MELLÉKLET TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK ÉS AZ ELUTASÍTÁS INDOKLÁSA AZ EMEA ÖSSZEÁLLÍTÁSÁBAN
A NATALIZUMAB ELAN PHARMÁRA VONATKOZÓ 2007. JÚLIUS 19-I CHMP SZAKVÉLEMÉNY FELÜLVIZSGÁLATA A CHMP a 2007. júliusi ülésén egy szakvéleményt fogadott el és azt a következtetést vonta le, hogy a Natalizumab Elan Pharma összesített előny/kockázat egyenlege kedvezőtlen az olyan betegek súlyos aktív Crohn betegségének a kezelésében, akik nem megfelelően reagáltak a konvencionális terápiákra, beleértve a TNF-α inhibitor terápiát, vagy az ilyen terápiák nem tolerálhatók vagy orvosilag ellenjavalltak voltak számukra, akinél igazolható a C-reaktív protein emelkedett szérumszintje által meghatározott aktív gyulladás és emiatt a CHMP nem javasolta a forgalomba hozatali engedély megadását. A CHMP a forgalomba hozatali engedély kérelem elutasítását a következőkkel indokolta: 1. A korlátozott populációban (emelkedett C-reaktív protein szint, anti-tnf-α hiány) végzett remisszió indukciós terápia nem meggyőzően igazolt; a különböző vizsgálatok alcsoport analízisében a megelőző anti-tnf-α hiány hatása nem homogén. 2. A hatásosság bizonyítéka nem tűnik meggyőzőnek, és nem tekinthető kielégítőnek. Ezen túlmenően, nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték a hatásosság fenntarthatóságára. 3. Jelentős a kockázata a súlyos opportunista fertőzések, így a progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) kialakulásának; a jelenleg rendelkezésre álló adatokból nem vezethető le a hosszú távú fenntartó terápia kockázata (különösen azoknál a betegeknél, akik többsége korábban immunválaszt csökkentő terápiában részesült). 4. A PML és az opportunista fertőzések kialakulásának kockázati tényezőit még nem határozták meg és az aggályok továbbra is fennállnak; nem ismert, hogy a klinikai szempontból nem csökkent immunreakció készségűnek tekintett betegekre történő korlátozás elegendő-e az opportunista fertőzések kockázatának csökkentésére. A kérelmező a felülvizsgálatra vonatkozó írásbeli kérelmét 2007. augusztus 7-én, a felülvizsgálati kérelem részletes indoklását 2007. szeptember 21-én nyújtotta be. A CHMP 2007. november 12-15-i ülését előkészítő Ad-Hoc Szakértői Csoport ülését 2007. november 5-én tartották. A kérelmező az Ad-Hoc Szakértői Csoport és a CHMP ülésén 2007. november 5-én, illetve november 13-én szóbeli magyarázatot adott. Az elutasítás 1. indoka A CHMP a CD301 jelzésű vizsgálatot sikertelennek tekinti. Ebben a helyzetben bármilyen ezt követő alcsoport analízis csak igen óvatosan értelmezhető. Köztudott, hogy az immunválaszt csökkentő szerek hatásosabbak az emelkedett C-reaktív protein (CRP) szinttel rendelkező betegeknél, azonban a CHMP nem támogatja az indikáció ilyen betegekre történő korlátozását, mivel a CRP szint endoszkópiás vizsgálattal igazoltan valószínűleg az éppen zajló gyulladásos folyamat által súlyosan érintett Crohn betegeknél sem emelkedett. Az elutasítás 2. indoka A natalizumab klinikai hatásossága három pivotalis vizsgálaton alapul, melyek közül kettő indukciós terápia (a CD301 és a CD307 jelzésű vizsgálat), egy pedig fenntartó terápia (a CD303 jelzésű vizsgálat). A CD301 jelzésű vizsgálatban nem sikerült elérni a primer végpontot (klinikai válasz) és a feltételes primer végpontot (klinikai remisszió) a 10. héten sem. Az aktív kezelés és a placebo közötti különbség 7,8% volt a klinikai válasz és 6,5% a klinikai remisszió vonatkozásában. Egy további post-hoc analízis 2/5
során a kérelmező visszamenőlegesen már az elején azonosított egy emelkedett CRP szinttel (>2,87 mg/l) jellemzett refrakter beteg csoportot és egyidejűleg legalább egy csökkent immunreakció készségű csoportot. Ebben a populációban a natalizumab szignifikánsan hatásosabb volt a klinikai válasz (különbség = 25%) és a klinikai remisszió (különbség = 23%) tekintetében. A magas CRP szinttel rendelkező betegek eredményei azonban leginkább csak hipotézist eredményezőnek tekintendők. Ezt az új hipotézist erősítette meg a CD307 jelzésű vizsgálat. A CD307 jelzésű vizsgálat azt bizonyította, hogy a natalizumab kezelés a betegek szignifikánsan nagyobb arányában indukál választ és remissziót, mint a placebo. A hatásosság a teljes vizsgált populációban megfigyelhető volt. Az alcsoportelemzések azt mutatták, hogy a hatásosság a betegek számos klinikailag releváns alcsoportjában fenntartható, beleértve a korábban eredménytelen TNF-α inhibitor kezelésen átesett, az immunválaszt csökkentő szereket nem toleráló vagy azokkal sikertelenül kezelt betegeket és a vizsgálat kezdetén nem csökkent immunválasz-készségű betegeket. A célpopulációt reprezentáló betegek száma azonban nagyon alacsony, követésük pedig korlátozott volt. A CD303 jelzésű vizsgálatot a CD301 jelzésű vizsgálat kiegészítésére tervezték annak igazolására, hogy a natalizumab hatásosan tartotta fenn a klinikai választ és a remissziót. Csak azok a betegek voltak alkalmasak a beválogatásra a fenntartó vizsgálatba, akik a CD301 jelzésű vizsgálatban reagáltak a (natalizumab vagy placebo) kezelésre. A primer végpont (fenntartható klinikai válasz) és a feltételes primer végpont (fenntartható klinikai remisszió) statisztikailag és klinikailag megfelelő volt a vizsgálat 9 hónapja során végzett minden egyes orvosi ellenőrzés időpontjában. A fenntartható klinikai remisszió és válasz közötti különbség 33, illetve 18% volt a natalizumabbal kezelt csoport javára. A CD303 jelzésű vizsgálatba bevont betegpopuláció a megadott indikáció szerint nem lenne alkalmas; a célpopulációban (49 beteggel a kezelés mindkét karjában) más post-hoc analíziseket is végeztek hasonló eredményekkel. Végeredményben a CHMP-nek az álláspontja, hogy korlátozott hatású válasz/remisszió indukció volt igazolható, azonban ez a hatásosság a válasz/remisszió fenntarthatósága tekintetében nem volt kielégítően igazolható még a javasolt korlátozott, korábban sikertelen kortikoszteroid vagy immunválasz-csökkentő kezelésen és megelőző TNF-α inhibitor terápián átesett betegeken sem. Az elutasítás 3. és 4. indoka A natalizumabhoz társuló elsődleges biztonságossági aggály a fertőzés, elsősorban az opportunista fertőzések, beleértve a progresszív multifokális leukoencephalopatiát (PML). A CHMP értékelte az SM-re vonatkozó javasolt kockázat minimalizáló intézkedéseket és azokat az igazolt hatásossággal összevetve, a kockázatok elfogadható szintre csökkentésére alkalmasnak találta. Mivel a Crohn betegek, a korábbi vagy folyamatban lévő prednizolon és/vagy immunválaszt csökkentő szer expozíció magasabb aránya miatt általában az immunrendszer-sérülés SM-hez viszonyított nagyobb kockázatának vannak kitéve, és mivel a feltételezések szerint a csökkent immunreakció-készség a PML fő kockázati tényezője, nem magától értetődő, hogy hasonló kockázat minimalizáló intézkedések a Crohn betegségben is elegendőek. Gondolva erre is, a kérelmező további kockázat minimalizáló javaslatokat is tett. Ezek elsősorban az immunválasz-készség csökkenésének kockázatát kísérlik meg redukálni. A kérelmező ellenjavallatnak javasolja tekinteni a sérült immunrendszerű betegek kezelését, valamint az egyidejűleg immunválaszt csökkentő vagy immunválaszt módosító gyógyszeres terápiában részesülő betegek kezelését. Ezen túlmenően kívánatos a szisztémás glükokortikoid kezelést hat hónapra megszakítani. Elfogadott tény, hogy az immunsérült betegeknek a célpopulációból történő tulajdonképpeni eltávolításával a PML és más opportunista fertőzések kockázatát elméletileg egy pozitív előny/kockázat eredménnyel kompatibilis szintre lehet csökkenteni. A CHMP azonban a kérelmező által javasolt kockázat minimalizáló intézkedések gyakorlati értékével kapcsolatosan továbbra is fennálló aggályainak adott hangot. - A javasolt indikáció által meghatározott kritériumoknak megfelelő legtöbb, ha nem valamennyi Crohn betegségben szenvedő beteg kisebb vagy nagyobb mértékben csökkent immunválaszú lesz. A betegek csökkent immunválasza ellenjavallatként egy olyan kérdést vet fel, amit nagyon nehéz a klinikai gyakorlatban alkalmazni és tényleges kihívást jelenthet mind a beteg, mind pedig a kezelés előírója számára. 3/5
- Ezeknek a betegeknek a csökkent immunválasz-készsége nagyrészt a Crohn betegség kezelésére alkalmazott terápiákból származik. Az immunrendszernek egy sikertelen kezeléssorozatból történő felépülése (azt megelőzően, hogy a beteg a natalizumab terápia jelöltjeként jöhetne szóba) bizonyos időt venne igénybe, melynek során a betegség ismét fellángolhat, és ezáltal egy új kezeléssorozat sürgős indítását tenné ismét szükségessé. - Javasolt arany kritériumokat meghatározni arra vonatkozóan, hogy mely betegek lehetnek megnövekedett kockázatnak kitéve. Nincs azonban jelenleg konszenzus arra vonatkozóan, hogy melyek azok a megfelelő kritériumok (az immunstátusz vonatkozásában), amelyek alapján egy populáció a natalizumab terápia jelöltje lehet. Az arany kritériumok további validálást igényelnek a használatra történő elfogadásukat megelőzően. - Az egyik javasolt alkalmazandó kritérium az immunsérült betegek meghatározására a fehérvérsejtszám. Még ha el is fogadnák ezt csökkent immunválaszt sugalmazó markernek a vizsgálat kezdetén, monitorozó értéke a natalizumab terápiában megkérdőjelezhető lenne, mivel maga a natalizumab kezelés is befolyásolja a fehérvérsejtszámot. Egy további javasolt kockázatkezelési intézkedés a betegek szoros neurológiai monitorozása abból a célból, hogy a PML legelső gyanújának felmerülésékor a natalizumab terápia azonnal leállítható legyen. Kérdéses azonban, hogy a natalizumab terápia leállítása lényeges hatással lenne-e a PML klinikai kialakulására. Végeredményben a CHMP-nek az a véleménye, hogy a javasolt intézkedések, beleértve a kockázatkezelési tervet (RMP), nem lesznek megfelelőek a biztonságossági aggályok olyan mértékű csökkentésére, hogy a gyógyszer mérsékelt hatásossága ellensúlyozni tudja a kockázatokat. A felülvizsgálati kérelem indoklásával kapcsolatos következtetések Hatásossági szempontok A CHMP úgy ítélte meg, hogy a natalizumab klinikai hatásossága nem kielégítően igazolt, és hogy az adatbázis nem elégséges a hatásosság egyértelmű igazolásához a Crohn betegség kezelésében. A CHMP egyetért azzal, hogy a natalizumab hatásossága bizonyított a Crohn betegség remissziójának indukciójában a megadott korlátozott célpopulációban. Szakértői vélemények szerint ez egy klinikailag jelentős hatás. Továbbra is kérdéses azonban, hogy a Crohn betegségben szenvedő betegeknél fenntartó terápiaként alkalmazott natalizumab hatásossági adatai a javasolt gyógyszerkészítmény klinikailag jelentős hatásait előrevetítőnek tekinthetők-e a véglegesen javasolt célpopulációban. Biztonságossági szempontok A kérelmező számos, az opportunista fertőzések (különösen a PML) kockázatának csökkentésére irányuló kockázatkezelési intézkedést javasol. Továbbra is kétséges azonban, hogy a javasolt kockázat minimalizáló intézkedések hatásosan fogják-e csökkenteni ezt a kockázatot. Előny/kockázat becslés A CHMP elismeri, hogy a súlyos Crohn betegségben szenvedő, korábban sikertelen kortikoszteroid, immunválasz-csökkentő valamint TNF-α inhibitor terápián átesett beteg populációnak új gyógyszeres terápiákra van szüksége. Jóllehet, a natalizumab hatásosnak bizonyult a remisszió indukciójában, azonban a válasz/remisszió fenntartása tekintetében nem. Sőt, a CHMP-nek aggályai merültek fel a Crohn betegek natalizumab terápiájának biztonságosságával kapcsolatban, és úgy ítéli meg, hogy a kérelmező által javasolt kockázatkezelési stratégiákat is magában foglaló biztonsági intézkedések nem lesznek elegendőek a kockázat olyan mértékű csökkentéséhez, hogy a korlátozott hatásosság 4/5
ellensúlyozhassa azokat. Emiatt az előny-kockázat arány még a javasolt korlátozott populációban is negatívnak tekintendő. A CHMP előny/kockázat arányra vonatkozó következtetései Megfontolva a kérelmező felülvizsgálati kérelmében felsorolt indokokat, az Ad-Hoc Szakértői Bizottság ülésén lefolytatott vitát, valamint a CHMP tagoknak a szóbeli magyarázat alatt folytatott eszmecseréjét a CHMP-nek az álláspontja, hogy a Natalizumab Elan Pharma előny/kockázat egyenlege a megjelölt indikációban továbbra is negatív. Az elutasítás indoklása A kérelmező nem igazolta meggyőzően a hatásosságot a remisszió fenntarthatóságában a javasolt korlátozott, korábban sikertelen kortikoszteroid, immunválasz-csökkentő és TNF-α inhibitor terápiában részesült populációban. A kérelmező által javasolt kockázatkezelési intézkedések nem tekinthetők elegendőnek a kockázat elfogadható szintre történő csökkentéséhez. 5/5