Lendület Napok az Akadémián 2013. december 16-i délutáni tudományos előadások kivonatai Báldi András Méhek, zengőlegyek és madarak az ember szolgálatában MTA ÖK Lendület Ökoszisztéma-szolgáltatás Kutatócsoport A biológiai sokféleség pusztulásával az emberiség fennmaradását biztosító ökoszisztéma szolgáltatások is veszélybe kerültek. Kutatásunk célja, hogy fontos ökoszisztéma szolgáltatások ökológiai alapjait feltárja és európai összefüggésbe helyezze, ezáltal a fenntartható élőhely- és tájhasználat kialakítását lehetővé tegye mind nemzetközi, mind hazai szinten. A mostani beszámolóhoz kétféle ökoszisztéma szolgáltatás vizsgálatát mutatjuk be: a beporzásét, és a kártevők elleni természetes védekezést jelentő predációét. A beporzás (pollináció) rendkívül fontos szerepet tölt be az emberiség jól-léte szempontjából, hiszen a termesztett növényeink és gyümölcseink nagy része rovarmegporzású. Emiatt fontos, hogy megismerjük a tájszerkezet, a környezeti faktorok, a mezőgazdaságban alkalmazott kezelések beporzó rovarokra gyakorolt hatását. Pollinációs vizsgálatainkat egyrészt magyarországi, másrészt a lüneburgi Leuphana Universität munkatársaival együttműködve erdélyi területeken végeztük. A hazai kutatásaink almás kertekben folytak, ahol a beporzó szervezetek (méhek, poszméhek, zengőlegyek) minőségi és mennyiségi összetétele mellett a klímaváltozás hatásait is vizsgáltuk kísérletesen mind az alma fenológiájára, mind a beporzó szervezetek, a rovar kártevők és a természetes ellenségek jelenlétére. Az Erdélyben végzett vizsgálatok kiemelkedő jelentőségét az adja, hogy az ottani tájhasználat természetbarát, lényegében fenntartható gazdálkodást jelent. Ez jó referenciaalapot nyújhat az Európa más részén széleskörben elterjedt intenzív gazdálkodással tönkretett területek helyreállításához. Céljaink között szerepel a pollinátor közösségek és a növények közötti funkcionális kapcsolatok, hálózatok feltérképezése, amellyel képet kaphatunk a főbb beporzó rovarok viráglátogatási szokásairól, a pollinációs rendszer egészének működéséről. Másik kutatási témánk az az ökoszisztéma szolgáltatás, melyet a madarak végeznek a lombkoronát károsító hernyók predációja révén. A hernyók által károsított erdőterület évente akár az európai erdőterület 20 százalékát is elérheti. A kutatás egyik fő célja, hogy az erdőszerkezet madárközösségre, predációra és a hernyókártételre gyakorolt hatását egységben, rednszerszinten feltárjuk, s ezáltal hozzájáruljunk egy természetkímélő erdőgazdálkodás megteremtéséhez. Eredményeink szerint a természetközeli erdőszerkezettel jellemezhető erdők a madarak magasabb egyedszámát tartják fent, és alacsonyabb a lombkorona károsításának mértéke. Az idei év során hat nemzetközi publikáció jelent meg, 10 van benyújtva, tartottunk felkért plenáris előadást, szemináriumot, és mintegy 20 egyéb prezentációt. A csoport tagjai között van OTDK helyezett, Bolyai ösztöndíjas, MTA posztdoktori ösztöndíjas munkatárs is. Célunk, hogy az eddigi két terep-szezon alatt begyűjtött minták további feldolgozása és értékelése révén kiemelkedő publikációkat jelentessünk meg, továbbá hogy az interdiszciplináris és nemzetközi kooperációk révén az ökoszisztéma szolgáltatások minél szélesebb körű megértését érjük el, mely révén azután a gyakorlatban is alkalmazhatóak lehetnek. Elnyert pályázataink a Lendület projekt mellett egy nemzetközi OTKA (OTKA 101940), valamint egy FP7-es (Liberation) pályázat. 1
Bíró Tamás Az endocannabinoid rendszer szerepe a bőr barrierfunkcióinak szabályozásában MTA-DE Lendület Sejtélettani Kutatócsoport Az elmúlt évtizedek kutatásai kiderítették, hogy a Cannabis sativa (vadkender) növényben található több anyag (így pl. a tudatmódosító hatásért felelős THC) számos endogén azaz az emberi szervezet által saját maga termelt vegyület hatását utánozza. Ezen endocannabinoidokat, az őket termelő és lebontó enzimeket, valamint a cannabinoidokat felismerő receptorokat együttesen a belső, azaz endocannabinoid rendszerként említjük. Többek között saját korábbi kutatásainknak is köszönhetően bebizonyosodott, hogy a rendszer elemei jelen vannak az emberi bőrben, hasonlóan más szövetekhez és szervekhez. A felfedező kutatási Lendület projekt legfőbb célja annak vizsgálata, hogy az endocannabinoid rendszer milyen szereppel bír az emberi bőr komplex védelmi (fizikai, kémiai, biológiai, immunológiai) rendszerének szabályozásában. Fontos, a kísérletes eredmények társadalmi hasznosulását előrevetítő távlati célunk továbbá annak feltárása is, a belső cannabinoid rendszer aktivitásának módosítása lehetőséget terem-e olyan nagy gyakoriságú bőrbetegségek hatékony kezelésére, mint pl. a gyulladásos pattanásosság (akné), az atópiás ekcéma, vagy a pikkelysömör. A kísérletsorozat első két évében különféle, főként általunk kifejlesztett emberi sejt- és szövetkultúrát, valamint állatkísérleteket felhasználva - az emberi bőr számos sejt- és szövetféleségén igazoltuk az endocannabinoid rendszer jelenlétét, valamint élettani működését. Ezen eredményeinkről nagyszámú nemzetközi publikációban (21 db) és prezentációban (57 db) számoltunk be. A felfedező kutatási eredményeink klinikai, társadalmi és gazdasági hasznosulását tekintve emellett két jelentős felfedezést is tettünk. A faggyúmirigy legfontosabb feladata a bőr fizikai és kémiai védelmét (pl. vízhatlanság, kórokozókkal szembeni ellenállás) szolgáló faggyú termelése. Korábbi kísérleteinkben megállapítottuk, az emberi faggyúmirigy sejtjeiben jelen lévő endocannabinoid rendszer folyamatos működése szükséges a normális (azaz élettani) mennyiségű faggyú termeléséhez. Kísérleteinkben a Cannabis sativa egyik, tudatmódosítást nem okozó vegyületét, a Cannabidiolt (CBD) vizsgáltuk. Kimutattuk, hogy várakozásainkkal és a belső cannabinoid rendszer hatásával ellentétben a CBD lecsökkentette a faggyútermelést. Megállapítottuk továbbá, hogy a CBD jelentős mértékben kivédte számos, az akné (gyulladásos pattanásosság) kialakulásában központi szereppel bíró anyag hatását is; azaz lecsökkentette a kórosan fokozódó faggyútermelést és sejtburjánzást, valamint gyulladáscsökkentő hatást fejtett ki. A másik, szintén potenciális klinikai jelentőséggel bíró kísérletes eredményünk volt annak megállapítása, hogy az egyik legfontosabb belső cannabinoid vegyület, az anandamid lebomlásának gátlása erőteljes gyulladáscsökkentő hatással bír az emberi bőr hámsejtjeiben (a keratinocytákban). Mindezen adatok azt az izgalmas lehetőséget vetik fel, miszerint a CBD, valamint az anandamid lebomlását gátló vegyületek univerzálisan hatékony szerként kaphatnak szerepet pl. a gyulladásos pattanásosság vagy az atópiás ekcéma kezelésében. Amennyiben gyógyszergyártó ipari partnereinkkel jelenleg folyó tárgyalásaink eredményre vezetnek, a fenti lehetőségek feltárására klinikai kísérletek elindítását tervezzük. 2
Buday László Állványfehérjék szerepe a jelátvitelben MTA TTK EI Lendület Jelátviteli Kutatócsoport MTA Természettudományi Kutatóközpont, Enzimológiai Intézet, Lendület jelátviteli munkacsoport, vezetője: Buday László, tagjai: Fekete Anna, Vas Virág, Radnai László, Ádám Csaba, Dülk Metta, Németh Zsuzsanna, Südi Julianna, Merő Balázs, Szeder Bálint, Csécsy Dalma, Kuzma Gréta Az epidermális növekedési faktor (EGF) jelpályája az egyik legjobban tanulmányozott jelátviteli út, mely a sejtek növekedését, túlélést, illetve differenciálódását szabályozza. Tekintve, hogy maga az EGF receptor, illetve a jelpálya több komponense gyakran sérül emberi daganatos betegségekben, így a gyógyszercégek is intenzíven vizsgálják a növekedési pályát mind diagnosztikai, mind terápiás célból. Ezek alapján felértékelődik minden olyan új fehérjének a szerepe, mely befolyásolhatja az EGF szignál lefolyását. Munkacsoportunk a kimutatta, hogy a Tks4/HOFI állványfehérje szerepet játszik az EGF jelpályájában. Geiszt Miklós és Lányi Árpád munkacsoportjaival együttműködésben feltártuk, hogy a Tks4/HOFI a sejtek membránjához transzlokálódik EGF kezelés hatására, s ott részt vesz a membrán fodrozódások és lamellipodiumok kialakulásában. Bizonyítottuk, hogy a Tks4/HOFI aktiválódásában szerepet játszik a PI 3-kináz és az Src tirozin kináz is. Megállapítottuk továbbá, hogy emberi ráksejtekben, a HeLa sejtekben, Tks4/HOFI hiányában a sejtek nem képesek mozogni. A Tks4/HOFI hiánya, illetve mutációja okozza a Frank-ter Haar szindrómát, mely számos szövet és szerv sérülésével járó összetett kórkép. Megállapítottuk, hogy a betegekből izolált egyik PH domén mutáns (R43W) fehérje gyorsan degradálódik a sejtekben és nem képes a membránhoz transzlokálódni. Sikerült előállítanunk a Tks4/HOFI hiányos egeret, mely hasonlóan a humán betegséghez, számos szövet és szerv sérülését mutatja. Legújabb kísérleteink alapján állíthatjuk, hogy a Tks4/HOFI hiányos egerek csontvelejéből izolált mesenchymális őssejtek nem képesek csont-, illetve zsírszövet irányába differenciálódni. Ennek alapján először bizonyítottuk, hogy a Tks4/HOFI fehérje nemcsak az EGF jelátvivő pályáiban játszik fontos szerepet, hanem közreműködik a sejtek, szövetek differenciációjának irányításában is. Fekete Andrea A 21. század új járványai: cukorbetegség-depresszió-vesebaj, van összefüggés? MTA-SE Lendület Diabétesz Kutatócsoport A jóléti társadalmaknak napjainkban új kihívással kell szembesülnie; a cukorbetegség, vagy a depresszió, a 21. századra világméretű civilizációs járvánnyá vált. Kétes dicsőség, de mi lehetünk az első generáció, akiknek várható élettartama rövidebb, mint szüleiké. A kérdés megoldása, tehát nemcsak egészségügyi, de társadalmi és gazdasági szempontból is kiemelkedő. Mindezek ellenére a diabéteszes szövődmények kialakulásához vezető mechanizmusok még mindig kevéssé körvonalazottak, oki terápia pedig napjainkban sem ismert. A Lendület program támogatásával a Semmelweis Egyetem I.sz. Gyermekklinikáján egy új, fiatalokból álló Diabétesz kutatócsoport alakulhatott, melynek elsődleges törekvése a cukorbetegség talaján kialakuló vesekárosodás és a depresszió összefüggésének, közös kórélettani hátterének vizsgálata. A kísérletek célja olyan új molekuláris mechanizmusok feltérképezése, melyek a jövőben potenciális gyógyszer-támadáspontok lehetnek. 3
Az elmúlt két évben befejeztük egy új hatóanyag fejlesztését, mely mind sejttenyészetben, mind állatkísérletekben sikerrel előzi meg, illetve lassítja a vesekárosodás kialakulását, úgy, hogy közben csökkenti a depressziót és mérsékli a szív-, érrendszeri kockázatot. A szabadalmaztatott hatóanyag értékesítése és klinikai vizsgálatokban történő tesztelése a közeli jövő feladata lesz. Pályázati keretből, kutatóhelyi támogatásból több új, nagyköltségű, Európában is ritkaságnak számító műszer került beszerzésre, jelentősen javítva a Kutatólabor infrastruktúráját. A pályázatban tervezett kísérleteket eddig sikerrel megvalósítottuk. Vizsgálataink során egy mindeddig csak a depresszióban, illetve más idegrendszeri folyamatokban szerepet játszó molekuláról és jelátviteli útvonalról is igazoltuk, hogy részt vehet a vese cukorbetegség talaján kialakuló kötőszövetes átalakulásának szabályozásában, és így a depresszió és a diabétesz közös terápiás targetje lehet. Eredményeinket számos nemzetközi és magyar publikációban, illetve kongresszuson bemutattuk. Munkatársaink több rangos nemzetközi és hazai nefrológiai elismerésben részesültek. A Lendület program keretében eddig 3 hallgató szerzett PhD fokozatot és tevékeny részt vállalunk a kutatói utánpótlás graduális oktatásában is. Több tudományos ismeretterjesztő fórumon és médiumokban tartottunk előadást, hiszen kísérleti eredményeink a társadalom számára is érthetőek és elérhetőek kell, hogy legyenek a cukorbetegség, illetve a depresszió elleni küzdelemben. Galajda Péter Mikrobák városa : Baktériumközösségek tanulmányozása nanotechnológiai eszközökkel MTA SZBK Lendület Sejtbiofizika Kutatócsoport A Sejtbiofizika kutatócsoport 2010-ben alakult az MTA Szegedi Biológiai Kutatóközpont Biofizikai Intézetében. Kutatásink célja a mikrobaközösségek szerveződését, életét meghatározó alapvető folyamatok és törvényszerűségek feltérképezése és megértése. A mikrobák a természetben általában sok fajból és egyedből álló közösségekben, konzorciumokban vannak jelen. E közösségek szerveződésének alapja a sejtek közti kölcsönhatásokban rejlik. Ezenkívül a sejtek és környezetük közti viszony is rendkívül fontos. Ezek vizsgálatához a környezeti feltételek, életkörülmények meghatározott, tervezett módon való biztosítása szükséges. Erre nyújt lehetőséget a mikrofluidika technológiája, melynek segítségével lehetőségünk van pontosan megtervezett mesterséges mikroszkopikus élőhelyeket készíteni, melyekben a kialakuló baktériumközösségek vizsgálhatók. Eddigi munkánk során vizsgáltuk a szilárd felületek hatását a baktériumok úszómozgására. Azt találtuk, hogy az úszó baktériumokra a folyadékok fizikája nyomán egy olyan vonzóerő hat, mely a sejteket a felület közelében tartja. Kimutattuk, hogy ennek szerepe lehet a baktériumokból álló biofilmek kialakulásában. A biofilmek mind ipari technológiai, mind gyógyászati szempontból (bakteriális fertőző betegségek) rendkívül fontosak. A sejtek közti kommunikáció az alapja azoknak a folyamatoknak, melyek sok baktérium összehangolt tevékenységén alapulnak (pl. fertőzések). Csoportunk vizsgálja e kommunikációs mechanizmusok, és a baktériumok mozgásának, terjeszkedésének, tájékozódásának kapcsolatát. Kidolgoztunk egy olyan mikrofluidikai eljárást, mely a baktériumok kémiai tájékozódásának érzékeny vizsgálatára alkalmas. Eredményeink arra utalnak, hogy a baktériumok képesek elkerülni egyes antibiotikumok nagyobb koncentrációit, így túlélési esélyeik növekednek. 4
A továbbiakban megvizsgáljuk, hogy ennek szerepe lehet az antibiotikumokkal szemben való ellenállóképesség kialakulásában. A mikrofluidikai eszközünk alkalmas fizikailag elválasztott, de kémiai kapcsolatban álló baktériumtenyészetek egymásra hatásának vizsgálatára. Megmutattuk, hogy a tenyésztetek olyan kémiai anyagokat termelnek, melyek taszítják a szomszédos tenyészeteket. Hasonló jelenséget találtunk különböző baktériumfajok esetében. Megmutattuk, hogy az élőhely fizikai szerkezete jelentős hatással bír különböző baktériumtörzsek versengésére. A homogén, egyenletesen kevert kultúrákban azok a baktériumok voltak sikeresek, amelyek önző módon felélték az összes hozzáférhető tápanyagot. Egy felszabdalt élőhely esetén, mint amilyen egy kamrákból álló mikrocsip, az együttműködő, a tápanyaggal takarékosabban bánó sejtek is túlélhettek. Ez a kísérleti eredmény a sejtek közti kooperáció és a többsejtűség kialakulásának megismerése szempontjából is fontos lehet. Geiszt Miklós Szívügyünk: peroxidázok az extracelluláris mátrixban MTA-SE Lendület Peroxidáz Enzimek Kutatócsoport Az állati hem-peroxidázok olyan alapvető biológiai folyamatokban játszanak változatos szerepet, mint a természetes immunválasz vagy a hormon bioszintézis. Jelen előadás egy korábban nem ismert peroxidáz homológ, a peroxidazin-szerű fehérje (PXDNL) azonosítását és jellemzését mutatja be. Northern blot kísérletekkel kimutattuk, hogy a PXDNL mrns-e kizárólag a szívben fejeződik ki, annak különböző régióiban pedig közel egyenletesen oszlik meg. A fehérjét kódoló, teljes hosszúságú cdns-t ennek megfelelően szív mintából klónoztuk meg. In situ hibridizációs kísérletekben igazoltuk, hogy a PXDNL mrns-t a kardiomiociták expresszálják. A PXDN-nel mutatott nagymértékű homológia és doménszerkezeti hasonlóság ellenére a PXDNL fehérje szekvenciájából hiányoznak egyes, a hem kötéséhez így a peroxidáz aktivitáshoz is elengedhetetlen aminosavak. Kimutattuk PXDNL-lel transzfektált sejtek peroxidáz aktivitása nem mutat különbséget a kontroll sejtekéhez képest, míg a PXDN-t expresszáló sejteknél jelentős peroxidáz aktivitást mértünk. Kimutattuk, hogy a rekombináns PXDNL komplexet képez a PXDN-nel, és képes antagonizálni annak peroxidáz aktivitását. Az endogén és rekombináns PXDNL fehérje lokalizációját immunfestésekkel vizsgáltuk. Dilatatív kardiomiopátiás betegből származó szívmintákban jelentősen emelkedett PXDNL expressziót detektáltunk, ami felveti a fehérje esetleges kóroki szerepét az elváltozásban. A PXDNL kizárólagos szívbeli expresszióját és PXDN-antagonizáló aktivitását igazoló eredményeink a szív extracelluláris mátrix dinamikájának egy új, szerv-specifikus szabályozásai formáját vethetik fel. Kovács Mihály Molekuláris motorok: a genom karbantartói MTA-ELTE Lendület Motorenzimológiai Kutatócsoport A motorenzimek olyan fehérjék, amelyek üzemanyag -molekulák kémiai reakcióiból származó energiát képesek felhasználni a molekulák, sejtek és szervezetek mozgatására, illetve azok szerkezetének átalakítására. A motorenzimek minden élőlényben nélkülözhetetlen szerepet játszanak a sejtek osztódásában, formaképzésében, illetve a DNS-ben tárolt információ 5
karbantartásában és a DNS-ben folyamatosan nagy számban keletkező hibák javításában. Kutatócsoportunk azt igyekszik felderíteni, hogy a DNS-hibajavításban központi szereppel bíró DNS-helikáz motorenzimek milyen molekuláris mechanizmusok segítségével védik a sejteket a sejthaláltól, a rákos átalakulástól, valamint hogyan járulnak hozzá az élőlények kórokozókkal szembeni védekezéséhez és az öregedési folyamatok megvalósulásához. Elvégzett kísérleteink egy részében azt határoztuk meg, hogy a DNS-helikázok más fehérjékkel létrejövő együttműködése hogyan járul hozzá a DNS-hibajavítás minőségellenőrzéséhez. Emellett közelmúltbeli munkánkban azt mutattuk ki, hogy a DNShelikázoknak a baktériumoktól az emberig konzervált szerkezeti moduljai hogyan járulnak hozzá egy olyan, általunk felfedezett, repetitív DNS-feldolgozási mechanizmushoz, amely hatékonyan képes gátolni a káros DNS-átalakító folyamatokat. A biokémiai és biofizikai kísérleteinkben megfigyelt molekuláris történések in vivo hatásainak vizsgálatához genetikai rendszereket állítottunk fel. További vizsgálataink távlati célja annak felderítése, hogy milyen összefüggés áll fenn a motorenzimek biokémiai működése illetve a makroszkopikusan megfigyelhető genetikai, élettani és evolúciós folyamatok között. A pályázat indulása óta a csoport tíz nemzetközi cikket publikált, mintegy 68 impakt faktorral. Ezek közül három cikk az USA Tudományos Akadémiájának lapjában (PNAS), egy pedig a Trends in Biochemical Sciences folyóiratban jelent meg. A témavezető fejezetet írt egy, a Springer kiadó által szerkesztett biofizika-tankönyvhöz. Munkánkat hét hazai és tizenhét nemzetközi konferencia-szereplésen mutattuk be. Ezen időszakban a témavezető hat magyar nyelvű ismeretterjesztő cikket illetve interjút publikált. Két televíziós szereplésben ismertettük munkánk célkitűzéseit és eredményeit. A Lendület-támogatás lehetővé tette egy posztdoktor, két predoktor kutató, egy doktorandusz és egy asszisztens alkalmazását. A pályázat kezdete óta a kutatócsoport egy tagja EU FP7 ösztöndíjat nyert a Kaliforniai Egyetemen végzendő munkájához, amelyet 2014-től csoportunkban fog folytatni. Egy másik kolléga Ph.D. fokozatának megszerzését követően dán állami ösztöndíjat nyert a Koppenhágai Egyetemen folytatandó munkájához. A témavezető a Lendület pályázat elnyerését megelőző féléves időszakban Human Frontier Science Program és Norvég OTKA pályázatokat nyert el témavezetőként, a kutatócsoportra eső mintegy 100 millió Ft támogatással. A témavezető egy további nyertes OTKA pályázat résztvevőjeként is szerepelt, valamint MTA doktora címet szerzett, az Osztrák Tudományos Akadémia Ignaz L. Lieben-díját, valamint az USA-beli National Institutes of Health több díját (Orloff Science Award, NHLBI Director's Award) nyerte el. Lendületes munkájával Martina Máté doktorandusz az Országos Tudományos Diákkör I. helyezését, Sarlós Kata a Magyar Biokémiai Egyesület Publikációs Díját kapta, Kocsis Zsuzsa pedig Jedlik Ányos Ösztöndíjat nyert. 2013-ban a témavezető az USA-beli Biophysical Society Motilitási csoportjának elnöki tisztjét látta el, aminek kapcsán profil-interjú jelent meg a társaság hírlapjában. Kovács Tamás Kvarkok magas hőmérsékleten MTA Atomki Rács Kvantum-színdinamika Kutatócsoport Az MTA-Atomki Lendület rács-qcd kutatócsoport 2012. januárjában alakult. Csoportunk a kvarkokat protonokká és neutronokká összetartó erős kölcsönhatás elméletét, a kvantum színdinamikát vizsgálja, részben számítógépes eszközökkel. Ehhez a ``Lendület'' 6
program segítségével beszereztünk egy 36 gépből álló számítógép klasztert, amely 72 darab nagy teljesítményű Nvidia grafikus kártyát is tartalmaz. A klasztert a továbbiakban bővíteni is tervezzük Az erős kölcsönhatást a hétköznapi életben nem észleljük közvetlenül. Közvetett jelentőségét azonban mutatja, hogy a körülöttünk lévő anyag tömegének 99%-át a kvarkok közötti erős kölcsönhatásban tárolt energia adja. (A nemrégiben felfedezett Higgs bozon csak a maradék 1%-ért felelős.) Kutatásunkban azt vizsgáljuk, hogy hogyan viselkednek a kvarkok a nehézion ütköztetőkben zajló kísérletekben, ahol nagyon magas hőmérsékletű anyag, úgy nevezett kvarkgluon plazma jön létre. Eddigi legfontosabb eredményünk, hogy a plazmában a kvarkok egy része nem a megszokott kiterjedt, hullámszerű állapotban, hanem térben lokalizált állapotban van. Ez ahhoz hasonló, mint amikor egy elektromos szigetelőben az elektronok helyhez kötöttek így nem képesek elektromos áramot továbbítani. Az elmúlt évben sikerült kimutatnunk, hogy a kvarkgluon plazmában a lokalizált állapotok egy Anderson típusú másodrendű átalakulással jönnek letre. Ez ugyanabba az univerzalitási osztályba tartozik, mint az eddig már számos atomi méretskálájú rendszerben kimutatott Anderson átalakulások. Eredményünk nem csak az erős kölcsönhatás, de az Anderson átalakulások jobb megértéséhez is hozzájárul. Eredményünk elismertségét jelzi, hogy a rácstérelmélet évente megrendezett legfontosabb konferenciáján, a Lattice 2013 konferencián (Mainz) meghívott plenáris előadásban számoltunk be róla. Csoportunk együttműködik a Regensburgi Egyetemen Falk Bruckmann csoportjával, a Shimane Egyetemen (Japán) Shinsuke Nishigakival és az MTA-ELTE Lendület rácstérelméleti kutatócsoportjával. Csoportunkban Pittler Ferenc az idén szerzett PhD. fokozatot. Martinek Tamás Peptid foldamerek: szerkezet és alkalmazások MTA-SZTE Lendület Foldamer Kutatócsoport Az MTA Lendület Foldamer kutatócsoport 2011. július 1-én alakult a biomakromolekulákat utánzó mesterséges láncmolekulák (foldamerek) vizsgálatára. A kutatásunk gondolatmenete a következő fonalat követi: (i) természetes proteinek önrendeződési viselkedésének megértése és általánosítása, (ii) mesterséges építőelemek segítségével új foldamer láncok létrehozása, (iii) a mesterséges láncok szerkezeti viselkedésének felderítése, (iv) foldamerek biológiai rendszerekkel való kölcsönhatásának vizsgálata és új alkalmazások keresése. A munka négy PhD hallgatóval és egy post doc munkatárssal indult meg. Egy PhD hallgató abszolutóriumot szerzett, a post doc munkatárs anyasági távolléten van, így jelenleg négy PhD hallgató dolgozik a kutatócsoportban. A projekt nagyértékű műszerek beszerzését támogatja, eddig egy izotermális titrálási kalorimétert (protein-ligandum kölcsönhatások vizsgálatára) vásároltunk, és egy nagyteljesítményű kromatográf-tömegspektrométer (peptidek/proteinek tisztítására és analitikájához) áll beszerzés alatt. Tudományos eredményeinket három témakörben értük el az elmúlt időszakban. Nagyátmérőjű alifás foldamer hélixek. Az általunk korábban felismert sztereokémiai mintázatok módszerével két új hélix típust hoztunk létre: αβ-h16/18 és az ααββ-h9/12/9/10 hélixek. A szekvenciákat in silico megterveztük, megszintetizáltuk, és oldatfázisú szerkezetvizsgálati módszerekkel állapítottuk meg a szerkezetüket. Ezeknek a hélixeknek felszínén a proteinogén oldalláncok nagy sűrűségben és kézenfekvő módon prezentálhatók úgy, hogy a foldamerek természetes peptidekkel szembeni előnyeit megtartjuk. Új szekvenciákat állítottunk 7
elő, melyekben nagy térkitöltésű bicikloheptén oldalláncot tartalmazó β-aminosavakat és β 3 - aminosavakat használtunk. Így sikeresen állítottuk elő a β-h18 hélixet. Továbbá felfedeztünk egy újabb nagy átmérőjű β-peptid hélixet (β-h18/20), amelyet alternáló sztereokémiával és ciklusos oldalláncokkal valósítottunk meg. Ezek a struktúrák jelenleg a legnagyobb átmérőjű alifás foldamer hélixek az irodalomban. Megfigyeltük, hogy ezek a nagyátmérőjű hélixek axiális (fej-láb) önasszociációval stabilizálódnak, ami egy általános viselkedést vetít előre. Hélixkötegek és biológiai célpont felismerése. Sikeresen állítottunk elő olyan foldamer-dendrimer konjugátumokat, amelyek nagy affinitással ismerték fel az Alzheimer kórban patogén Aβ oligomereket és kivédték azok memóriarögzülés-gátló hatását ex vivo egér agyszeletben. Mivel az Aβ neurotoxikus hatásának mechanizmusa nem tisztázott az irodalomban, illetve több úton is apoptózist indukálhat, más biológiai modellekben is mértünk, és védőhatást találtunk. A legjobb multivalens származékot továbbfejlesztettük, hogy képes legyen egy szendvics ELISA-típusú kísérleti elrendezésben szubnanomoláris koncentrációban detektálni az Aβ oligomereket, amely módszer már közvetlenül is hasznosítást nyerhet. Ez a részfeladat támogatást kapott a Richter Témapályázat 2013 pályázaton. Foldamer β-redő mimetikumok előállítása. Vízoldékony β-redős modellek előállítása és vizsgálata jelenleg az egyik legnagyobb kihívás, ezért ismert természetes rendszerből kiindulva fentről-lefelé tervezéssel dolgoztunk. A tumorok érképződését gátló anginex peptid β-redős magjában szisztematikus nyíltláncú β 3 -aminosavhelyettesítéseket végeztünk és megvizsgáltuk, hogy ez milyen hatással van a β-redős szerkezetre és a bioaktivitásra. Megállapítotuk, hogy a helyettesítések csökkentették ugyan a β-redő stabilitását, de a szerkezetképzési hajlam megmaradt. Bizonyos foldamer származékok az anginexhez hasonló gátlást okoztak az endotél sejtek szaporodásában. Soós Tibor Az egyszerűtől a komplexig. A frusztrált Lewis párok kémiája MTA TTK SZKI Lendület FLP Kutatócsoport A szintetikus kémia központi szerepet tölt be, egyik motorja az elmúlt száz évben bekövetkezett technológiai fejlődésnek. A kémiai reakciókat elősegítő speciális vegyületek, a katalizátorok szerepe tudományos és gazdasági szempontok alapján éppen ezért kiemelt, hiszen általuk lehet átalakítani már meglévő anyagokat, illetve új tulajdonságú anyagokat szintetizálni. A kémia fejlődésének köszönhetően a 20. és 21. században számos olyan termék jelent meg, amely korábban nem létezett, mint pl. a gyógyszerek, műtrágyák, szerkezeti anyagok, amely termékek jelentősen növelték az emberiség lehetőségeit és változtatták meg életmódját. A 21. század elejére azonban nyilvánvalóvá vált, hogy ez eddigi kémiai gyakorlat nem tartható fenn a környzetszennyezés és a nyersanyagforrások kimerülése miatt. Az is nyilvánvaló, hogy ezek a problémák nem kezelhetők a jelenlegi tudás alapján, új kémia, új katalizátorok kellenek. Egy ilyen forradalmian új katalitikus lehetőség, az un. frusztrált Lewis párok alkalmazása kémiai folyamatokban. Ezeket a speciális, stabil komplexet szerkezeti okok miatt nem képező sav-bázis párokat nemrég fedezték fel, s a beteljesületlen szerelem analógiájára frusztrált pároknak nevezték el. A frusztrált pároknak azonban nem csupán a nevük, illetve szerkezeti sajátosságuk a különleges, hanem a reaktivitásuk is. Az FLP-k hidrogén aktiválása talán az elmúlt húsz év egyik legfontosabb felfedezése, kanadai kutatók nemrégiben megmutatták, hogy a 8
főcsoport elemeit használva, akár fémek nélkül is lehet a hidrogént aktiválni enyhe körülmények között. Bár a frusztrált párok területe még új, de már most is látható, hogy megjelenésük paradigmaváltást hoz a katalizátorfejlesztés területén, amely ráadásul a fenntartható fejlődést is szolgálhatja. Az FLP Lendület kutatócsoport pályázatában azt vállalta, hogy ezt az innovatív elvet kiterjeszti, határait jelentősen tágítja és kutatási eredményeivel hozzájárul ahhoz, hogy a laboratóriumi kuriózumból végül egy gyakorlati célokra is használható kémiai fejlődjön ki. Ennek érdekében egy új katalizátor építési elvet fogalmaztak meg és sikerrel igazolták annak alapvető szükségességét. Mindezek mellett, számos új FLP reaktivitást figyeltek meg, amely ismereteket azután kiaknázták a katalizátorok fejlesztésénél. Jelenleg a méretkizárásos elv széleskörű kiterjesztésével foglalkoznak, amelynek célja nem csupán a katalitikus alkalmazások bővítése, hanem az elv anyagtudományi és gyógyszerfejlesztési problémákra való speciális alkalmazása is. Surányi Balázs A nyelvi alrendszerek munkamegosztása a kvantorhatókör kifejezésében MTA NYTI Lendület Kvantorhatókör Kutatócsoport A modern nyelvtudomány egyik ha nem a legfontosabb felismerése az, hogy az emberi nyelv sokkal bonyolultabb, ugyanakkor sokkal rendszerszerűbb is, mint korábban sejteni lehetett. Arany Poloniusával szólva, a nyelv őrült beszéd: de van benne rendszer. Valójában minden mondat megfogalmazásához és megértéséhez számos alrendszer automatizált és összehangolt működése szükséges. Egymással együttműködve osztja meg a munkát a szűk értelemben vett nyelvtani tudás, a kontextus értelmezése, a hangsúlyozás (intonáció), és több további alrendszer. Az elméleti nyelvészet ezen belül elsősorban a nyelvi képesség központi magját, a nyelvtani tudást próbálja megérteni és modellezni, egyúttal arra is keresve a választ, hogy a nyelvi képesség mely részei rögzültek magában a fejünkben lévő, mentális nyelvtanban, és mely részei tartoznak más alrendszerek hatáskörébe. Az utóbbi évtizedek technikai fejlődése lehetővé tette, hogy ma már a korábbiaknál kevesebb erőforrás ráfordításával kísérletes eszközökkel is részleteiben tanulmányozható ez a munkamegosztás. Projektünk elméleti és kísérletes eszközöket kombinálva azt vizsgálja, hogy a szűk értelemben vett nyelvtani tudás, a kontextussal való kapcsolat kezelése, és az intonáció hogyan működnek együtt a minden, kevés, vagy három szavakhoz hasonló mennyiségjelölőket (ún. kvantorokat) tartalmazó mondatok értelmezésében, és gyakori többértelműségében (pl. Kevesen mentek át minden vizsgán). Kihasználva a magyar nyelv abbéli sajátosságát, hogy szórendjében mind a kvantorok értelmezési lehetőségeire, mind a mondatkontextusra fokozottan érzékeny, a kutatási program kiemelten épít a magyar nyelvből illetve nyelvhasználatból nyert adatokra. A projekt közvetett célkitűzése a befogadó MTA NyTI kutatóintézetben kettős. Egyik célja, hogy a nyelvleírás elméleti, modellalkotó munkáját szolgáló, a kísérletes módszerek alkalmazásához szükséges új kereteket hozzunk létre mind az infrastrukturális mind a kutatói humán erőforrások tekintetében, és ezáltal elősegítsük az elméleti nyelvészet és a kísérletes nyelvészet együttműködésének erősítését. Másrészt, munkánkkal szeretnénk magát a magyar nyelvet a kvantorok értelmezését vizsgáló kurrens nemzetközi kutatások előterébe vonni. E helyt csak néhány a második évben elért eredményt van módunk kiemelni: 9
Pszicholingvisztikai kísérletes eszközökkel vizsgáltuk a kontextus által meghatározott mondatbeli fókuszálásnak a kvantoros és nem kvantoros kifejezések értelmezésére gyakorolt hatását. A különböző módszerekkel végzett, felnőtteket és óvodáskorú gyermekeket is vizsgáló kísérletek tanúsága szerint bár a fókuszálással társuló speciális kizáró, leszűkító jelentés szisztematikus, az mégsem a fókusz nyelvtani jelentésének része, hanem a fókuszt tartalmazó mondat és kontextusának összjátékából adódik. A tőszámnevek jelentése egyes esetekben pontosan n, más esetekben legalább n. A régi keletű vitához, hogy melyik jelentés az elsődleges, óvodásokkal végzett kísérlettel járultunk hozzá, azt véve alapul, hogy az óvodáskorúak a kontextust a felnőtt beszélőknél kevésbé képesek a mondatértelmezés során figyelembe venni. Eredményeink tanúsága szerint a pontosan n jelentés a tőszámnevek alapjelentése. A Frankfurti és a Potsdami Egyetem kutatóival DAAD MÖB társfinanszírozást nyertünk a kontextus prozódiai hatását vizsgáló közös kutatásra, melyet 2013. elején megkezdtünk. A befogadó MTA NyTI kísérletes eszközparkját a Lendület és egy másik pályázat támogatásával egy új szemmozgáskövető kísérletes labor, valamint egy új, modern fonetikai (beszédfelvevő) labor kialakításával bővítettük. A kutatások eredményeit 10 nemzetközi és 3 hazai konferenciaelőadásban, valamint 5 angol és 1 magyar nyelvű publikációban tettük közzé (köztük a Cambridge University Press és a Mouton de Gruyter köteteiben), részt vettünk egy magyarországon megrendezett nemzetközi konferencia megszervezésében, és útjára indítottunk egy új, angol nyelvű, finnugor nyelvekre szakosodó nemzetközi online folyóiratot, a Finno-Ugric Languages and Linguistics-et. Szabadics János A szemcsesejtek különleges tulajdonságai segítenek megérteni az idegsejtek működésének alapszabályait MTA KOKI Lendület Celluláris Neurofarmakológiai Kutatócsoport A hippocampus alapvető szerepet játszik számos memória folyamatban. A hippokampális idegi információ feldolgozása a gyrus dentatus régióban kezdődik, amely többek között azért felelős, hogy egymáshoz hasonló eseményeket vagy tárgyakat egymástól elkülönítsünk, amely egyes tanulási folyamatok első lépése. Például, amikor életünkben először megkülönböztettük a kékcinegét a széncinegétől, a gyrus dentatus régiónkat használtuk. Mindemellett bizonyos epilepszia betegségek kialakulásában és a rohamok visszatérésének kialakításában is meghatározó szerepet játszik ez az agyterület, amikor az idegi információ feldolgozás lépései súlyosan sérülnek. Azonban a betegség kialakulásának a mechanizmusa még nem ismert. A gyrus dentatus ún. fősejtjei a szemcsesejtek, amely a hippocampus legnagyobb számú sejttípusa és serkentő információt szállít a hippocampus következő állomása, a CA3 régió felé. Közel 1 millió szemcsesejttel rendelkezünk mindkét agyféltekénkben. A szemcsesejtek számos ismert tulajdonsága különlegessé teszi őket más serkentő idegesejtekhez képest. Ezért, és a jól ismert élettani szerepük miatt, a szemcsesejtek ideális vizsgálati modellek annak megértéséhez, hogy melyek azok az alapvető biológiai szabályok, amelyek általánosan szükségesek minden idegsejt működéséhez és melyek azok a szabályok, amelyek a gyrus dentatus egyedi élettani szerepéhez nélküközhetetlenek. Másrészt a szemcsesejtek alapvető tulajdonságainak megértésével közelebb kerülünk, ahhoz, hogy jövőben azokat a kérdéseket feltegyük, hogy pontosan mi, miért és hogyan romlik el az epilepszia kialakulása során. Ezért, a Lendület program támogatásával, a 10
kutatócsoportunk a szemcsesejtek idegi jelfeldolgozó tulajdonságait vizsgálja, elektrofiziológiai, anatómai, optikai módszereket és számítógépes modelezést használva. Az előadás során olyan felfedezéseket mutatok be, amelyek által több különleges idegi folyamatot tártunk fel a szemcsesejtek működésében. Ezen eredmények által jobban megérthetjük a legbonyolultabb anyagi struktúra, az agy működését. Szakács Gergely A rákos sejtek Achilles-sarkát célzó gyógyszerek fejlesztése MTA TTK EI Lendület Membránbiológia Kutatócsoport A Nemzeti Rákregiszter adatai szerint Magyarországon évente mintegy 33 000 ember hal meg rosszindulatú daganatos betegség következtében. A daganatos megbetegedések korszerű gyógyítása a sebészi beavatkozás és a sugárterápia mellett elsősorban gyógyszeres kezelésen alapul. Általános tapasztalat szerint a kemoterápia a daganatos sejtek kialakuló rezisztenciája miatt sok esetben nem bizonyul hatékonynak. A több gyógyszerrel szemben ellenálló (multidrog rezisztens) tumorsejtek elpusztítása óriási klinikai kihívást jelent, melyre az elmúlt évtizedekben számos megközelítést dolgoztak ki - ezek a próbálkozások azonban egyelőre nem jártak sikerrel. A Lendület pályázat támogatásával megalakult Membrán Fehérje Munkacsoport keretében olyan vegyületeket azonosítottunk, melyek kifejezetten a multidrog rezisztens sejtekkel szemben mutatnak megnövekedett citotoxikus hatást. Ezek az úgynevezett MDR-szelektív vegyületek a kezelésnek egyébként ellenálló rákos sejtek Achilles-sarkát célozzák meg, kihasználva a rezisztens daganatok eddig rejtve maradt érzékenységét. Az első három évben jelentős előrehaladást értünk el. Beállítottunk egy nagy áteresztőképességű biológiai tesztrendszert, melynek segítségével bővítettük a multidrog rezisztens ráksejteket elpusztító molekulák körét. Kiépítettük a kutatást támogató kémiai és informatikai hátteret, valamint a kutatási feladathoz speciálisan illeszkedő állatmodell kialakításával felkészültünk az MDR-szelektív vegyületek in vivo tesztelésére. Távlati célunk, hogy felderítsük a szelektív toxikus hatás hátterében meghúzódó biokémiai mechanizmusokat és a legalkalmasabb vegyületeket a klinikai próbáig jutassuk. Szüts Dávid Lehet jobb a másolat, mint az eredeti? a sérült DNS replikációja MTA TTK Lendület Genom Stabilitás Kutatócsoport A genomiális DNS állomány állandóan károsító hatásoknak van kitéve, melyek környezeti vagy endogén eredetűek lehetnek. Bár az élő sejtek rendelkeznek DNS-javító mechanizmusokkal, osztódásra készülő sejtekben elkerülhetetlen, hogy a DNS replikáció sérült DNS templát szakaszokba ütközzön. A sérült DNS replikációja képes lehet arra, hogy a sérülést megelőző eredetivel azonos másolatot állítson elő. Emellett azonban a replikáció gyakran hibásan másolja a sérült szakaszokat, és ezáltal mutációkat hoz létre. Az így keletkezett mutációk a rákos megbetegedések kialakulásának legfőbb okozói. Kutatásaink során vizsgáljuk a mutációk kialakulását szabályozó folyamatokat. Meghatároztuk az ultraibolya fény által okozott mutációk spektrumát, és feltérképeztük a mutációkat létrehozó polimeráz fehérjéket. Egy együttműködés keretében kidolgoztunk egy olyan sejtfehérjéken alapuló reagenst, amellyel specifikusan követhetö az ultraibolya fény által okozott DNS-sérülések javítása. Analóg módon más mutagének hatása is mérhető lehet, lehetőséget nyitva a tumorsejtek DNS-javító képességeinek eddiginél hatékonyabb mérésére. A tumorsejtekre 11
széleskörűen jellemző a csökkent DNS-javító képesség. Az ebből következő genomiális instabilitást az egész genomot lefedő kísérleti és bioinformatikai módszerekkel vizsgáljuk, és megmutattuk, hogy a sérült szakaszok másolásáért közvetlenül felelős fehérjéknek fontos szerepe van a kromoszómák stabilitásának megőrzésében. A tumordiagnosztikában a daganat genomjának egyre szélesebb körű elemzése várható, beleértve a genom teljes szekvenciájának meghatározását is. Általunk létrehozott modell sejtvonalakon hasonló elemzést végezve keresünk a sejtek DNS-javító képességeire utaló, könnyen felismerhető molekuláris markereket. Ezeknek azonosítása elősegíti a kemoterápiás kezelések hatékonyságának predikcióját, a kezelések személyre szabását, és új antitumor szerek molekuláris célpontjainak azonosítását. 12