Nyilvános Értékelő Jelentés Gyógyszernév: 50 mikrogramm/adag szuszpenziós orrspray (mometazon-furoát) Nemzeti eljárás A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Momaja s.r.o. Kelt: 2014. november 7.
TARTALOM NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ... 3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÓ...... 8 I. Bevezetés... 9 II. Minőségi szempontok II.1 Bevezetés... 10 II.2 Hatóanyag... 10 II.3 Gyógyszerkészítmény... 11 II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése... 12 III. Nem-klinikai szempontok III.1 Bevezetés... 13 III.2 Farmakológia... 13 III.3 Farmakokinetika... 13 III.4 Toxikológia... 13 III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés... 13 III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése... 13 IV. Klinikai szempontok IV.1 Bevezetés... 15 IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok... 15 4.2.2 Bioegyenértékűségi vizsgálat... 15 IV.3 Farmakodinámia... 16 IV.4 Klinikai hatásosság... 16 IV.5 Klinikai biztonságosság... 16 IV.6 Kockázatkezelési terv... 16 IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése... 20 V. Végső következtetés, terápiás előny/kockázat értékelés és javaslat V.1 Összefoglalás... 21 V.2 Osztályozás... 21 V.3 Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával... 21 MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYIL- VÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT 2
NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ A Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Országos Gyógyszerészeti Intézet főigazgatósága értékelte a 50 mikrogramm/adag szuszpenziós orrspray gyógyszerkészítményre vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nem-klinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az Intézet kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Momaja s.r.o., Csehország. A készítmény hatóanyaga a mometazon-furoát, 50 mikrogramm/kifújt adag. Egyéb összetevők: poliszorbát 80, benzalkónium-klorid, citromsav-monohidrát, trinátrium-citrát-dihidrát, diszpergálható cellulóz (mikrokristályos cellulóz + karmellóz nátrium), glicerin és injekcióhoz való víz. Fehér, átlátszatlan, nagysűrűségű polietilénből készült, és kézzel működtethető polietilén spray adagolófeltéttel ellátott palackban kerül forgalomba. Kiszerelése: 1 db tartály; 140 kifújható adag. A orrspray helyileg alkalmazva gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezik. Allergiás orrnyálkahártya-gyulladás helyi kezelésére szolgál felnőtteknek és 3 évnél idősebb gyermekeknek. A szénanátha, ami az év bizonyos időszakában jelentkezik, a fák, füvek, gyomok és gombák belélegzett spóráira adott allergiás reakció. A perenniális rhinitisz egész évben jelentkező orrnyálkahártya-gyulladás, és tüneteit számos dologra való érzékenység okozhatja; ezek közé tartozik a házipor-atka, állati szőrök, tollak és bizonyos ételek. Ezek az allergiák orrfolyást és tüsszögést okoznak, az orrnyálkahártya megduzzad, és az orr eldugul. A orrspray csökkenti a duzzanatot és az orr irritációját, így enyhíti a tüsszögést, a viszketést, az orrdugulást és az orrfolyást. Heveny orrmelléküreg-gyulladás kiegészítő kezelésére is alkalmazható antibiotikumokkal együttadva felnőtteknek (idős betegeket is beleértve), valamint 12 évet betöltött serdülőknek. A orrspray orrpolipok, illetve az ezzel összefüggő tünetek, pl. orrdugulás, szaglásvesztés kezelésére is szolgál 18 évesnél idősebb felnőtteknek. Az orrpolipok az orr nyálkahártyájának kicsiny kinövései, melyek általában mindkét orrüregben megjelennek. Ennek a betegségnek a fő tünete az orrdugulás-érzés, ami befolyásolhatja az orron át történő légzést. Orrfolyás, illetve a váladék orrból garatba csorgásának érzése, valamint az ízlelés és a szaglás elvesztése szintén előfordulhat. A orrspray csökkenti az orrnyálkahártya gyulladását, ezáltal fokozatosan csökkenti az orrpolipok méretét. Tudnivalók a orrspray alkalmazása előtt Ne alkalmazza a orrspray-t: 3
aki allergiás a mometazon-furoátra vagy a gyógyszer egyéb összetevőjére, aki kezeletlen orrüregi fertőzésben szenved, akinek a közelmúltban orrsérülése volt, vagy akinél orrüregi műtétet végeztek ilyen esetekben előfordulhat, hogy csak a sérülés/műtéti seb teljes gyógyulása után használható az orrspray. Figyelmeztetések és óvintézkedések A alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával: aki terhes, teherbe szeretne esni, vagy szoptat; akinek tuberkulózisa van vagy volt; akinek a szeme herpes simplex vírussal fertőzött; akinek fertőzése van (gomba, baktérium vagy vírus okozta); akinek orrüregi nyálkahártyafekélye van; aki más kortikoszteroid tartalmú gyógyszert is használ, akár szájon át, akár injekcióban. Egyéb gyógyszerek és a orrspray Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. Ugyanis aki szájon át vagy injekcióban más kortikoszteroidot is használ allergia miatt, annak kezelőorvosa a orrspray-kezelés kezdetekor annak abbahagyását javasolhatja. A szájon át szedett vagy injekcióban alkalmazott kortikoszteroidok abbahagyásakor egyes betegeknél mellékhatások, pl. ízületi vagy izomfájdalom, gyengeség vagy depresszió jelentkezhet. Az orrspray alkalmazását azonban ilyenkor is folytatni kell. Az is előfordulhat, hogy újabb allergiás jelenségeket észlel, például viszketést, könnyezést vagy a bőrön piros, viszkető foltokat. Akinél kialakulnak ezek a tünetek, és problémát okoznak, az keresse fel kezelőorvosát. Előfordulhat az is, hogy a orrspray alkalmazásának idejére módosítani szükséges egyes gyógyszerek adagolását. Terhesség és szoptatás Aki terhes vagy szoptat, illetve akinél fennáll a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. Ugyanis terhesség és szoptatás ideje alatt a készítmény csak egyedi orvosi elbírálás alapján alkalmazható. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre: nem ismertek. A orrspray benzalkónium-kloridot tartalmaz Ez a tartósítószer nyálkahártya-irritációt okozhat. Dopping-vizsgálatok sportversenyek előtt Ez a készítmény orron keresztül ható (intranazális) kortikoszteroid, ami nem szerepel a versenysportolók számára tiltott szerek jegyzékében. Azonban a orrspray hatóanyaga a vérben mérhető szintet ér el, és a vizeletben olykor kimutatható. Ennek megfelelően, 4
bizonyos sporthatóságok a versenyzők számára engedélyhez köthetik ennek a készítménynek a használatát. Hogyan kell alkalmazni a orrspray-t? Amennyiben az orvos másképp nem rendeli, a készítmény ajánlott adagja (a megfigyelt terápiás hatás függvényében az orvos ettől eltérő adagolást is előírhat): Allergiás orrnyálkahártya-gyulladás esetén: Alkalmazása felnőtteknél (időskorúaknál is) és 12 évet betöltött gyermekeknél, serdülőknél: naponta 1 2 adagot kell mind a két orrnyílásba permetezni (vagyis a teljes napi adag 200 mikrogramm). A panaszok enyhülése után kezelőorvosa orrnyílásonként 1 1 adagra csökkentheti a fenntartó adagot (a teljes napi adag 100 mikrogramm). Alkalmazása gyermekeknél (3-11 éves korig): orrnyílásonként 1 1 adag (50 mikrogramm/befújás) naponta (a teljes napi adag 100 mikrogramm). Fiatal gyermek kezelése felnőtt segítségével történjen. A orrspray már 5-11 órán belül enyhítheti a panaszokat, azonban az is előfordulhat, hogy csak 48 óra elteltével mutatkozik javulás. Mindenesetre, a kezelés maximális hatékonyságának biztosítása érdekében rendszeresen kell alkalmazni az orrspray-t. Heveny orrmelléküreg-gyulladás esetén kiegészítő kezelésként, antibiotikum-kezelés mellett: Alkalmazása felnőtteknél (idős betegeket is beleértve), és 12 éves kort betöltött gyermekeknél, serdülőknél: l naponta 2 2 adag használatos (50 mikrogramm/adag) mindkét orrnyílásba (napi 400 mikrogramm). Ha szükséges, a panaszok további enyhítésére az orvos a dózist felemelheti orrnyílásonként legfeljebb 4 adagra naponta 2-szer (napi összdózis 800 mikrogramm). Amennyiben bakteriális fertőzésre utaló jelek, illetve tünetek (pl. láz, tartós és erős egyoldali arc-/fogfájdalom, a szem körüli szövetek vagy az arc szem körüli duzzanata, illetve a kezdetben javuló tünetek súlyosbodása) jelentkeznek, haladéktalanul a kezelőorvoshoz kell fordulni. Orrpolip esetén: Alkalmazása felnőtteknél (18 éves, vagy annál idősebb): a szokásos kezdő dózis naponta 1 2 adag mindkét orrnyílásba (napi 200 mikrogramm). Ha a tünetek 5-6 hét után nem javulnak, az adagot növelni lehet naponta 2 2 adagra mindkét orrnyílásba (napi 400 mikrogramm). A panaszok enyhülése után az orvos csökkentheti az adagot arra a legkisebb dózisra, amellyel még a tünetek hatékony kontrollja fenntartható. Ha a tünetek az 5-6 héten át tartó napi kétszeri kezelés ellenére sem javulnak, fel kell venni a kapcsolatot az orvossal, mert feltehetően más kezelést kell alkalmazni a orrspray helyett. Az alkalmazással kapcsolatos fontos figyelmeztetések 5
Pontosan a kezelőorvos útmutatásainak megfelelően kell alkalmazni ezt a készítményt. Nem alkalmazható a orrspray gyakrabban vagy hosszabb időn keresztül, mint azt az orvos előírta. Nem adható a gyógyszer másoknak és nem használható egyéb betegségek kezelésére. Aki azt gyanítja, hogy a orrspray túlérzékenységi reakciót váltott ki (röviddel a készítmény alkalmazása után, hirtelen kezdődő tüsszögés vagy nehézlégzés lépett fel), haladéktalanul forduljon orvoshoz. Akinek az immunrendszere nem működik megfelelően (pl. csökkent a fertőzésekkel szembeni ellenállóképessége) a kortikoszteroid-kezelés ideje alatt kerülje bárányhimlős vagy kanyarós betegek társaságát, ill. kérje orvosa tanácsát, ha az említett betegségekben, illetve egyéb fertőző betegségben szenvedőkkel érintkezett. Kortikoszteroidok alkalmazásakor különösen a hosszú távú kezelés során a készítmény szisztémás (a szervezet egészén érvényesülő) hatásaival is számolni kell. Gyermekek esetében például a kortikoszteroidok hatására lelassulhat a testi fejlődés; olykor a mellékvesekéreg működésében is zavarok támadhatnak. Gyermekeknél nagy dózisban adagolt orron keresztül alkalmazott kortikoszteroidok elméletileg a növekedés visszamaradását okozhatják. Egy placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyben a gyermekeket egy évig kezelték naponta 100 mikrogramm orrspray-vel, azt találták, hogy növekedésük üteme nem csökkent. Az orvos rendszeres időközönként ellenőrizni fogja a gyermek testmagasságát és csökkentheti az adagot, ha bármilyen mellékhatást észlel. A készítmény helyes alkalmazásának leírása a betegtájékoztatóban található. Alkalmazható-e az előírtnál több orrspray Fontos, hogy előírás szerinti adagban alkalmazzák ezt a gyógyszert. Nem emelhető, vagy csökkenthető a gyógyszeradag orvosi utasítás nélkül. Mit tegyen, aki elfelejtette alkalmazni a orrspray-t Aki elfelejtett alkalmazni egy adagot, pótolja ezt mihamarabb, amint eszébe jut. Ezt követően az eredeti adagolási rend szerint folytassa a orrspray alkalmazását. Ne alkalmazzon kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így a orrspray is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Gyakori mellékhatások (10 betegből legfeljebb egyet érinthetnek): a kortikoszteroid-tartalmú orrspray (pl. orrspray) alkalmazása során fejfájás, tüsszögés, orrvérzés, orr- vagy torokfájás jelentkezhet mellékhatásként. Ritka mellékhatások (1000 betegből legfeljebb egyet érinthetnek): előfordulhat azonnali túlérzékenységi reakció a készítmény alkalmazását követően; a kortikoszteroid orrspray-k, közöttük a orrspray alkalmazása következtében megemelkedhet a szem belnyomása (zöldhályog alakul ki) és/vagy szürkehályog alakul ki, ami látászavart okoz; 6
egyes esetekben ízérzési és szaglási zavarok léptek fel, valamint károsodott a két orrlyukat elválasztó orrsövény. Nagyon ritka mellékhatások (10 000 betegből legfeljebb egyet érinthetnek): nagyon ritkán a túlérzékenységi reakció súlyos lehet. Aki e gyógyszer alkalmazását követően zihál, vagy légzési rendellenességet észlel, nyelési nehezítettséget vagy egyes testrészek (elsősorban arc, száj, nyelv, kezek) hirtelen vizenyőjét észleli, azonnal tájékoztassa kezelőorvosát. Nem ismert gyakoriságú mellékhatások (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg): pszichomotoros hiperaktivitás, alvászavar, depresszió vagy szorongás, nyugtalanság, idegesség, izgatottság, ingerlékenység és magatartásváltozások. Ezek a hatások gyermekeknél nagyobb valószínűséggel jelentkezhetnek. Helyileg (pl. orrspray formájában) adott kortikoszteroidok alkalmazásakor különösen a hoszszú távú és nagy adagokkal történő kezelés során a készítmény szisztémás (a szervezet egészén érvényesülő) hatásai is jelentkezhetnek (lásd még a Az alkalmazással kapcsolatos fontos figyelmeztetések című részt). Hogyan kell a orrspray-t tárolni Legfeljebb 25 C-on, az eredeti csomagolásban tárolandó. Nem fagyasztható! Felbontása után 2 hónapig használható. A felbontástól számított 2 hónap elteltével vagy a csomagoláson feltüntetett számú gyógyszeradag felhasználása után meg kell semmisíteni a tartályt. 7
Tudományos összefoglaló Ez a modul a forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás 2014. június 27-én fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat lásd a Módosítások modulban. 8
I. BEVEZETÉS A kérelmező az Európai Parlament és a Tanács az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló 2001/83/EK irányelvének 10 cikk (3) bekezdése, valamint az ezzel harmonizált magyar jogszabály: az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005 (IX. 18.) EüM rendeletben foglaltaknak megfelelő kérelmet nyújtott be. A minőségre, a relatív ártalmatlanságra és a hatásosságra vonatkozó adatok értékelése után a Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Országos Gyógyszerészeti Intézet engedélyezte a 50 mikrogramm/adag szuszpenziós orrspray forgalomba hozatalát. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Momaja s.r.o., Csehország. A forgalomba hozatali engedély az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet 7. (7) bekezdése alapján (nemzeti eljárás, hibrid beadvány) került kiadásra. A készítmény hatóanyaga a mometazon-furoát. A javallatai: szezonális és perennialis rhinitis tüneteinek kezelése anamnézisében mérsékelt vagy súlyos tünetekkel járó szezonális allergiás rhinitis profilaxisa orrpolip kezelése akut sinusitis adjuváns kezelése antibiotikus terápia mellett. A javallatok és az adagolás részletes leírása az alkalmazási előírásban található. 9
II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK II.1 Bevezetés A gyógyszerkészítmény mometazon-furoát monohidrátot tartalmaz hatóanyagként. A beadvány jogalapja: hivatkozó, hibrid. A hivatkozott készítmény a Magyarországon 1998- ban engedélyezett Nasonex 0,05% szuszpenziós adagolt orrspray (MSD Pharma Hungary Kft.). A referens gyógyszerrel való kémiai-gyógyszerészeti egyenértékűséget megfelelő vizsgálatokkal igazolták. II.2 Hatóanyag A mometazon-furoát monohidrát hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező hatóanyagra vonatkozó alapadatok (Active Substance Master File) formájában nyújtotta be, mellékelve a hatóanyaggyártó hozzájárulását tanúsító nyilatkozatot. Nemzetközi szabadnév (INN): mometasone furoate monohydrate Kémiai név: 9-kloro-17-(2-kloroacetil)- 11,17-dihidroxi-10,13,16-trimetil- 6,7,8,11,12,14,15, 16-oktahidrociklopenta[a]fenantrén-3-on monohidrát Szerkezet: H2O A mometazon-furoát monohidrát fehér vagy csaknem fehér por, acetonban és diklórmetánban oldódik. A molekula 8 kiralitás-centrumot tartalmaz és polimorfiára hajlamos. A gyártó adatokkal igazolta, hogy a gyártás során mindig azonos polimorf módosulat keletkezik. A hatóanyaggyártó a hatóanyag szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel megfelelően igazolta, valamint benyújtotta a szükséges információkat a gyártásra vonatkozóan. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) Embergyógyászati bizottsága (CHMP) érvényes útmutatóinak. A hatóanyag nem hivatalos az Európai Gyógyszerkönyvben Ph. Eur.), ezért a hatóanyaggyártó saját minőségi követelményeket dolgozott ki, mely a következőket tartalmazza: leírás, oldható- 10
ság, azonosítás, víztartalom, fajlagos forgatóképesség, izzítási maradék, nehézfém-tartalom, rokon vegyületek, hatóanyag-tartalom, részecskeméret, maradékoldószer-tartalom és mikrobiológiai tisztaság. A szennyezésprofilt összhangban a Ph. Eur általános cikkelyével és a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) Q3 útmutatóval részletesen ismertette. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a készítménygyártó. A hatóanyag megfelel az EEMA genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. A stabilitási vizsgálatok során egyetlen vizsgált paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt csomagolóanyagban az újra-vizsgálati időt a benyújtott stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően igazolta. II.3 Gyógyszerkészítmény A gyógyszerészeti fejlesztés célja a referens készítményhez alapvetően hasonló készítmény kifejlesztése volt, melyet megfelelően dokumentáltak. A készítmény végső minőségi és mennyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképpen a készítmény a következő segédanyagokat tartalmazza: Poliszorbát 80, benzalkónium-klorid, citromsav-monohidrát, nátrium-citrát-dihidrát, mikrokristályos cellulóz és karmellóz-nátrium, glicerin és injekcióhoz való víz. A készítmény külleme: fehér vagy tört fehér színű, homogén, újra diszpergálható szuszpenzió A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi és általános cikkelyeinek. A termék mentessége a fertőző szivacsos agyvelőbetegség (TSE) kórokozójától összhangban a Ph. Eur. vonatkozó általános cikkelyével garantált. Összehasonlító szennyezésprofil- és részecskeméret-eloszlás vizsgálatok eredményei igazolják a referens termékkel való in vitro egyenértékűséget. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való megfelelősége bizonyított. 11
A készítmény minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerforma cikkelyének és az ICH Q6A iránymutatásának. A készítmény analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH iránymutatásoknak megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a követelményeknek. Az egyenértékűségi vizsgálatban szereplő gyártási tételek analitikai bizonylatát mellékelték. A készítmény minősítéséhez alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. Csomagolás: fehér, átlátszatlan, HDPE tartály, fehér adagoló pumpával, polietilén porlasztó feltéttel, és átlátszó műanyag védőkupakkal ellátva, dobozban A csomagolóanyag minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. A termék stabilitási vizsgálatait a releváns útmutatóknak megfelelően végezték. A stabilitási adatok alátámasztják a 2 év (az első felbontás után: 2 hónap) lejárati időt. A készítmény legfeljebb 25 C-on az eredeti tartályban tárolandó, nem fagyasztható, és. Az termék alkalmazási előírása, betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható. II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése A minősége megfelel az érvényes hatósági követelményeknek, a kért lejárati idő végéig bizonyított a hatóanyag és a készítmény megfelelő minősége. A gyártás és a minőségi előírások kellően alátámasztják a termék biztonságosságát és hatékonyságát. Kémiai-gyógyszerészeti szempontból nincs akadálya a készítmény forgalomba hozatali engedélye kiadásának. 12
III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK III.1 Bevezetés A mometazon farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek. Ennek megfelelően a készítmény kockázat haszon arányának eldöntéséhez további állatkísérletes farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai vizsgálatok elvégzése a hatóanyag vonatkozásában nem volt szükséges. A beadvány a szakirodalmon alapuló értékelésben összegezi a jelenlegi ismereteket a hatóanyag farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságairól. Ilyen, szakirodalmon alapuló összefoglalás a jelen beadványtípus esetében megfelel a vonatkozó európai és magyar hatósági követelményeknek. III.2 Farmakológia A mometazon lokálisan alkalmazható glükokortikoid. Antiallergiás és gyulladásgátló hatásai javarészt a gyulladásos mediátorok felszabadulásának gátlására vezethetők vissza. A mometazon az allergiás reakció korai és késői szakában egyaránt gyulladásgátló hatású. III.3 Farmakokinetika Az intranasalis permetben adagolt mometazon-furoát szisztémás biohasznosulása csekély. III. 4 Toxikológia A hatóanyagra vonatkozóan új toxikológia vizsgálatok eredményei nem kerültek benyújtásra. Ilyen vizsgálatok elvégzése nem is volt indokolt, mivel a készítmény hatóanyaga jól ismert vegyület ismert toxikológiai tulajdonságokkal. III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés A beadvány nem tartalmaz részletes környezeti kockázat becslést, ami megfelel a vonatkozó európai irányelvnek (EMEA/CHMP/SWP/4447/00). A készítmény használata nem fokozza a környezeti terhelést, mivel alapvetően hasonló környezeti terheléssel járó készítmények helyettesítésére szolgál. III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése A benyújtott irodalmi összefoglalók a hatóanyag farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai sajátságairól megfelelőek, további nem-klinikai adatok benyújtása nem szükséges. 13
A 50 mikrogramm/gramm/adag szuszpenziós orrspray készítmény forgalomba hozatal iránti kérelme nem-klinikai szempontból nem kifogásolható. 14
IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés szezonális és perennialis rhinitis tüneteinek kezelésére és megelőzésre ajánlott felnőtteknek és 3 évesnél idősebb gyermekeknek. További indikációk az orrpolip, illetve akut sinusitis adjuváns kezelése. A készítmény helyileg fejti ki hatását. A biohasznosuláson alapuló farmakokinetikai összehasonlítása a referens készítménnyel azonban szolgáltat adatokat a terápiás egyenértékűségről (Guideline on the reqiurements for clinical documentation for orally inhaled products, CPMP/EWP/4151/00 Rev. 1). A kérelem ezért hibrid beadványnak minősül. IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok A szájon át adott mometazon-furoát szuszpenzió elenyésző mennyiségben szívódik fel a tápcsatornából. Az intranasalis készítmény alkalmazásakor esetleg lenyelt és felszívódott, csekély gyógyszermennyiség szinte teljes egészében first-pass metabolizmuson megy keresztül a májban, majd az epével és a vizelettel ürül ki a szervezetből. A felszívódott mennyiség közel 30% szívódik fel direkt az orrnyálkahártya felületéről. A maradék 70% felszívódása a gasztrointesztinális rendszeren keresztül történik és aktív-szén adagolásával meggátolható. IV.2.2 Bioegyenértékűségi vizsgálat Két bioegyenértékűségi vizsgálatot végezetek a készítménnyel. Mindkét vizsgálat szabványos, kétkarú, keresztezett volt. Az első vizsgálatban aktívszén-blokád nélkül, míg a második esetben aktívszén-blokád jelenlétében vizsgáltak a mometazon felszívódását. A dózis 4-4 adag volt mindegyik orrlukba (összesen 400 mikrogramm). A referens gyógyszer a Nasonex 0,05% szuszpenziós adagolt orrspray (MSD) volt. A hatóanyagot a plazmában validált HPLC/MS eljárással határozták meg. Az önkéntesek bevonása, a vizsgálat vezetése és dokumentációja megfelel a vonatkozó GCP követelményeknek A vizsgálat során az alábbi farmakokinetikai paramétereket határozzák meg a vizsgálati (T) és a referens (R) készítmények esetében: elsődleges paraméterek: AUC0-T, Cmax,. másodlagos paraméterek: AUC,, t1/2, tmax, kel. 15
A tmax kivételével a kinetikai számítások eredményeképpen kapott farmakokinetikai paramétereket logaritmikusan transzformálták majd kiszámolták a vizsgálati készítmény és a referens készítmény (R) kinetikai paramétereinek átlag arányát valamint azok 90% konfidencia intervallumát. A bioegyenértékűséget akkor tekintették igazoltnak, ha AUC0-T és a Cmax konfidencia intervallumai a kiindulási skálán a 80.00-125.00% intervallumba estek. Az első vizsgálat eredményei: Farmakokinetikai paraméter Arány T/R Konfidencia-intervallum AUC 0-T 105.56% 96.17-115.87 % C max 93.98% 85.61-103.17 % A második vizsgálat (aktívszén-blokáddal) eredményei: Farmakokinetikai paraméter Arány Konfidencia intervallum AUC 0-T 99.58% 90.45-109.63 % C max 101.86% 93.57-110.89 % A bioegyenértékűségi követelmények mindkét vizsgálat során teljesültek. IV.3 Farmakodinámia A intranasalis permet hatóanyagának hatásmódja ismert, a hatásmóddal kapcsolatos új vizsgálati eredményt a kérelmező nem nyújtott be. IV.4 Klinikai hatásosság A bioegyenértékűségi vizsgálaton kívül klinikai hatásosságot közvetlenül igazoló saját eredményt nem nyújtottak be. IV.5 Klinikai biztonságosság A benyújtott bioegyenértékűségi vizsgálat során új, nem várt mellékhatás nem jelentkezett. A vizsgálat bizonyította, hogy a kérelmezett gyógyszer egyenértékű a referencia-gyógyszerrel, így klinikai biztonságosságuk is azonosnak tekinthető. IV.6 Kockázatkezelési terv A gyógyszerbiztonsági aggályok összefoglalása Alkalmazás az orrnyálkahártya kezeletlen, lokális fertőzésének jelenlétében Fontos azonosított kockázatok 16
Fontos lehetséges kockázatok Hiányzó információ Közelmúltban végzett orrüregi műtét vagy az orrot ért trauma (egészen a gyógyulásig) Az orrnyálkahártya elváltozásai (az orrnyálkahártya fekélye, orrsövény-perforáció, az orrnyálkahártya sorvadása) A növekedés lassulása hosszú távú kezelést kapó gyermekeknél Pszichés és viselkedésre gyakorolt hatások (pszichomotoros hiperaktivitás, alvászavar, szorongás, depresszió, aggresszió) Szemészeti hatások (cataracta, glaucoma, a szem belnyomásának fokozódása, ocularis hypertensio, chorioretinalis rendellenességek) Túlérzékenységi reakciók, ezen belül anafilaxia és angioödéma Alkalmazás a légzőrendszer aktív vagy nyugalmi tuberkulózisában szenvedő betegeknél A mometazon-furoát alkalmazása más fertőzések jelenlétében: alkalmazás kezeletlen gombás, bakteriális, szisztémás vírusfertőzésben vagy a szemet érintő herpes simplex fertőzésben szenvedő betegeknél Fertőzések kockázata csökkent immunvédekezésű betegeknél történő alkalmazás esetén A hipotalamusz-hipofízis-mellékvesekéreg (HPA)-tengely gátlása Az orrpolip kezelését gyermekek és 18 év alatti serdülőknél nem vizsgálták. Indikáción túli alkalmazás gyermekeknél és serdülőknél Termékenység, terhesség és szoptatás A Farmakovigilancia tervben szereplő az engedélyezést követően folyamatban lévő és tervezett további vizsgálatok A orrspray farmakovigilancia tervében nem szerepelnek további, a Momaja s.r.o. által végzett folyamatban lévő és tervezett farmakovigilancia vizsgálatok/tevékenységek. Az engedélyezést követő a hatékonyságra vonatkozó fejlesztési terv összefoglalása A orrspray forgalomba hozatalának engedélyezését követő hatékonyságra vonatkozó fejlesztési terv nem készül. A kockázatcsökkentő intézkedések összefoglaló táblázata Fontos azonosított kockázatok Gyógyszerbiztonsági aggály Alkalmazás az orrnyálkahártya kezeletlen, lokális fertőzésének jelenlétében Rutin kockázatcsökkentő intézkedések Az orrnyálkahártya kezeletlen, lokális fertőzésének jelenlétében való alkalmazás kockázata az alkalmazási előírás 4.3 Ellenjavallatok fe- Kiegészítő kockázatcsökkentő intézkedések 17
Gyógyszerbiztonsági aggály Közelmúltban végzett orrüregi műtét vagy az orrot ért trauma (egészen a gyógyulásig) Az orrnyálkahártya elváltozásai (az orrnyálkahártya fekélye, orrsövény-perforáció, az orrnyálkahártya sorvadása) A növekedés lassulása hosszú távú kezelést kapó gyermekeknél Pszichés és viselkedésre gyakorolt hatások (pszichomotoros hiperaktivitás, alvászavar, szorongás, depresszió, aggresszió) Szemészeti hatások (cataracta, glaucoma, a szem belnyomásának fokozódása, ocularis hypertensio, chorioretinalis rendellenességek) Túlérzékenységi reakciók, ezen belül anafilaxia és angioödéma Fontos azonosított kockázatok Rutin kockázatcsökkentő intézkedések jezetében, illetve a betegtájékoztató 2 fejezetében ( Tudnivalók a orrspray alkalmazása előtt ) kerül feltüntetésre. A közelmúltban végzett orrüregi műtéten vagy az orrot ért traumán átesett betegeknél (a gyógyulást megelőzően) történő alkalmazás kockázata az alkalmazási előírás 4.3 Ellenjavallatok fejezetében, illetve a betegtájékoztató 2 fejezetében ( Tudnivalók a orrspray alkalmazása előtt ) kerül feltüntetésre. Az orrnyálkahártya elváltozásainak (az orrnyálkahártya fekélye, orrsövény-perforáció, az orrnyálkahártya sorvadása) kockázata az alkalmazási előírás 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások fejezetében, illetve a betegtájékoztató 4 fejezetében ( Lehetséges mellékhatások ) kerül feltüntetésre. A hosszú távú kezelésben részesülő gyermekek növekedésének lassulására vonatkozó kockázat az alkalmazási előírás 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések fejezetében és a 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások fejezetében, valamint a betegtájékoztató 4 fejezetében ( Lehetséges mellékhatások ) kerül feltüntetésre. A pszichés és viselkedésre gyakorolt hatások (pszichomotoros hiperaktivitás, alvászavar, szorongás, depresszió, aggresszió) kockázata az alkalmazási előírás 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések fejezetében kerül feltüntetésre. A szemészeti hatásokra (cataracta, glaucoma, a szem belnyomásának fokozódása, ocularis hypertensio, chorioretinalis rendellenességek) vonatkozó kockázat az alkalmazási előírás 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések fejezetében, illetve a betegtájékoztató 4 fejezetében ( Lehetséges mellékhatások ) kerül feltüntetésre. A túlérzékenységi reakciók (ezen belül anafilaxia és angioödéma) kockázata az alkalmazási előírás 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések és 4.3 Ellenjavallatok fejezeteiben, valamint a betegtájékoztató 4 fejezetében ( Lehetséges mellékhatások ) kerül feltüntetésre. Kiegészítő kockázatcsökkentő intézkedések 18
Gyógyszerbiztonsági aggály Alkalmazás a légzőrendszer aktív vagy nyugalmi tuberkulózisában szenvedő betegeknél A mometazon-furoát alkalmazása más fertőzések jelenlétében: alkalmazás kezeletlen gombás, bakteriális, szisztémás vírusfertőzésben vagy a szemet érintő herpes simplex fertőzésben szenvedő betegeknél Fertőzések kockázata csökkent immunvédekezésű betegeknél történő alkalmazás esetén A hipotalamusz-hipofízis-mellékvesekéreg (HPA)-tengely gátlása Fontos lehetséges kockázatok Rutin kockázatcsökkentő intézkedések A légzőrendszer aktív, ill. nyugalmi állapotban lévő tuberkulózisának fennállása esetén felmerülő kockázat az alkalmazási előírás 4.4 fejezetében Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, illetve a betegtájékoztató 2 fejezetében ( Tudnivalók a Mometazon Momaja orrspray alkalmazása előtt ) kerül feltüntetésre. Az egyéb fertőzések jelenlétének (gombás, bakteriális, szisztémás vírusfertőzésben vagy a szemet érintő herpes simplex fertőzésben) kockázata az alkalmazási előírás 4.4 fejezetében Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, illetve a betegtájékoztató 2 fejezetében ( Tudnivalók a orrspray alkalmazása előtt ) kerül feltüntetésre. Csökkent immunvédekezésű betegek esetén a fertőzések kockázata az alkalmazási előírás 4.4 fejezetében Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, illetve a betegtájékoztató 2 fejezetében ( Tudnivalók a orrspray alkalmazása előtt ) kerül feltüntetésre. A hipotalamusz-hipofízis-mellékvesekéreg (HPA)-tengely gátlására vonatkozó kockázat az alkalmazási előírás 4.4 fejezetében Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, illetve a betegtájékoztató 2 fejezetében ( Tudnivalók a orrspray alkalmazása előtt ) kerül feltüntetésre. Kiegészítő kockázatcsökkentő intézkedések Gyógyszerbiztonsági aggály Az orrpolip kezelését gyermekek és 18 év alatti serdülőknél nem vizsgálták. Hiányzó információk Rutin kockázatcsökkentő intézkedések 18 év alatti serdülőknél és gyermekeknél az orrpolipok kezelésének kockázata az alkalmazási előírás 4.4 fejezetében Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések és a 4.8 Kiegészítő kockázatcsökkentő intézkedések 19
Gyógyszerbiztonsági aggály Indikáción túli alkalmazás gyermekeknél és serdülőknél Termékenység, terhesség és szoptatás Hiányzó információk Rutin kockázatcsökkentő intézkedések Nemkívánatos hatások, mellékhatások fejezetében, valamint a betegtájékoztató 4 fejezetében ( Lehetséges mellékhatások ) kerül feltüntetésre. Az indikáción túli alkalmazás kockázata gyermekeknél és serdülőknél az alkalmazási előírás 4.4 fejezetében Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések és a 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások fejezetében, valamint a betegtájékoztató 4 fejezetében ( Lehetséges mellékhatások ) kerül feltüntetésre. A termékenységre, terhességre és szoptatásra vonatkozó kockázat az alkalmazási előírás 4.6 fejezetében Termékenység, terhesség és szoptatás, illetve a betegtájékoztató 2 fejezetében ( Tudnivalók a orrspray alkalmazása előtt ) kerül feltüntetésre. Kiegészítő kockázatcsökkentő intézkedések IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése A (Momaja s.r.o Csehország) és a Nasonex 0,05% szuszpenziós adagolt orrspray (MSD) bioegyenértékűségét a kérelmező igazolta. A vonatkozó útmutató, a Guideline on the reqiurements for clinical documentation for orally inhaled products (CPMP/EWP/4151/00 Rev. 1) szerint az ilyen összehasonlítás megfelelően demonstrálja a terápiás egyenértékűséget. Klinikai szempontból a forgalomba hozatali engedély megadható. 20
V. VÉGSŐ KÖVETKEZTETÉS, A TERÁPIÁS ELŐNY/HÁTRÁNY ÉRTÉKELÉSE ÉS JAVASLAT V.1 Összefoglalás A beadvány a mometazon-furoát készítménye. A kért javallatok: szezonális és perennialis rhinitis tüneteinek kezelése, anamnézisében mérsékelt vagy súlyos tünetekkel járó szezonális allergiás rhinitis profilaxisa, orrpolip kezelése, akut sinusitis adjuváns kezelése antibiotikus terápia mellett. A hibrid beadvány lényege a (Momaja s.r.o., Csehország) és a Nasonex 0,05% szuszpenziós adagolt orrspray (MSD) bioegyenértékűségének igazolása volt. Noha lokálisan ható készítményekről van szó, a vonatkozó útmutató, a Guideline on the reqiurements for clinical documentation for orally inhaled products (CPMP/EWP/4151/00 Rev. 1) szerint az ilyen összehasonlítás megfelelően demonstrálja a terápiás egyenértékűséget. A benyújtott dokumentáció formailag megfelelő és tudományosan alátámasztott. A készítmény minősége megfelelő. Nem-klinikai vagy klinikai kétségek nem merültek fel. A mometazonra vonatkozó nagy mennyiségű klinikai tapasztalat bizonyítja a vegyület terápiás értékét A terápiás előny/hátrány értékelése ennél fogva pozitív. V.2 Osztályozás Kizárólag orvosi vényre kiadható gyógyszer. V.3 Betegtájékoztató és konzultáció betegek célcsoportjaival A betegtájékoztató és a címke szövege egyeztetésre került a betegek célcsoportjának képviselőivel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról szóló 30/2005. (VIII. 2.) EüM rendelet 3. (4) bekezdése előírásai szerint. 21
VI. Módosítások: az eredeti eljárás lezárása után tett lépések, amelyek érintik a szövegét Ez a modul az eredeti eljárás befejezése után tett lépésekre vonatkozó információkat tartalmazza. Tárgy Iktatószám A termékinformációt érinti: Az eljárás megkezdésének kelte Az eljárás befejezésének kelte Engedélyezve vagy elutasítva Értékelő jelentés csatolva: