I. melléklet. Az Európai Gyógyszerügynökség által kiadott elutasítással kapcsolatos tudományos következtetések és indoklások

Átírás

1 I. melléklet Az Európai Gyógyszerügynökség által kiadott elutasítással kapcsolatos tudományos következtetések és indoklások

2 Az Európai Gyógyszerügynökség által kiadott elutasítással kapcsolatos tudományos következtetések és indoklások A Lodipressin tudományos értékelésének átfogó összegzése A javasolt készítmény, a Lodipressin 1 mg tabletta macskák számára amlodipint tartalmaz (bezilát-só formájában), egy új hatóanyagot, amely a 726/2004/EK rendelet hatálybalépésekor nem volt engedélyezve az Európai Unióban állatgyógyászati készítményként. A dossziét a 2001/82/EK irányelv 12. cikkének (3) bekezdése szerinti, a benyújtásra vonatkozó követelményekkel összhangban nyújtották be. A kérelmező az állatgyógyászati készítmények bizottsága (CVMP) általi MUMS-besorolást igényelt erre a készítményre/kérelemre, és a bizottság februári ülésén megerősítette, hogy amennyiben szükséges a kérelem értékelésekor a MUMS adatokkal kapcsolatos követelményekre vonatkozó megfelelő CVMP útmutatásokban szereplő adatkövetelményeket fogják alkalmazni. Az MUMS státuszt az alábbi okokból adták meg: A macskafélék hipertóniájának alacsony előfordulási gyakorisága miatt macskáknál, ami főként idősebb macskáknál jelentkezik problémaként, az új állatgyógyászati készítmény alkalmazása kevésbé jelentősnek tekinthető. Jelenleg nem állnak rendelkezésre alternatív kezelések. A kérelmező KKV-ként (mikro-, kis- és középvállalkozás) van bejegyezve a 2049/2005/EK bizottsági rendelettel összhangban és a 2003/361/EK bizottsági ajánlásban szereplő meghatározás értelmében. A kérelmező a CVMP-től a dosszié nem klinikai és klinikai aspektusaira vonatkozó tudományos szakvéleményt kapott. Kezdeti értékelés: Minőség A kérelem minőségi szempontjait tekintve, mivel a Lodipressin MUMS-ként van besorolva, a benyújtott és értékelt adatcsomag követte a CVMP minor állatfajoknak vagy alkalmazásoknak szánt állatgyógyászati készítményei minőséggel kapcsolatos adatkövetelményeire vonatkozó útmutatását (EMEA/CVMP/EWP/128710/2004). A hatóanyagok és a késztermék fejlesztésére, gyártására és ellenőrzésére vonatkozó információkat kielégítő módon mutatták be. Az elvégzett tesztek eredményei a fontos termékminőségi tulajdonságok következetességére és egységességére utaltak. A CVMP eredeti véleményének megfogalmazása idején a készítmény minőségét elfogadhatónak tartotta, egyetlen, a hatóanyag mikronizálására vonatkozó kisebb megoldatlan minőségi probléma kivételével. Biztonságosság A hatásmód kielégítően le van írva. Az amlodipin fő hatásai érrendszeri hatások, azaz elsődlegesen perifériás artériás értágítóként hat, amelynek eredményeként csökkenti a vérnyomást, míg a szívre csupán csekély hatással van. Egészséges macskáknál az alapvető farmakokinetikai tulajdonságok úgy tűnik, az embereknél leírthoz hasonló mintát követnek, korrelációt mutatva az adag és a szisztémás expozíció között. Nem volt világos azonban, hogy van-e korreláció az expozíció és a kezelés biztonságossága között a macskáknál, különösen az egyidejű betegségben szenvedőknél, például a veseműködési zavarban szenvedőknél. Az egyszeri és ismételt dózisú vizsgálatoknál nem voltak kiemelkedő toxikológiai aggályok. A vizsgálatok felvázolták a toxicitás szempontjából fontos célszerveket, és az ismételt dózisú vizsgálatokban azonosították a megfigyelhető hatást nem okozó szintű (NOEL) értékeket.

3 Két különböző baktériumrendszerben in vitro génmutációs vizsgálatot végeztek, és igazolták, hogy az amlodipin-bezilát nem genotoxikus az alkalmazott vizsgálati körülmények között. Emlősök sejtjeiben azonban nem végeztek kromoszóma-aberrációkra vonatkozó in vitro vizsgálatot, és ezért a genotoxicitásra vonatkozó adatok továbbra sem teljesek. Mivel az amlodipin biztonságosságát a terhesség és a szoptatás alatt a célállat fajoknál, a macskáknál, nem állapították meg, a tervezett alkalmazási előírás 4.7 pontja figyelmeztetést tartalmazott, miszerint a készítmény csak a felelős állatorvos előny-kockázat értékelésének megfelelően alkalmazható. A CVMP úgy vélte, hogy a felhasználói biztonságnak a rendelkezésre álló biztonságossági adatokkal elvégzett kezdeti értékelése nem mutat komoly aggodalomra utaló jelet a felhasználó számára. A kezdeti értékelés ugyanakkor azt mutatta, hogy biztonságosságra vonatkozó tanács lenne megfelelő egy fél Lodipressin tabletta véletlen lenyelése kockázatának csökkentése érdekében. A biztonságosságra vonatkozó teljes dokumentáció hiányában azonban nem lehet végső következtetéseket levonni a felhasználó biztonságára vonatkozóan. A Lodipressin várhatóan nem jelent veszélyt a környezetre, ha az előírásnak megfelelően alkalmazzák. Hatékonyság A dózis kiválasztása a szakirodalomban publikált adagokon alapult, ami elvileg elfogadható ennek a MUMS beadványnak az esetében. A tervezett kezdő dózis 0,2 (0,14 0,29) mg/ttkg naponta és macskánként. Mivel a klinikai adatokban magas expozíciós szinteknél fokozott kockázatot jeleztek a kisebb állatoknál, a 3,5 ttkg alattiaknál alacsonyabb kezdő adag javasolt. Javasolták az ajánlott adag módosítását (növelését vagy csökkentését), például ha a kezelésre adott válasz nem volt adekvát, a napi adag állatonként 0,5 mg-ra (1/2 tabletta) volt emelhető, míg a tervezett célállatok bizonyos kockázati alcsoportjaiban dóziscsökkentéseket kellett fontolóra venni. Egy, a célállatok biztonságával kapcsolatos vizsgálat eredményeit mutatták be, amely a magasabb dózisú csoportokban dózisfüggő mellékhatásokat, például hányást, csökkent étvágyat és súlycsökkenést, igazolt. Mivel azonban patológiai vizsgálatokat nem végeztek, nem lehet pontosan meghatározni a toxicitás biztonsági küszöbét és célszerveit. Az ajánlott adag esetén a klinikai mellékhatások száma alacsony volt, de a kezeléssel összefüggő hatásokat nem lehetett kizárni, és továbbra is meg kell erősíteni ennek az adagnak a biztonságosságát azon állatok tervezett célcsoportjánál, amelyeket valószínűleg kezelni kell a készítménnyel, és amelyeknél a fennálló betegségek esetleg befolyásolhatják a kezelés biztonságosságát. A klinikai vizsgálat során a célállatok biztonságát (a tolerálhatóságot) szintén értékelték. Az ajánlott adag esetén olyan klinikai tünetekről számoltak be például csökkent étvágy, hányás, aluszékonyság és hasmenés, amelyeket bele kell foglalni az alkalmazási előírásba; azt azonban nem lehetett megállapítani, hogy ezek összefüggtek-e a kezeléssel, mivel a vizsgálatba bevont állatoknál a fennálló betegségekre például a krónikus vesebetegségre vonatkozó kiindulási információk nem voltak egyértelműek. A tolerálhatóságot a célállatok bizonyos alcsoportjaiban, például a máj- és veseműködési zavarban szenvedő macskáknál, nem értékelték, bár jelezték, hogy az azotémiás macskák ki lehetnek téve a szisztémás expozíció magas, és valószínűleg életveszélyes szintjeinek. A benyújtott adatokból azonban nem lehetett következtetést levonni erre a kockázatra, valamint arra vonatkozóan, hogy szükség van-e az adag módosítására az állatoknak ebben a csoportjában. Az ellátó állatorvos számára lényeges további információk mellett az azotémiás macskák kezelésére vonatkozó óvintézkedést kell belefoglalni az alkalmazási előírásba. A Lodipressin klinikai biztonságosságának és hatásosságának bizonyítására egyetlen európai terepvizsgálatot végeztek az ajánlott 0,2 mg/ttkg-os adagot per os, naponta egyszer kapó hipertóniás macskáknál. Ez a vizsgálat azt mutatta, hogy 2 heti Lodipressin kezelést követően a placebóval végzett kezeléshez képest jelentős vérnyomáscsökkenés jelentkezik. A vizsgálat tervezése, elvégzése, az arról való

4 jelentés készítése során azonban súlyos hiányosságok fordultak elő, amelyek befolyásolják az értelmezést és megkérdőjelezik a vizsgálat eredményeinek megbízhatóságát, és emiatt kizárják a macskák a készítménnyel valószínűleg kezelendő tervezett célpopulációjánál a kezelés hatásosságára, valamint a tolerálhatóságra vonatkozó következtetést. A vizsgálati populáció reprezentativitása a készítménnyel valószínűleg kezelendő tervezett célpopulációra vonatkozóan nem egyértelmű. A benyújtott adatok nem teszik lehetővé a célállatok biztonságára vagy klinikai hatékonyságára vonatkozó végső következtetések levonását. A terepvizsgálat tervezésére vonatkozóan tudományos szakvéleményt nyújtottak, és a kérelmező ezt nagy mértékben követte; a különböző dózis-expozíció kapcsolatokkal rendelkező alcsoportok (például olyan macskák, amelyeknek károsodott a veseműködése, ami befolyásolhatja az amlodipin clearance-ét) azonosítására vonatkozó szakvéleményt, valamint a dózismódosítások esetleges szükségességét ezeknél a macskáknál azonban nem vették figyelembe, és például a hipertónia okát a macskáknál nem határozták meg. Ezenkívül a protokollban a bevonási és kizárási kritériumok nem voltak a tudományos szakvéleményben kérthez képest elég szigorúak vagy világosan meghatározottak, továbbá nem nyújtottak be mintaméret-számítást, ideértve a klinikai értékűnek tekintett hatás várható szintjét. Ezért január 15-én a CVMP arra a következtetésre jutott, hogy a Lodipressin előny-kockázat profilja negatív, és javasolta a Lodipressin-re vonatkozó forgalomba hozatali engedély megadásának elutasítását azzal az indokkal, hogy a fent említett gyógyszer hatékonyságát, a célállatokra vonatkozó biztonságosságát (a tolerálhatóságot), a felhasználói biztonságosságát és minőségét nem megfelelően vagy nem kellő mértékben igazolták. A felülvizsgálatra vonatkozó kérelem, és annak indoklása: Az eredeti, a forgalomba hozatali engedély megadásának elutasítását javasló vélemény kézhezvételét követően a kérelmező a vélemény felülvizsgálatát kérte, valamint azt, hogy a felülvizsgálat során konzultáljanak az ad hoc szakértői csoporttal (AHEG) március 9-én a kérelmező benyújtotta a CVMP véleményének felülvizsgálatára vonatkozó kérelme részletes indoklását. A kérelmező felülvizsgálatra vonatkozó indoklásának összefoglalása: A kérelmező az alábbi érveket nyújtotta be: A fellebbezés indoklása 1 a hatásosság hiánya A MUMS hatékonyságra és a célállatok biztonságára vonatkozó útmutatásának alkalmazása A kérelmezőnek az volt a véleménye, hogy a MUMS-nak a minor alkalmazásokra vagy javallatokra szánt állatgyógyászati készítmények hatékonyságával és a célállatok biztonságával kapcsolatos adatkövetelményekre vonatkozó útmutatását (EMEA/CVMP/EWP/117899/2004) a CVMP nem megfelelően alkalmazta a benyújtott adatok értékelésekor. A MUMS útmutatásában kijelenti, hogy a hatásosságra vonatkozó állítás alátámasztására megfelelő szakirodalmi adatok használhatók, és minden, a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó irodalmi hivatkozást bele kell foglalni a Lodipressin előnykockázat elemzésébe, majd össze kell hasonlítani a rendelkezésre álló termékspecifikus adatokkal. Az amlodipinre vonatkozó szakirodalmi adatok értékelése hipertóniás macskáknál A kérelmező úgy vélte, hogy az amlodipin biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan megfelelő irodalmat biztosítottak, figyelembe véve azt a 400 macskát, amelyek többségét azotémiásként és krónikus vesebetegségben szenvedőként diagnosztizálták. A kezelés általános hatása a szisztémás vérnyomás jelentős és szignifikáns csökkenése volt. Az észlelt nemkívánatos események ritkák voltak, és a kezelés közben történt halálesetekről többnyire mint a fennálló betegség romlásának, nem pedig mint a kezeléssel összefüggő mellékhatásoknak a következményéről számoltak be. A kérelmező által az amlodipinnek a hipertóniás macskáknál történő alkalmazásáról benyújtott szakirodalmi adatok a nem kontrollos

5 vizsgálatokat (6), a vak, placebokontrollos vizsgálatokat (3), a retrospektív vizsgálatokat (4) és a körülményektől függő felülvizsgálatokat (3) tartalmazták. A pivotális terepvizsgálat során kapott hatásossági adatok validitása A kérelmező úgy vélte, hogy a pivotális terepvizsgálat összhangban van a VICH helyes klinikai gyakorlatra (GCP) vonatkozó iránymutatásával, és a pivotális terepvizsgálatból származó hatásossági adatok összevethetőek a szakirodalomból származó eredményekkel. A pivotális terepvizsgálat vizsgálati protokolljának módosításait a rendelkezésre álló célbetegek igen korlátozott számára tekintettel végezték, mivel szükség volt a vizsgálatba való felvételre vonatkozó megközelítésnek a 7 évesnél idősebb macskák szisztémás artériás hipertóniájának szűrése általi megváltoztatására. Bár a vizsgálatot háromféle gyakorlatban végezték, a kérelmező csak az állatorvosi gyakorlatban elvégzettnek a felülvizsgálatára fokuszált, mivel ez a gyakorlat vizsgálta/szűrte a legnagyobb számú állatot (250), és vonta be a legtöbb állatot a vizsgálatába. Ez a gyakorlat tartalmazta a vizsgálatban végrehajtott összes vizitre vonatkozóan a legrészletesebb leírást és a legteljesebb adatokat is, és követte a kutyáknál és macskáknál a szisztémás hipertónia azonosítására, értékelésére és kezelésére vonatkozóan elismert iránymutatásokat. A pivotális vizsgálatot két részben végezték: egy kezdeti, 2 hetes, placebokontrollos részt (n=9) egy 16 hetes második rész követett ( nyílt ág, n=21). A vizsgálat nyílt ágában összesen 21 macskának volt szisztémás, legalább 179 Hgmm-es magas vérnyomása. A hipertónia krónikus vesebetegséggel (6 macska), pajzsmirigy-túlműködéssel (3), midriázissal (1), bal kamrai hipertrófiával (4) és/vagy szívzörejjel (11) állt összefüggésben, ami azonnali kezelést tett szükségessé. Az előkezelés adataihoz képest szignifikáns hatásosságot igazoltak. A kérelmező azt a következtetést vonta le, hogy az adatok meggyőzően igazolják a Lodipressin vérnyomáscsökkentő hatását, és hogy az eredmények jól összevethetők a hasonló kiindulási vérnyomásértékekkel rendelkező macskáknak a szakirodalomban közzétett adataival. Célpopuláció A kérelmezőnek az volt a véleménye, hogy a vizsgálati populációba bevont macskák döntő többsége reprezentatív volt a terep célpopulációját tekintve. A pivotális terepvizsgálatban a hipertóniával összefüggő (a CVMP tudományos szakvéleményében javasolt) klinikai tünetekkel rendelkező betegek megfelelő száma bevonásának nehézségei miatt úgy döntöttek, hogy módosítják a megközelítési módot, és aktívan megkezdik a 7 év feletti macskák hipertóniára történő szűrését. A célpopulációt akkor tekintették a vizsgálat számára megfelelőnek mint hipertóniás macskákat, ha stabil, 160 Hgmm feletti szintű hipertóniát észleltek. A bevonáskori legalább 180 Hgmm-es szisztémás vérnyomásértékek a valódi hipertónia eseteit mutatják, mivel nem valószínű, hogy az ilyen értékek fehér köpeny hatást tükröznének, és a 160 Hgmm feletti vérnyomás ismert fennálló betegségekben (például krónikus vesebetegség, pajzsmirigy-túlműködés, szemészeti elváltozások vagy hallgatóval vizsgálható rendellenességek) szenvedő macskáknál, vagy emelkedett vérnyomású macskáknál két esetben valószínűleg szintén valódi hipertóniát jeleztek. A kérelmező továbbá rámutatott, hogy úgy tűnik, különbségek vannak a módosított bevonási kritériumok értelmezésében, amint azt a tudományos szakvéleményre vonatkozó második kérelemben javasolták ( Az állatorvosi szakértő klinikai megítélése alapján eldöntik, hogy etikai szempontból helyes-e egy beteget kitenni a nem kezelés (azaz placebó) hatásának 2 hétig. Ez a döntés és az érvek feljegyzésre kerülnek. Ha NEM, a beteg a vizsgálat nem placebokontrollos részébe kerül, azaz ebben a nem vak részben minden állat az amlodipin kérelmezett készítményét kapja. Míg a CVMP a súlyos betegséget (mint a hipertónia okozta súlyos betegségekben) kizárási kritériumnak tekintette a vizsgálat placebokontrollos részére nézve, a fő vizsgálati helyszín vizsgálatot végző orvosa ( A gyakorlat) a célszerv károsodásának súlyos kockázatát, például a >180 Hgmm-os szisztémás vérnyomást, súlyos betegségnek tekintette, és mint ilyet érvényes oknak arra, hogy ezeket a betegeket ne vegyék be a vizsgálat placebokontrollos részébe.

6 Értékelési adatok A kérelmező ismét hangsúlyozta, hogy a vizsgálat nyílt részébe bevont macskák többségének (21 macskából 19) 180 Hgmm feletti szisztémás vérnyomása volt, amelyhez krónikus vesebetegség (6), pajzsmirigy-túlműködés (3), szívzörej (11) vagy midriázis (1) társult. A szisztémás vérnyomás egyértelmű és sziginifikáns csökkenése ebben a populációban bizonyítja a Lodipressin hatékonyságát. A vizsgálat placebokontrollos részében célszervi károsodás nem volt észlelhető. Az eredmények azonban azt igazolták, hogy a szisztémás vérnyomás csökkenése az amlodipinnel való kezelésnek volt köszönhető. Egy másik állatorvosi gyakorlat (B 9, klinikai tüneteket nem mutató hipertóniás macska) során végzett placebokontrollos vizsgálat eredményei szignifikáns különbséget mutattak a placebó és a Lodipressin kezelés között; a kérelmező azonban úgy vélte, hogy ezek a különbségek nem érvényesek, mert stabil hipertóniát nem igazoltak. A kérelmező azt a következtetést vonta le, hogy i) a terápia céljának a hipertónia csökkentésének kell lennie annak érdekében, hogy megelőzzék, csökkentsék vagy minimalizálják a hipertóniával összefüggő célszervi károsodást, és ii) a vizsgálat során kezelt macskák túlnyomó többségét reprezentatívnak kell tekinteni a célpopulációt tekintve. A fellebbezés indoklása 2 a célállat biztonsága (a tolerálhatóság) A kérelmező azzal érvelt, hogy az alkalmazási előírásban elegendő biztonsági figyelmeztetés szerepel, például a dóziscsökkentés a kisebb, 2 3,5 kg testsúlyú macskáknál, valamint elővigyázatossági intézkedések. A kezeléssel összefüggő lehetséges nemkívánatos események enyhének tűntek, és összhangban voltak a szakirodalomban található beszámolókkal. A kérelmező azt is kijelentette, hogy a CVMP nem tartotta elegendőnek a humán amlodipin készítmények indikáción túli alkalmazására vonatkozóan biztosított szakirodalmi adatokat a macskáknál, és hogy a feljegyzett nemkívánatos eseményekről általában úgy számoltak be mint a fennálló betegség (gyakran krónikus vesebetegség) romlásának eredményéről, nem pedig mint a kezelés miatti nemkívánatos eseményekről. A CVMP általi felülvizsgálat: A CVMP megvizsgált minden, a kérelmező által benyújtott, a felülvizsgálatra vonatkozó részletes indoklást és érvelést, és figyelembe vette a szakosodott ad hoc szakértői csoport (AHEG) szakvéleményét is, amely április 7-én ülésezett. Az AHEG azt kérte, hogy csak az elutasítás első és második indoklásával foglalkozzanak. Az elutasítás első indoklása (a hatásosság hiánya): A MUMS hatékonyságra és a célállatok biztonságára vonatkozó útmutatásának alkalmazása A bizottság elfogadta a publikált vizsgálatokban szereplő adagokon, valamint a humán gyógyászatban engedélyezett amlodipin tabletta alkalmazásának gyakorlati tapasztalatán alapuló ajánlott dóziskiválasztást a macskáknál, azaz a napi egyszeri, testsúlykilogrammonként 0,2 mg-os kezdő adagot. A bizottság elfogadta a humán amlodipin készítmények alkalmazására vonatkozóan elfogadott szakirodalmi hivatkozásokat is a beteg macskáknál, bár azok nagyrészt nem kontrollált vizsgálatokból származtak, és utalt arra, hogy az amlodipinnek a javaslatok szerinti alkalmazásakor szerepe lehet a hipertónia kezelésében. A szakirodalmi hivatkozásokat azonban önmagukban nem tartják elegendőnek ahhoz, hogy következtessenek a Lodipressin klinikai hatásosságára és tolerálhatóságára, és hogy az elővigyázatossági/kockázatcsökkentési intézkedésekre vonatkozóan minden szükséges információt kinyerjenek a biztonságos és hatékony alkalmazásának biztosításához. Így a célállatoknál ideértve az érzékeny alpopulációkat, például a máj- vagy veseműködési zavarban szenvedő macskákat a helyes klinikai gyakorlat szerint végzett, kontrollált terepvizsgálatra vonatkozó követelmény teljesen összhangban

7 lesz a CVMP-nek a minor alkalmazásokra vagy javallatokra szánt állatgyógyászati készítmények hatékonyságával és a célállatok biztonságával kapcsolatos adatkövetelményekre vonatkozó útmutatásával ( MUMS útmutatás ; EMEA/CVMP/EWP/117899/2004). Összefoglalva, a CVMP arra a következtetésre jutott, hogy az értékelés követte a MUMS útmutatásait azáltal, hogy a lehető legnagyobb mértékben figyelembe vette a szakirodalmi hivatkozásokat, minőségüktől és relevanciájuktól függően, az ajánlott készítmény hatásosságának és biztonságosságának értékelése során. Az amlodipinre vonatkozó szakirodalmi adatok értékelése hipertóniás macskáknál Az irodalmi adatok arra utalnak, hogy az amlodipin napi egyszeri, per os, 1 mg-os macskánkénti adagolás esetén hasznos lehet a macskák hipertóniájának kezelésében. Csak néhány referencia (prospektív placebokontrollos vizsgálat) tekinthető azonban potenciálisan értékesnek, és minden vizsgálatnak voltak fontos hiányosságai. Ezt az álláspontot az AHEG is kifejezte. Az AHEG arra a következtetésre jutott, hogy míg a szakirodalomban arra vonatkozó bizonyítékok találhatók, hogy az amlodipin hatékony a szisztolés vérnyomás csökkentésében hipertóniás macskáknál, az adatok nem teszik lehetővé azt, hogy az ebből származó klinikai előnyre vonatkozó következtetéseket lehessen levonni. Összefoglalva, a CVMP fenntartja arra vonatkozó álláspontját, hogy a szisztémás artériás hipertónia kezelése macskáknál javasolt indikáció tekintetében a benyújtott szakirodalmi adatok változó minőségűek és relevanciájúak, és nem szolgálnak elégséges bizonyítékul a készítmény klinikailag jelentős hatékonyságára vonatkozóan. A pivotális terepvizsgálat során kapott hatásossági adatok validitása Ennek a felülvizsgálatnak a során nem nyújtottak be olyan további egyeztetéseket, amelyek megváltoztatnák a CVMP arra vonatkozó álláspontját, hogy a vizsgálat rossz tervezése és elvégzése nem teszi lehetővé megbízható következtetés levonását ebből a vizsgálatból a készítmény hatékonyságára vonatkozóan ebben a célpopulációban. Az AHEG azt a következtetést is levonta, hogy a pivotális terepvizsgálatból származó eredmények bizonyítékot nyújtanak a szisztolés vérnyomás csökkentésére. Ugyanakkor a vizsgálat több hiányosságára tekintettel az AHEG nem bízott a vizsgálat következtetéseiben. Összefoglalva, a CVMP fenntartja arra vonatkozó álláspontját, hogy a klinikai terepvizsgálat tervezésére és elvégzésére vonatkozó több fontos aggály kizárja megalapozott következtetés levonását a kezelés hatására, valamint a klinikai tolerálhatóságra vonatkozóan, az eredeti értékelő jelentésben leírtaknak megfelelően. Célpopuláció A kérelmező azzal érvelt, hogy a célpopulációban fennálló betegségben szenvedő és nem szenvedő hipertóniás macskák is vannak, és hogy emiatt a vizsgálati populáció még mindig reprezentatívnak tekinthető a célpopulációra vonatkozóan, bár a beválogatási módszer a vizsgálat során passzív -ról aktív -ra módosult. Az AHEG szakvéleménye elvileg megerősítette ezt az álláspontot. A fennálló betegségben, például veseelégtelenségben, szenvedő macskák azonban más adagot vagy adagolási intervallumot igényelhetnek a kezelés pozitív előny-kockázat profiljának biztosításához. A vizsgálati populációt illetően a vizsgálatba bevont macskák egészségi állapotát nem lehetett meghatározni a betegség esetdefinícióinak hiánya, valamint a klinikai dokumentáció általános hiánya miatt. Ezt az adathiányt az AHEG is megerősítette. Összefoglalva, a CVMP fenntartja arra vonatkozó álláspontját, hogy a terepvizsgálat eredményei nem teszik lehetővé következtetés levonását az érzékeny alpopulációkra, például veseelégtelenségben szenvedő macskákra, vonatkozóan, amelyek a valószínűleg kezelendő nagy alcsoportot alkotják, valamint arra

8 vonatkozóan, hogy szükség van-e dózismódosításra az állatoknak ebben a csoportjában. Értékelési adatok Ennek a felülvizsgálatnak a során nem nyújtottak be olyan további egyeztetéseket, amelyek megváltoztatják a CVMP következtetéseit. Ezért a bizottság fenntartja arra vonatkozó álláspontját, hogy a vizsgálat rossz tervezése és elvégzése nem teszi lehetővé megbízható következtetések levonását a pivotális vizsgálatból a készítmény hatékonyságára vonatkozóan ebben a célpopulációban. Bár benyújtottak néhány szupportív szakirodalmi adatot, nincs elegendő bizonyíték a készítmény hatékonyságára vonatkozóan. Az AHEG ugyanarra a következtetésre jutott, mint a CVMP. Az elutasítás második indoklása (tolerálhatóság): A CVMP fenntartja arra vonatkozó álláspontját, hogy a célállatok biztonságára vonatkozó adatok korlátozottak. Bár úgy tekintik, hogy a benyújtott szakirodalom bizonyos támogatást jelent az amlodipin biztonságos alkalmazására vonatkozóan hipertóniás macskáknál, meggyőző információk a nemkívánatos eseményekről és/vagy az amlodipin expozíciós szintjeiről a tervezett célpopuláció fontos alcsoportjaira vonatkozóan (például a veseműködési zavarban szenvedő macskák) gyakorlatilag nem állnak rendelkezésre. Ezért nem lehet következtetéseket levonni a tolerálhatóságra vonatkozóan bizonyos alcsoportokban, valamint arra vonatkozóan sem, hogy szükség van-e az adag módosítására, és ha igen, milyen módon az állatoknak ezekben a csoportjaiban. Bár az egyik benyújtott szakirodalmi hivatkozást ennek az aggálynak a kezelésére szánták, az nem kezelte ezt megfelelően, mivel csak egy kongresszusi absztrakt formájában nyújtották be. A klinikai terepvizsgálatot illetően, a megnevezett alcsoportokra (a máj- vagy veseműködési zavarban szenvedő macskák) vagy a lehetséges kockázatcsökkentési eljárásokra vonatkozó speciális kockázatokról nem voltak nyerhetők információk vagy megfontolások. Az AHEG is azon a véleményen volt, hogy az általános szakirodalomban nem áll rendelkezésre elegendő információ az amlodipin tolerálhatóságáról macskáknál, és hogy a társbetegségekben szenvedő macskákra vonatkozóan benyújtott klinikai vizsgálati adatokban nincs sok információ. Csak a terepvizsgálat placebokontrollos részéből származó, korlátozott számú, társbetegségekben nem szenvedő hipertóniás macskák rövid távú adatai álltak rendelkezésre, ami nem elégséges ahhoz, hogy a Lodipressin bármilyen macskáknál (egyidejű betegségben szenvedőknél vagy nem szenvedőknél) történő hosszú távú alkalmazására vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni. Az AHEG aggályait fejezte ki azt illetően, hogy a kérelmező által benyújtott adatok úgy tűnt, hogy bizonyos olyan kockázatokat jeleztek a célállatnál, amelyekről a szakértőknek korábban nem volt tudomása, és arra a következtetésre jutott, hogy ebben a tekintetben úgy tűnik, több kutatásra/adatra van szükség. Összefoglalva, a CVMP követte az AHEG arra vonatkozó következtetését, hogy a benyújtott adatok nem elégségesek a Lodipressin tolerálhatóságának megerősítésére a tervezett célpopulációban. Információk különösen a társbetegségekben szenvedő állatoknál fennálló kockázat meghatározásához szükségesek, valamint a dózismódosítás vagy más kockázatcsökkentési intézkedések lehetséges szükségességének azonosításához máj-, vagy még inkább veseműködési zavarban szenvedő macskáknál. Az elutasítás harmadik indoklása (felhasználói biztonság): A kezdeti értékelésben a kérelmezőt arra kérték, hogy nyújtson be genotoxicitási vizsgálatokból származó adatokat a GL 23 VICH iránymutatással összhangban, ideértve a génmutációs vizsgálatokat és egy, a kromoszómahatásokat emlősök sejtjeiben tanulmányozó in vitro vizsgálatot. A kérelmező elvégzett egy in vitro génmutációs vizsgálatot két különböző baktériumrendszerben, amely igazolta, hogy az amlodipinbezilát nem genotoxikus az alkalmazott vizsgálati körülmények között. A kérelmező azonban nem végzett kromoszóma-aberrációkra vonatkozó in vitro vizsgálatot emlősök sejtjeiben, és ezért a genotoxicitásra vonatkozó adatok továbbra sem teljesek.

9 Ezenkívül a CVMP javasolta egy biztonságosságra vonatkozó tanács beillesztését az alkalmazási előírásba (és más terméktájékoztatókba) a megfelezett tablettáknak az eredeti buborékcsomagolásban, valamint a buborékcsomagolásnak a külső kartondobozban való tárolására vonatkozóan, a tabletta gyermek általi véletlen lenyelése kockázatának csökkentése érdekében. Ez a tanács nem szerepelt az alkalmazási előírás végleges tervezetében. Az elutasítás negyedik indoklása (minőség): A CVMP eredeti véleményének megfogalmazása idején volt egy, a hatóanyagra vonatkozó, kisebb megoldatlan minőségi probléma, de a felülvizsgálati eljárás során tisztázták, hogy nem végezték el a hatóanyag mikronizálását, és így ez az egyetlen fennálló minőségi probléma kielégítően rendeződött. Ezért további minőségi adatokat nem ítéltek szükségesnek, és nincsenek megoldatlan minőségi problémák. A felülvizsgálatot követő végső előny-kockázat értékelés Előnyök értékelése Közvetlen terápiás előny A Lodipressin előnye a hatása lenne a macskák szisztémás hipertóniájának kezelésében. A hatóanyag, az amlodipin farmakodinámiás hatásai jól dokumentáltak. A Lodipressin hatékonyságát a macskák szisztémás hipertóniájában egyetlen európai terepvizsgálat során vizsgálták, és szakirodalmi hivatkozásokat nyújtottak be. Szakirodalmi adatok arra utalnak, hogy az amlodipin hasznos lehet a macskák hipertóniájának kezelésében, de önmagukban nem szolgálnak a klinikailag jelentős hatékonyság elégséges bizonyítékául a szisztémás artériás hipertónia kezelése macskáknál javasolt indikációt illetően. A pivotális terepvizsgálat azt mutatta, hogy 2 heti kezelést követően a Lodipressin-t a szisztolés vérnyomás statisztikailag jelentős csökkenése kísérte a placebóval végzett kezeléshez képest. A vizsgálat tervezése, elvégzése, az arról való jelentés készítése során azonban súlyos hiányosságok fordultak elő, amelyek befolyásolják az értelmezést és megkérdőjelezik a vizsgálat eredményeinek megbízhatóságát. A vizsgálat így nem nyújtotta a hatékonyság kielégítő bizonyítékát, amikor a Lodipressin-t a javasoltak szerint, a hipertóniás macskák kezelésére alkalmazták. Az ajánlott kezdő dózis 0,2 (0,14 0,29) mg/ttkg naponta és macskánként, és a publikált szakirodalomban található jelentéseken alapul, ami elfogadható ennek a MUMS beadványnak az esetében. Dózismódosításokat (csökkentett kezdő adag a 3,5 ttkg alatti állatoknál; megnövelt fenntartó adag a kezelésre nem adekvát választ adó, tervezett célállatoknál) javasoltak; a tervezett célállatok bizonyos kockázati alcsoportjaiban azonban a dóziscsökkentések további pontosítására és meghatározására volt szükség. Összességében a CVMP-nek az a véleménye, hogy a benyújtott adatok nem elégségesek a hatékonyság elfogadható szintjének alátámasztásához a javasolt indikációban, és hogy emiatt a készítmény klinikai előnye nincs kellő mértékben igazolva. További előnyök A Lodipressin új kezelési lehetőséget nyújtana minor alkalmazások javallataira.

10 Kockázatértékelés A fő potenciális kockázatok: Minőség A Lodipressin gyógyszerformája és gyártása jól dokumentált, és az ajánlott specifikációk biztosítják a készítmény következetes minőségben történő gyártását. A célállat fajra vonatkozóan Egy, a célállatok biztonságával kapcsolatos vizsgálatban az amlodipint 12 héten át adták egészséges macskáknak, az ajánlott adagnál ötször magasabb adagban. A vizsgálat során feljegyezték a macskák klinikai státuszára gyakorolt, terápiafüggő hatásokat, például a hányást, a táplálékfelvétel mennyiségének csökkenését és a súlycsökkenést a magas dózisú csoportokban. A klinikai vizsgálatokban olyan klinikai tünetekről számoltak be az ajánlott adaggal kezelt állatoknál, mint például a csökkent étvágy, a hányás, az aluszékonyság és a hasmenés. A tolerálhatóságot azonban a tervezett célállatok bizonyos általános alcsoportjaiban, például a veseműködési zavarban szenvedő macskáknál, nem értékelték, bár jelezték, hogy az azotémiás macskák ki lehetnek téve a szisztémás expozíció magas, és valószínűleg életveszélyes szintjeinek. A benyújtott adatokból beleértve a szakirodalmi adatokat azonban nem lehet következtetést levonni erre a kockázatra, valamint arra vonatkozóan sem, hogy szükség van-e az adag módosítására az állatoknak ebben a csoportjában, valamint a készítmény bármilyen, társbetegségben szenvedő vagy nem szenvedő macskáknál történő hosszú távú alkalmazására vonatkozóan sem lehet következtetéseket levonni. Mivel az amlodipin biztonságosságát a terhesség és a szoptatás alatt a célállat fajoknál nem állapították meg, a készítményt ebben az alcsoportban csak a felelős állatorvos előny-kockázat értékelésének megfelelően szabad alkalmazni. A felhasználóra vonatkozóan Értékelhető genotoxicitási és karcinogenitási adatok hiányában a CVMP a biztonságosságra vonatkozóan benyújtott dokumentációt nem tekintette teljesnek. Mivel nem áll rendelkezésre a biztonságosságra vonatkozóan teljes adat, nem lehet a felhasználó biztonságára vonatkozóan végső következtetést levonni. Ezenkívül a tabletták gyermek általi véletlen lenyelése kockázatának csökkentése érdekében tett, a megfelezett tablettáknak az eredeti buborékcsomagolásban, valamint a buborékcsomagolásnak a külső kartondobozban való tárolására vonatkozó figyelmeztetést még nem foglalták bele az alkalmazási előírásba és a terméktájékoztató anyagokba. A felhasználó biztonságára vonatkozóan semmilyen más aggályt nem azonosítottak. A környezetre vonatkozóan A Lodipressin várhatóan nem jelent veszélyt a környezetre, ha az előírásnak megfelelően alkalmazzák. Kockázatkezelési vagy -csökkentési intézkedések A célállatot illetően, a jelen kérelemben rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet a készítménnyel valószínűleg kezelendő célpopuláció esetében a biztonságosságra vonatkozó következtetéseket levonni. Ennek következtében nem lehet az ehhez a készítményhez javasolt célállatokat illetően a kockázatkezelési intézkedések megfelelőségére vonatkozó következtetéseket levonni. A máj- és veseműködési zavarban szenvedő macskák kezelésére vonatkozóan elővigyázatossági intézkedések bevezetése szükséges, és további, az ellátó állatorvos számára lényeges kockázatkezelési intézkedésekre, például az alkalmazási előírásban szereplő figyelmeztetésekre van szükség. A javasolt alkalmazási előírásba belefoglalták a szükséges tudnivalókat a jelen készítmény által a környezetre jelentett potenciális kockázatokra vonatkozó tájékoztatás, valamint az ezen kockázatok

11 megelőzésének vagy csökkentésének módjára vonatkozó útmutatás érdekében. A biztonságosságra vonatkozó teljes dokumentáció hiányában nem lehet végső következtetést levonni a felhasználó biztonságára vonatkozóan. Az előny-kockázat profil értékelése Széles körben elfogadott, hogy a hipertóniás macskák vérnyomását csökkenteni kell, és vannak rá bizonyítékok, hogy az amlodipin (beleértve a Lodipressin-t is) hatékony a vérnyomás csökkentésében. A klinikai hatékonyság azonban a készítménnyel valószínűleg kezelendő tervezett célpopulációban továbbra sem bizonyított. A terápiás előny ezért továbbra sem meggyőző, mivel a hatékonyságot nem bizonyították. A készítmény biztonságossága a készítménnyel valószínűleg kezelendő tervezett célpopulációban (például a veseműködési zavarban szenvedő macskáknál) továbbra sem meggyőző. A célállatok biztonságát illetően felvetett aggályokat a jelen kérelemmel együtt benyújtott adatok nem rendezték megfelelően. A Lodipressin gyógyszerformája és gyártása jól dokumentált, és az ajánlott specifikációk biztosítják a készítmény következetes minőségben történő gyártását. A Lodipressin várhatóan nem jelent veszélyt a környezetre, ha az előírásnak megfelelően alkalmazzák. A biztonságosságra vonatkozó teljes dokumentáció hiányában a felhasználó biztonságát illetően nem lehet végső következtetést levonni. Következtetés az előny-kockázat profilra vonatkozóan Az ezidáig benyújtott adatok alapján, mivel a készítmény előnyét nem bizonyították, és mivel a célpopulációt és a felhasználót érintő kockázatok nincsenek megfelelően értékelve, és ezekkel a megfelelő kockázatcsökkentési intézkedések nem foglalkoznak megfelelően, az általános előny-kockázat profil nem következetes, és ezért negatív. A (felülvizsgálatot követő) értékelés általános végső következtetései A minőségre, biztonságosságra és hatásosságra vonatkozóan benyújtott eredeti és kiegészítő adatok alapján az Állatgyógyászati készítmények bizottsága (CVMP) arra a következtetésre jutott, hogy a Lodipressin-re vonatkozó kérelem nem hagyható jóvá, mivel a hatásosságra és a célállatok, valamint a felhasználók biztonságára vonatkozó adatok továbbra sem következetesek. Ezért az adatok nem felelnek meg az engedélyezésre vonatkozó jogszabályokban (a 726/2004/EK rendeletben és a 2001/82/EK irányelvben) szereplő követelményeknek. A CVMP ezért arra a konszenzusos véleményre jutott, hogy a Lodipressin-nek a javasolt indikációra ( szisztémás artériás hipertónia kezelése macskáknál ) vonatkozó általános előny-kockázat profilja negatív, és ezért javasolja a fent említett gyógyszerre vonatkozó forgalomba hozatali engedély megadásának elutasítását. A fent említett aggályok miatt kielégítő alkalmazási előírásról, címkeszövegről és használati utasításról ebben a fázisban nem lehet megállapodni. Az elutasítás indoklása Az elutasítás első indoklása (a hatásosság hiánya): Bár a terepvizsgálat során végzett statisztikai értékelés a kezelés hatásának alátámasztására utalt a placebóhoz viszonyítva, a vizsgálat tervezésének és elvégzésének súlyos hiányosságai kizárják a kezelés hatására vonatkozó következtetést a készítménnyel kezelni tervezett populációnál. A

12 benyújtott szakirodalmi hivatkozások nem elégségesek a tudásalap hiányosságainak teljes rendezésére. A CVMP ezért azon a véleményen van, hogy a benyújtott adatok nem megfelelőek egy elfogadható szintű hatásosság alátámasztására a javasolt indikációban. Az elutasítás második indoklása (tolerálhatóság): A tolerálhatóságot a tervezett célállatok bizonyos általános alcsoportjaiban, például a veseműködési zavarban szenvedő macskáknál, nem értékelték, bár jelezték, hogy az azotémiás macskák ki lehetnek téve a szisztémás expozíció magas, és valószínűleg életveszélyes szintjeinek. A benyújtott adatokból azonban nem lehet következtetést levonni erre a kockázatra, valamint arra vonatkozóan sem, hogy szükség van-e az adag módosítására az állatoknak ebben a csoportjában, valamint a készítmény bármilyen, társbetegségben szenvedő vagy nem szenvedő macskáknál történő hosszú távú alkalmazására vonatkozóan sem lehet következtetéseket levonni. Az elutasítás harmadik indoklása (felhasználói biztonság) Értékelhető genotoxicitási és karcinogenitási adatok hiányában a CVMP a biztonságosságra vonatkozóan benyújtott dokumentációt nem tekintette teljesnek. A biztonságosságra vonatkozó teljes dokumentáció hiányában nem lehet végső következtetést levonni a felhasználó biztonságára vonatkozóan. Egy további javasolt felhasználói figyelmeztetésre is szükség lenne az alkalmazási előírásban és más terméktájékoztató anyagokban.