegek diagnosztikus algoritmusát, jelentősen befolyásolta a klinikusok terápiás döntését Magyar Onkológia 56:230 234, 2012
234 Sinkó és Landherr és befolyásolhatja a sugárterápia tervezési folyamatát. Vizsgálatunk szerint megállapítható, hogy onkológiai betegek ellátása során a klinikai gyakorlatban a PET/CT-vizsgálat az esetek nagyobb részében kielégítő választ adott a klinikus által feltett kérdésre, valamint az esetek több mint felében befolyásolta a terápiás döntést. IRODALOM 1. Bakheet SM, Saleem M, Powe J, et al. F-18 fluorodeoxyglucose chest uptake in lung inflammation and infection. Clin Nucl Med 25:273 278, 2000 2. Borbély K, Szilágyi I, Kásler M. IV. PET/CT Multidiszciplináris Nemzeti Konszenzus Konferencia állásfoglalása. Magyar Onkológia 55:117 127, 2011 3. Borbély K, Kásler M. Új lehetőségek a daganatok diagnosztikájában: pozitronemissziós tomográfia - komputertomográfia (PET-CT). In: A komplex onkodiagnosztika és onkoterápia irányelvei. Szerk. Kásler M. Semmelweis Kiadó, Budapest 2008, pp. 731 750 4. Chiang S. Principles of PET-CT scanning. In: PET-CT in Radiotherapy Treatment Planning. Eds. Paulino AC, Teh BS. Saunders Elsevier, Philadelphia 2008, pp. 21 24 5. Choi JY, Lee KS, Kwon OJ, et al. Improved detection of second primary cancer using integrated [18F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography and computed tomography for initial tumor staging. J Clin Oncol 23:7654 7659, 2005 6. Deantonio L, Beldi D, Gambaro G, et al. FDG-PET/CT imaging for staging and radiotherapy treatment planning of head and neck carcinoma. Radiat Oncol 3:29 30, 2008 7. Fodor A, Fiorino C, Dell Oca I, et al. PET-guided dose escalation tomotherapy in malignant pleural mesothelioma. Strahlenther Onkol 187:736 743, 2011 8. Gamhir SS, Czernin J, Schwimmer J, et al. A tabulated summary of the FDG-PET literature. J Nucl Med 42(5 Suppl):1S 93S, 2001 9. Gutzeit A, Antoch G, Kühl H, et al. Unknown primary tumors: detection with dual-modality PET/CT initial experience. Radiology 234:227 234, 2005 10. Hustinx R, Smith RJ, Benard F, et al. Dual time point fluorine-18 deoxyglucose positron emission tomography: a potential method to differentiate malignancy from inflammation and normal tissue in the head and neck. Eur J Nucl Med 26:1345 1348, 1999 11. Khandani AH, Sheikh A. Nuclear Medicine. In: Clinical Radiation Oncology. Eds. Gunderson LL, Tepper JE. Elsevier, Philadelphia 2007, pp. 207 214 12. Laufente S, Arguis P, Fuster D, et al. Assessment of radiofrequency ablation of lung metastasis from colorectal cancer using dual time-point PET/CT. Clin Nucl Med 36:603 605, 2011 13. Lőcsei Z, Hideghéty K, Farkas R, et al. PET/CT alkalmazása nemkissejtes tüdődaganatos betegek sugárkezeléséhez. Magyar Onkológia 55:274 280, 2011 14. Madaras B, Horváth Zs, Láng I, et al. A PET/CT szerepe az emlőrák diagnosztikájában és kezelésében összefoglaló az eddig megszerzett is me retek ről és a kutatás további irányáról. Magyar Onkológia 56:23 29, 2012 15. Mah, K. Biological Target Volume. In: PET-CT in Radiotherapy Treatment Planning. Eds. Paulino AC, Teh BS. Saunders Elsevier, Philadelphia 2008, pp. 52 86 16. Menda Y, Graham MM. Update on 18F-fluorodeoxyglucose/positron emission tomography and positron emission tomography/computed tomography imaging of squamous head and neck cancers. Semin Nucl Med 35:214 219, 2005 17. Pauwels EK, Ribeiro MJ, Stoot JH, et al. FDG accumulation and tumor biology. Nucl Med Biol 25:317 322, 1998 18. Reinartz P, Wieres F J, Schneider W, et al. Side-by-side reading of PET and CT scans in oncology: which patients might profit from integrated PET/CT? Eur J Nucl Med Mol Imag 31:1456 1461, 2004 19. Schwartz DL, Ford EC, Rajendran J, et al. FDG-PET/CT-guided intensity modulated head and neck radiotherapy: A pilot investigation. Head Neck 27:478 487, 2005 20. Shreve PD, Anzai Y, Wahl RL, et al. Pitfalls in oncologic diagnosis with FDG-PET imaging: physiologic and benign variants. Radiographic 19:61 77, 1999 21. Sinkó D, Klinkó T, Weisz Cs, et al. PET/CT alapú besugárzástervezéssel szerzett tapasztalatok fej-nyaki tumorokban. Orvosi Hetilap 150:1403 1406, 2009 22. Sörensen J. How does the patient benefit from clinical PET? Theranostics 2:427 436, 2012 23. Vandecasteele K, De Neve W, De Gersem W, et al. Intensity-modulated arc therapy with simultaneous integrated boost in the treatment of primary irresectable cervical cancer. Treatment planning, quality control, and clinical implementation. Strahlenther Onkol 185:799 807, 2009 24. Wahl RL, Siegel BA, Coleman RE, et al. Prospective multicenter study of axillar nodal staging by positron emission thomography in breast cancer: a report of the Staging Breast Cancer With PET Study Group. J Clin Oncol 22:277 285, 2004 25. Wang X, Yin J, Chen X, et al. Syphilitic bone destruction on FDG PET/CT. Clin Nucl Med 36:616 618, 2011 26. Würschmidt F, Petersen C, Wahl A, et al. [18F]fluoroethylcholine- PET/CT imaging for radiation treatment planning of recurrent and primary prostate cancer with dose escalation to PET/CT-positive lymph nodes. Radiat Oncol 6:44, 2011