1 Gyógyszer neve Lisonorm Lisonorm tabletta 2 Minőség és mennyiségi összetétel 5,00 mg amlodipin (6,94 mg amlodipin bezilát formájában), 10,0mg lizinopril (10,88 mg lizinopril-dihidrát formájában) tablettánként. 3 Gyógyszerforma Tabletta: fehér vagy csaknem fehér, kerek, lapos felületű, metszett élűtabletta, egyik oldalán felezővonallal, másik oldalán "A+L" jelzéssel ellátva. 4 Klinikai jellemzők* 4.1 Terápiás javallatok Esszenciális hipertónia 4.2 Adagolás A betegek Lisonormmal való kezelése olyan esetekben javasolt, amikor a vérnyomás a javasolt fix kombinációval azonos dózisú, az egyes hatóanyagokat külön tartalmazó készítmények adásával tartható egyensúlyban. Adagja - egyéb antihipertenzívumot nem szedőbetegnek - naponta 1 tabletta. Tekintettel arra, hogy felszívódását a táplálék nem befolyásolja, étkezéstől függetlenül szedhető. Előzetes diuretikus kezelésben részesülőbetegek esetén a terápia elkezdése előtt 2-3 nappal a diuretikum adását fel kell függeszteni. Ha ez nem lehetséges, a kezdőadag napi fél tabletta. Ebben az esetben az első adag bevétele után néhány órás orvosi felügyelet javasolt, mivel szimptómás hipotónia léphet fel (ld. 4.4.). Veseelégtelenségben a kezdőadag csökkentése szükséges, mivel a lizinopril eliminációja a vesén keresztül történik. A fenntartó adagot az egyéni reakciónak megfelelően kell beállítani a vesefunkció, szérum káliumés nátriumszint megfelelőgyakoriságú ellenőrzésével. Májkárosodás esetén az amlodipin szervezetből való kiürülése elhúzódhat. Pontos adagolási javaslat nincs, de ezeknek a betegeknek a készítmény csak fokozott körültekintéssel adható. 4.3 Ellenjavallatok - A készítmény bármely összetevőjével szembeni ismert túlérzékenység. - Dihidropiridin származékok iránti túlérzékenység. - Bármely ACE-gátló kezelés kapcsán kialakult angioneurotikus oedema az anamnézisben, örökletes vagy idiopathiás angioneurotikus ödéma (ld. 4.4.). - Haemodinamikailag számottevőaorta vagy mitralis stenosis vagy hypertrophiás cardiomyopathia, kardiogén sokk. - Terhesség, szoptatás, (lásd 4.6.). - Gyermekkor (hatékonysága és biztonságos alkalmazhatósága nem ismert). 4.4 Figyelmeztetések Nagymértékűvérnyomáscsökkenés, szimptomás hipotónia léphet fel olyan betegeknél, akik diuretikus 1. oldal
kezelés, vagy egyéb eredetűfolyadékvesztés (erős verejtékezés, hosszantartó hányás, hasmenés) miatt nátrium- és/vagy volumenhiányos állapotban lehetnek (ld. 4.2.). Hipotónia kialakulásakor a beteg fektetése, szükség esetén iv. folyadékpótlás (fiziológiás sóol dat infúziója) javasolt. A kezelés megkezdése előtt a nátrium- és/vagy volumenhiányos állapotot lehetőleg rendezni, a kezdődózis vérnyomásra kifejtett hatá sát gondosan ellenőrizni kell. Aorta stenosis, hypertrophiás cardiomyopathia esetén mint minden értágító kezelés, a Lisonorm is óvatosan alkalmazható, tekintettel a kiáramlási pálya fennálló obstrukciójára. Veseműködési zavar: Arteria renalis stenosis esetén (főleg, ha az kétoldali, illetve ha solitaer vese artériájának szűkülete áll fenn), továbbá nátrium- és/vagy volumenhiányos állapot, keringési elégtelenség esetén a lizinopril a vesefunkció beszűküléséhez, akut veseelégtelenséghez is vezethet, ami a terápia felfüggesztése után általában reverzibilis. Bármely ACE-gátló készítménnyel, így lizinoprillel való kezelés során angioneurotikus oedema jelentkezhet az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a gégefedő, a gége duzzanatával. Ilyen ese tben a készítmény adását azonnal meg kell szakítani és a beteget a tünetek teljes visszafejlődéséig orvosi megfigyelés alatt kell tartani. Ha a duzzanat csak az arcra, ajkakra, végtagokra korlátozódik, általában spontán meg szűnik, de antihisztaminok adása hasznos lehet a tünetek enyhítésére. A gégeödémával járó angioneurotikus ödéma fatális kimenetelűlehet. A nyelv, a gégefedő, a gége érintettsége légúti obstrukciót okozhat, ezért azonnali megfelelőterápiás ellátás szükséges: 0,1 %-os epinefrin 0,3-0,5 ml (0,3-0,5 mg) subcutan, vagy 0,1 ml (0,1 mg) lassú iv. adása, majd glukokorti koid, antihisztamin alkalmazása a vitális funkciók ellenőrzése mellett. Sebészeti beavatkozás/anesztézia: nagy sebészeti beavatkozások során vagy hipotóniát okozó narkotikumok alkalmazása esetén a lizinopril gátolja a kompenzatori kus renin felszabadulást követőangiotenzin II képződést. A hipotónia, ami feltehe tően e mechanizmus következményeként jön létre, volumenpótlással rendezhető. Poliakril-nitril membránnal (pl. AN 69) végzett dialízis mellett adva ACE-gátlót tartalmazó készítményt anafilaxiás sokk alakulhat ki, ezért együttes alkalmazásuk kerülendő. Vagy más típusú dializáló membrán vagy egyéb csoportba tartozó antihipertenzív szer alkalmazása ajánlott. Hártyásszárnyúak elleni deszenzitizáció során anafilaxiás reakció jelentkezett egyes esetekben, amikor a betegek ACE-gátló kezelésben részesültek. Ezek az életveszélyes reakciók elkerülhetők, amennyiben előzetesen átmenetileg felfüggesztik az ACE-gátló készítmény adását. Mivel esetleges agranulocytosis veszélye egyértelműen nem zárható ki, időszakos vérképellenőrzés szükséges. Idős korban ugyanazon dózis mindkét hatóanyagból magasabb vérszintet eredményez, ezért a dózis megválasztása fokozott körültekintést igényel, bár a hatásban nem észleltek jelentős különbséget fiatal és idősebb betegek között. Májkárosodás esetén az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik. Tekintve, hogy pontos adatok nem állnak rendelkezésre, óvatosan, az egyéni előny/kockázat mérlegelésével adható. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és interakciók Fokozott óvatossággal adható együtt: - Kálium megtakarító diuretikumokkal (pl. spironolakton, amilorid, triamteren), káliummal, kálium tartalmú sópótlókkal. Ilyen esetben hyperkalaemia fordulhat elő, főleg beszűkült vesefunkció esetén, ezért csak a kezelőorvos gondos mérlegelése alapján, a szérum káliumszint és a vesefunkció rendszeres ellenőrzése mellett adhatók együtt. Óvatosan adható együtt: - Diuretikumokkal: nagyfokú vérnyomásesés alakulhat ki (ld. 4.4.). 2. oldal
- Egyéb vérnyomáscsökkentőkkel (additív hatás). - Nemszteroid gyulladáscsökkentőkkel (vérnyomáscsökkentőhatás gyengülhet). - Lítiummal (a lítium kiválasztása csökkenhet, ezért a szérum lítium szintet rendszeresen ellenőrizni kell). A lizinopril a diuretikumok káliumürítőhatását mérsékli. Az amlodipinre vonatkozóan nem ismertek gyógyszerkölcsönhatások. 4.6 Terhesség és szoptatás alatti alkalmazása Terhesség Egyéb ACE-gátlót tartalmazó készítményekhez hasonlóan a Lisonorm adása terhesség során ellenjavallt, terhesség felismerésekor alkalmazását a lehetőlegrövidebb időn belül abba kell hagyni (ld. 4.3.). Az ACE-gátló készítmények, így a lizinopril a terhesség második és harmadik trimeszterében adva a magzat károsodását és halálát okozhatják. Ebben az időszakban összefüggésbe hoz hatók voltak hypotonia, veseelégtelenség, hyperkalaemia eseteivel, ami a magzati vesemű ködésre gyakorolt hatásra vezethető vissza. Ezzel a 9-12 magzati héttől kezdődően lehet számolni. A magzatvíz mennyiségének csökkenése magzati károsodást okozhat koponya- és arcdeformitással, végtagfejlődési rendellenességekkel, hypoplasiás tüdőfejlődéssel és magzat elhalással. Nem ismert, hogy ennél korábbi időszakban alkalmazva a hatóanyag okozhat-e a fentiekhez hasonló vagy egyéb nemkívánt hatásokat. Bár egyes dihidropiridin vegyületek állatkísérletek során teratogénnek bizonyultak, patkány és nyúl vizsgálatok az amlodipin esetében ezt nem igazolták. Az amlodipin mint kálcium csatorna gátló meghosszabbíthatja a kihordási időszakot, valamint a szülés időtartamát patkányokban. Nem ismertek terhes nőkre vonatkozó, megfelelően kontrollált vizsgálatból származó adatok. Éppen ezért adása terhes nőknek nem javallott. Szoptatás Szoptató anyák részére a Lisonorm adása nem javasolható, tekintve hogy a lizinopril átjuthat az anyatejbe (ld. 4.3.). Az amlodipin anyatejbe való esetleges átjutása nem ismert. 4.7 Gépjárművezetésre, gépek üzemeltetésére vonatkozó hatás A járművezetőképességet és a baleseti veszéllyel járó munka végzését befolyásolhatja (különösen a kezelés kezdetén), ezért egyénileg kell meghatározni, hogy a gyógyszer milyen mennyisége és mely adagolási módon történőalkalmazása mellett szabad jár művet vezetni, vagy baleseti veszéllyel járó munkát végezni. 4.8 Mellékhatások Az előforduló mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek, így ritkán teszik szükségessé a kezelés meg szakítását. Kontrollált klinikai vizsgálatban a nemkívánatos események előfordulása a két hatóanyagot egyszerre kapó csoportban nem volt gyakoribb, mint a csupán egyetlen hatóanyagot kapó betegeknél. Leggyakrabban fejfájás (8%), köhögés (5%) és szédülés (3%) fordult elő. A hatóanyagok az alábbi egyéb mellékhatásokkal hozhatók összefüggésbe: Gyengeség, diarrhoea, hányinger, hányás, orthostatikus hatás, viszketés, bőrkiütés, oedema, az arc kipirulása, mellkasi fájdalom, arthralgia (1-3 %-ban). Egyéb nemkívánatos hatások előfordulási gyakorisága 1 %-nál kisebb. Túlérzékenységi reakcióként angioneurotikus ödéma jelentkezhet az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a 3. oldal
gégefő, a gége duzzanatával (a betegek 0,1 %-ában). Ilyen ese tekben a készítmény alkalmazását azonnal meg kell szakítani, és a beteget a tünetek teljes visszafejlődéséig orvosi megfigyelés alatt kell tartani (ld. 4.4.). Laboratóriumi eltérések Egyéb ACE-gátlók szedése nyomán egyes esetekben agranulocytosist tapasztaltak; ennek fellépése Lisonorm adása során sem zárható ki. A haemoglobin és hematokrit érték tartós kezeléskor kismértékben csökkenhet. Hyperkalaemia, a szérum kreatinin- és karbamidnitrogén szint, májenzim, bilirubin emelkedése előfordul hat, különösen előzetesen fennálló vesebetegség, diabetes mellitus, ill. renovaszkuláris hipertónia esetén. Egyéb, ritkán előforduló nemkívánatos események Kardiovaszkuláris: palpitáció, tachycardia, feltehetően a túlzott mértékűhipotónia következtében a magas rizikójú betegcsoportban fellépőmyocardialis infarktus, cerebrovaszkuláris inzultus (ld. 4.4.). Gastrointestinalis: bélműködés változása, szájszárazság, hasi fájdalom, pancreatitis, hepatocellularis vagy cholestatikus icterus, hepatitis, gingiva hyperplasia. Bőr: ödéma, urticaria, verejtékezés, pruritus, alopecia. Urogenitalis: veseműködési zavar, gyakoribb vizelés, oliguria, anuria, akut veseelégtelenség, uraemia, proteinuria, impotencia. Leírták egy ANA pozitívitással, gyorsult süllyedéssel és izületi fájdalommal járó kór kép, valamint erythema multiforme előfordulását is. 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén kifejezett perifériás értágulatra lehet számítani, ami fokozott vérnyomáscsökkenéssel jár együtt, és reflex tachycardiát okozhat. Ilyen esetben tüneti kezelés, a beteg fektetése, a szívműködés, a vérnyomás, az elektrolit- és folyadékháztartás ellenőrzése, szükség esetén korrigálása végzendő. Súlyos hipotónia esetén a végtagok felemelése, az intravénás folyadékpótlásra adott nem kielégítőreakció esetén pedig perifériás vazopresszor hatású készítményeket tartalmazó szupportív kezelés adása lehet szükséges, amennyiben nem áll fenn kontraindikáció. A kalcium-csatorna blokkoló hatás megszüntetésére iv. kalcium glukonát adható. Tekintve hogy az amlodipin felszívódása elnyújtott, gyomormosás esetenként hatékony lehet. A lizinopril haemodialízissel eltávolítható a szervezetből, az amlodipin összetevőnagy arányú fehérjekötődése miatt nem dializálható (a dializáló membrán megválasztása tekintetében ld. 4.4.). 5 Faarmakológiai jellemzők* 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok A Lisonorm kétfajta hatóanyagot tartalmazó kombinált készítmény. Egyik hatóanyaga, a lizinopril az angiotenzin-konvertáló enzim gátlók csoportjába tartozik, csökkenti a plazma angiotenzin II. és aldoszteron szintjét, miközben emeli az értágító hatású bradikininét. Hatására csökken a perifériás vaszkuláris rezisztencia, és a vérnyomás, a perctérfogat emelkedhet, a szív frekvencia nem változik, a vese vérátáramlása fokozódhat. A hyperglykaemiás betegekben fokozottan károsodott endothel funkció helyreállításában szerepet játszik. Vérnyomáscsökkentőhatása a bevétel után általában 1 órával kezdődik és 6 óra múlva éri el a csúcsát. Hatástartama 24 óra, ezt az alkalmazott dózis nagysága is befolyásolja. Hatékonysága hosszútávú kezelés során is megmarad. A kezelés hirtelen megvonásakor nem észleltek nagymértékűvérnyomás-emelkedést 4. oldal
(rebound effektust). Lisonorm Bár elsődleges hatása a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer útján jön létre, hatékonynak bizonyult az alacsony reninszintűhipertóniás betegekben is. A lizinopril a közvetlen vérnyomáscsökkentőhatáson túlmenően a veseglomerulusok hemodinamikai viszonyainak, valamint szöveti szerkezetének megváltoztatásával csökkenti az albumin ürítését. Kontrollált vizsgálatok során diabéteszes betegekben nem tapasztalták a vércukorszint változását, vagy hypoglykaemia gyakoribbá válását. Másik összetevője, az amlodipin a dihidropiridin csoportba tartozó kalcium antagonista. A sejtmembrán un. lassú kalcium csatornáinak blokkolásával gátolja a kalcium beáramlását a sejtmembránon át a szívizom- és érfali simaizomsejtekbe. Hatására csökken az erek (arteriolák) simaizomtónusa, csökken a perifériás ellenállás, ami csökkenti a vérnyomást. A perifériás arteriolák dilatációja, a szív utóterhelésének (afterload) csökkentése révén Antianginás hatást fejti ki. Mivel nem okoz reflex-tachycardiát, a szívizom energiafelhasználása és oxigénigénye csökken. Feltehetően tágítja a koszorúereket (arteriákat és arteriolákat) is, mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken növeli a szívizomzat oxigénellátását. Mivel az amlodipin per os alkalmazás után jól felszívódik, megoszlása igen kiterjedt a szervezetben, kiürülése pedig lassú, az ebből következőhosszú hatástartama alkalmassá teszi a napi egyszeri adagolásra. Hipertóniás betegekben az amlodipin napi egyszeri adagja klinikailag szignifikáns mértékben több mint 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. A hatás lassan alakul ki, ezért akut hipotónia kialakulására nem kell számítani. Nincsenek káros metabolikus hatásai, a plazmalipid szinteket nem befolyásolja. Asthmában, diabetesben és köszvényben szenvedőbetegeknek is adható. A kétféle hatóanyagot kombináltan tartalmazó Lisonorm előnyös lehet az egyes hatóanyagok adása nyomán beinduló ellenregulációs folyamatok kivédése szempontjából. Ezeknek tudható be például, hogy az artériás tágulatot direkt módon kiváltó kálcium-antagonista hatást nátrium- és vízretenció kísérheti. Következményesen a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAS) aktívitásának fokozódására lehet számítani, így az ACE-gátlók által kiváltott ellenreguláció végsősoron a sóterhelésre adott természetes válaszreakció helyreállításában játszhat szerepet. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A lizinopril úgynevezett nem-prodrug ACE-gátlóként változatlan formában kerül a szisztémás keringésbe. Bevételét követően mintegy 6 óra múlva éri el csúcskoncentrációját a plazmában. Biológiai hozzáférhetősége 29 %. Az angiotenzin konvertáló enzimen kívül egyéb szérumfehérjéhez nem kötődik. A szervezetben nem metabolizálódik, változatlan formában ürül a vizelettel. Effektív felezési ideje 12,6 óra. A jelentősebb szabad gyógyszermennyiség kiürülését az ACE-hez kötött frakció lassúbb kiválasztása kíséri, mely elnyújtott hatást eredményez. Vesebetegségben az elimináció csökken, ezért ilyenkor az adag csökkentése válhat szükségessé (ld.4.2.). A lizinopril dializálható. Az amlodipinper os adagolás után lassan és csaknem teljes mértékben felszívódik a gyomor-bél traktusból. Étkezés a gyógyszer felszívódását nem befolyásolja. A plazmakoncentráció csúcsértékét a beadás utáni 6-10 órában éri el. Biológiai hasznosíthatósága 64-80 % közötti, megoszlási térfogata kb. 20 l/kg. Az amlodipin 95-98 %-ban kötődik plazmafehérjékhez. A májban nagymértékben inaktív produktummá metabolizálódik. A vizelettel a változatlan anyavegyület 10 %-a, míg az inaktív metabolitok 60 %-a ürül. Eliminációja bifázisos, terminális eliminációs féléletideje átlagosan 35-50 óra. Állandó plazmaszint (steady-state) 7-8 napos folyamatos adagolást követően alakul ki. az amlodipin főleg a májban metabolizálódik inaktív produktumokká, 10 %-a ürül változatlan formában a vizelettel. Az amlodipin nem dializálható. A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idősebb és fiatalabb személyekben hasonló. Idős korban az amlodipin clearance valamelyest csökken, az AUC és az eliminációs felezési időnő. Hasonló dózisban 5. oldal
alkalmazva idősek és fiatalok egyformán jól tolerálták, ezért idősek a szokásos adagban kaphatják. Májkárosodás esetén az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik. Vesebetegekben az amlodipin plazma koncentrációjának változása a vesekárosodás mértékével nem korrelál. A Lisonorm egyes hatóanyag-komponenseinek tulajdonságai alapján köztük interakció nem várható, ezt farmakokinetikai vizsgálatok is megerősítették. A kombinált készítmény vizsgált főbb jellemzőinek (görbe alatti terület [AUC], plazma csúcskoncentráció és ennek időpontja, féléletidő) értéke nem mutatott eltérést az egyes hatóanyagok értékeihez képest. A Lisonorm hatóanyagainak felszívódását a táplálék nem befolyásolja. Tekintve hogy mindkét hatóanyag tartósan jelen van a szervezetben, a Lisonorm alkalmas a napi egyszeri adagolásra. 5.3 Preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei Lizinopril Akut toxicitás A per os adott lizinopril LD50-e egerekben és patkányokban 20 g/ttkg felett volt. Krónikus toxicitás /szubkrónikus toxicitás Úgy tűnik, a lisinopril toxicitását patkányokban és kutyákban alapvetően a túlzott mértékűfarmakológiai hatások okozzák. Nagy különbség volt a humán terápiás dózis és a toxikus állati dózisok között. A nem toxikus dózis (5 mg/ttkg/nap) kutyákban, ami érzékeny faj, kö rül belül 6-szor több, mint a maximális javasolt 40 mg/ttkg-os humán dózis. Mutagén és karcinogén potenciál Nem észleltek daganatot okozó hatást, ha a lizinoprilt hím és nőstény patkányoknak 105 hétig, 90 mg/ttkg/nap-ig terjedődózisban adták (ez körülbelül 110-szerese a maximálisan javasolt humán dózisnak). A lizinoprilt 92 hétig adták (hím és nőstény) egereknek is 135 mg/ttkg/nap-ig terjedődózisban (ez körülbelül 170-szerese a maximálisan javasolt humán dózisnak) és nem észleltek carcino genitást. Reprodukciós toxicitás Nem észleltek a szaporodásra kifejtett kedvezőtlen hatást hím és nőstény patkányoknál Amlodipin Patkányoknál és egereknél karcinogenitásra utaló bizonyítékot nem találtak. A mutagenitás vizsgálatok az amlodipinnel összefüggésbe hozható hatást nem igazoltak. 6 Gyógyszerészeti adatok* 6.1 Segédanyagok magnézium-sztearát, A típusú karboximetil-keményítő-nátrium, mikrokristályos cellulóz, 6.2 Inkompatibilitás 6. oldal
Nincs adat. Lisonorm 6.3 Lejárati idő 3 év 6.4 Tárolási előírások 25 C alatt, eredeti csomagolásban tárolandó 6.5 Csomagolás 30 db tabletta fehér átlátszatlan PVC/PE/PVDC//Al buborékfóliában és dobozban. 6.6 Felhasználására/kezelésére vonatkozó útmutatások Megjegyzés: X (egy keresztes)osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 7 A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AZ EU-BAN Richter Gedeon Rt. Budapest, Gyömrői út 19-21. 8 AZ EURÓPAI UNIÓ FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-9684/01 (Lisonorm tabletta) 30 db 8.1 Alkalmazási előírat OGYI eng. száma 26778/41/2005 9 EU ENGEDÉLYEZÉS DÁTUMA 2004. április 30. 10 SZÖVEGREVÍZIÓK AZ EU-BAN 2006. március 28. 14 ATC kód ATC kód: C09B B 7. oldal