A nociceptinerg rendszer jelentõsége krónikus anyagcserebetegségekben és neuropszichés kórképekben címû doktori (Ph.D.) értekezés tézisei Hantos Mónika Beatrix Semmelweis Egyetem, Gyógyszerhatástani Intézet Experimentális és klinikai farmakológia címû program Programvezetõ: Prof. Dr. Magyar Kálmán Témavezetõk: Prof. Dr. Tekes Kornélia, egyetemi tanár Prof. Dr. Szalay Ferenc, egyetemi tanár Budapest, 2003.
Összefoglaló A nociceptin/op 4 receptor rendszer megtalálható a központi idegrendszeri szabályozó rendszer szinte valamennyi magcsoportjában, valamint számos perifériás szövetben. A nociceptin szervezetbeni eloszlása alapján feltételezhetõ volt, hogy részben a klasszikus neurotranszmitterek modulációján keresztül, részben közvetlenül sokrétûen befolyásolja az élettani folyamatokat. Munkánk során plazma, liquor (CSF), illetve májszövet nociceptin és nocistatin tartalmát vizsgáltuk kísérletes állatmodelleken, krónikus anyagcsere betegségekben, valamint egyes neuropszichés kórképekben radioimmunoassay (RIA) módszerrel. Vizsgálataink nyomán elsõként szolgáltattunk adatokat a kontroll patkány plazmából és CSF-ból, mérhetõ nociceptin és nocistatin értékekrõl, valamint ezen értékek változásáról az életkor elõrehaladtával. Módszert dolgoztunk ki különbözõ szövetekbõl (máj, lép, here, thymus, pancreas, agy) történõ nociceptin meghatározásra. Elsõként írtuk le két krónikus májbetegségben, Wilson kórban és Primer Biliáris Cirrhosisban emelkedett plazma nociceptin szinteket, melynek hátterében a nociceptint metabolizáló enzimek (APN, EP24.15) aktivitáscsökkenését feltételezzük. Méréseink nyomán szintén elsõként írtuk le hepatocelluláris karcinómában és egyéb tumoros megbetegedésben egyaránt kiugróan magas plazma nociceptin értékeket. A vizsgált csoportokban nem mutatkozott különbség a tumor etiológiája, és a daganat keletkezése (primer vagy secunder tumor) szerint. Ezért felvetõdik, hogy a nociceptin mint lehetséges tumormarker szerepelhet különbözõ etiológiájú daganatos megbetegedésekben. Elsõként vizsgáltuk a nociceptinerg rendszer szerepét elsõdleges fejfájásokban (migrén, cluster). Eredményeink alapján feltételezhetõ a nociceptinerg rendszer hatása a trigeminovasculáris rendszerre és a neurogén gyulladás kialakulására. Az általunk leírt eredmények, új, az iroda lomban eddig nem tárgyalt adatokat, alapadatokat, új megfigyeléseket és következtetéseket tartalmaznak.
Summary The nociceptin/op 4 receptor system is present in nearly all of the nuclei of regulatory clusters in the central nervous system. Based upon the distribution of nociceptin in the organism, it could well be presumed that nociceptin influences physiological processes in a complex way, either directly or via the modulation of classical neurotransmitters. In the present work we have studied the nociceptin and nocistatin contents of blood plasma, cerebrospinal fluid (CSF) and hepatic tissue in experimental animal models, in chronic metabolic disorders, as well as in certain neuropsychotic syndromes by means of radioimmunoassay (RIA). Based on our investigations, we were first to supply data on the nociceptin and nocistatin values of plasma and CSF of control rats, and the alteration of these values with advancing age. We have developed a method for the determination of nociceptin in various kinds of tissues (liver, spleen, testis, thymus, pancreas, brain). We were first to report elevated plasma nociceptin levels in two chronic hepatic disorders, i.e. in Wilson disease and in primary biliary cirrhosis, where decreased activity of the nociceptin metabolizing enzymes (APN, EP24.15) is suspected to be responsible for the above finding. As a result of our measurements, we were also first to report prominently high plasma nociceptin levels in hepatocellular carcinoma and in other malignant tumors. In the groups studied, no difference could be observed concerning tumor etiology and origin (primary or secondary tumor). Thus, the role of nociceptin, as a possible tumor marker in various kinds of tumor etiologies should be considered. We were first to study the role of the nociceptinergic system in primary headache syndromes (migraine, cluster). Based on our results, we assume that the nociceptinergic system exerts an effect on the trigeminovascular system, as well as on the development of neurogenic inflammation. Our work supplies new and basic data that have not been reported hitherto in the literature, presenting novel observations and conclusions concerning the nociceptin/op 4 receptor system.
Bevezetés A nociceptin (NC) és receptora (OP 4 ) 1995-ben történt felfedezésük óta a farmakológiai kutatások homlokterébe került. A nociceptin egy 17 aminosavból álló polipeptid, amely nagy hasonlóságot mutat az endogén opioid peptidekhez. A szerkezeti egyezések ellenére a nociceptin nem aktiválja a klasszikus µ-, δ-, és κ- opioid receptorokat. A nociceptin a pre-pronociceptinbõl (PPNC) enzimatikus hasítással képzõdik a központi idegrendszerben és a periférián egyaránt. Ebbõl a 176 aminosavat tartalmazó polipeptidbõl a nociceptinen kívül több biológiailag aktív neuropeptid, mint a nocistatin és a nociceptin II hasad le, amelyek nem az OP 4 receptoron, hanem saját receptoraikon fejtik ki hatásukat. A nociceptinerg rendszerrel kapcsolatos kutatások fõként a specifikus agonisták és antagonisták megtalálása, valamint a viselkedésfarmakológiai vizsgálatok tekintetében voltak intenzívek. E kutatások eredményeként a nociceptinnek ma már számos központi idegrendszeri és perifériás hatása ismert és továbbra is kiterjedt kutatás folyik szerepének élettani és kórtani körülmények közötti megismerése, valamint farmakológiai jelentõségének feltárása érdekében. Immunhisztokémiai vizsgálatok során a nociceptin/op 4 receptor rendszert megtalálták a központi idegrendszeri szabályozó rendszer szinte valamennyi magcsoportjában, valamint számos perifériás szövetben. A nociceptin szervezetbeni eloszlása alapján feltételezhetõ volt, hogy részben közvetlenül, részben a klasszikus neurotranszmitterek modulációján keresztül, sokrétûen befolyásolja az élettani folyamatokat. Munkánkat a nociceptin kutatás azon korai fázisában kezdtük, melyben a vérplazma, a CSF és a májszövet nociceptin és nocistatin tartalmának vizsgálatával kísérletes állatmodellekben (krónikus diabéteszes és májcirrhosis), valamint humán vérplazma nociceptinszintjének meghatározásával krónikus májbetegségekben és neuropszichés kórképekben új adatokkal szolgálhattunk. Célkitûzések és alkalmazott módszerek Munkánk során plazma, CSF és különbözõ szövetek nociceptin tartalmát vizsgáltuk kísérletes állatmodelleken, krónikus anyagcsere betegségekben, valamint egyes neuropszichés kórképekben. Valamennyi, a dolgozatban összefoglalt munka egy komplex vizsgálat részét képezte, amely a klinikai állapot monitorozása mellett a nociceptinerg anyagcsere más paraméterének (nocistatin) meghatározását is magában foglalta.
Mivel a központi idegrendszer, valamint az egyes szövetek (agy, máj, lép, thymus, here) nociceptinerg anyagcseréjének vizsgálata belgyógyászati, neurológiai és pszichiátriai betegeknél (CSF nociceptin illetve nocistatin tartalom vizsgálat) etikai problémákba ütközik, ezért ezen vizsgálatok során plazmát használtunk. A kísérletes állatmodellek alkalmazásával lehetõség nyílt mind a plazma mind a CSF, valamint az egyes szövetek nociceptin és nocistatin tartalmának vizsgálatára. Elsõ lépésként validált minta-elõkészítési módszert dolgoztunk ki patkány agy, máj és egyéb szövetekbõl történõ nociceptin meghatározásra. A nociceptin meghatározásnál standard és validált módszer alkalmazására volt szükségünk. A módszer kiválasztásánál nagy érzékenységû (a kimutathatósági határ 1 pg) és nagy szelektivitású (nem ad keresztreakciót a hasonló szerkezetû peptidekkel, dynorfin-a, â-endorfin, met-enkefalin), tág mérési tartományú (1-128 pg) módszert választottunk. A radioimmunoassay mérés során [ 125 I] RIA kit-et használtunk. Ezt követõen plazma nociceptin tartalmát vizsgáltuk Wilsonkórban és Primer Biliáris Cirrhosisban (PBC). Célkitûzéseink az alábbiak voltak: 1./ Megváltozik-e a plazma nociceptinszint Wilson-kóros betegekben a kontroll csoporthoz viszonyítva? 2./ Mutat-e összefüggést ez a változás egyéb laborparaméterekkel? 3./ Kimutatható-e eltérés a nociceptinszintben a kontrollhoz képest, a betegek egészséges de a Wilson-betegségre nézve heterozigóta hozzátartozóinál? 4./ Hogyan változik a perifériás nociceptinszint PBC-ben szenvedõ betegeknél? 5./ Mutat-e összefüggést a plazma nociceptinszint a betegség progressziójával, illetve a klinikai stádium szerinti besorolással? 6./ Összefüggésbe hozható-e a perifériás nociceptinszint változás PBC-ben szenvedõ betegeknél a többi laborparaméterrel illetve a klinikai állapottal? A PBC-s betegek vérmintáinak sorozat-vizsgálata során az egyik betegnél, akit elõször az egyik mérési sorozatunkban a korai PBC-ben (II. klinikai stádium) vizsgáltunk szokatlanul magas plazma nociceptinszintet tapasztaltunk. A betegnél a vizsgálati periódus alatt PBC IV. stádium, majd hepatocelluláris carcinoma alakult ki. A magas nociceptinszint okát keresve fordult figyelmünk a hepatocelluláris karcinómás (HCC) betegek vizsgálata felé és az alábbi kérdéseket fogalmaztuk meg:
1./ Hogyan változik a perifériás nociceptinszint HCC-ben a kontrollhoz viszonyítva? 2./ Mutat-e összefüggést ez a változás a tumor etiológiájával (máj, illetve egyéb szerv eredetû, illetve metasztatikus)? 3./ Van-e különbség a perifériás nociceptinszint értékében a fájdalom mértékétõl függõen? 4./ Van-e mérhetõ különbség a daganatos és a nem-daganatos humán májszövetbõl mérhetõ nociceptin tartalom között? A központi idegrendszeri, a perifériás és a különbözõ szövetekbõl mérhetõ nociceptin tartalom egyidejû vizsgálata érdekében humán vizsgálatainkat állatkísérletekkel egészítettük ki. F344 patkányokon kísérletesen létrehozott cirrhosis illetve hepatocelluláris carcinoma modellen vizsgáltuk a plazma és a CSF nociceptin szinteket. Az alábbi kérdésekre kerestük a választ: 1./ Az alkalmazott cirrhosis-modellen változik-e a plazma nociceptin-szint? 2./ Különbözik-e a központi idegrendszeri nociceptin tartalom a cirrhosisos állatokban a kontrollokétól? 3./ Változik-e a plazma és a CSF nociceptin szint a cirrhosis fennállásától illetve a hepatocelluláris carcinoma kialakulásától függõen? 4./ Van-e összefüggés a plazma, a CSF és az egyes szövetekbõl mérhetõ nociceptin szint változásának iránya között? 5./ Változik-e a központi idegrendszerben és a periférián mérhetõ nocistatin tartalom az alkalmazott cirrhosis-modellen? A nociceptinerg rendszer szerepre a neurogén gyulladásban, valamint a trigeminovaszkuláris rendszer és a nociceptinerg rendszer kapcsolata irodalmi adatok alapján feltételezhetõ. Ezért vizsgáltunk a trigeminvaszkuláris rendszer fokozott aktivitásával és neurogén gyulladással járó elsõdleges fejfájásokban - migrén és cluster fejfájás - szenvedõ betegeket és az alábbi kérdésekre kerestünk választ: 1./ Változik-e a plazma nociceptin tartalom migrénes illetve cluster fejfájásban szenvedõ betegekben? 2./ Van-e különbség az akut roham és a fejfájás elmúltával mérhetõ nociceptinszint között? 3./ Megváltozik-e a nociceptin tartalom tünetmentes idõszakban a szezonálisan jelentkezõ tünetek idõszakában mért értékhez képest? A farmakológiai adatok a depresszió patogenezisében a monoaminok közül a noradrenalin és a szerotonin elsõdleges szerepét mutatják. Mégis, a szerotonin mellett számos más transzmitter szerepe valószínûsíthetõ, így a nociceptiné is, amelyek szoros kapcsolatban
állnak a szerotonerg rendszerrel és egymással is. Plazma nociceptinszintet határoztunk meg major depresszióban szenvedõ betegeknél és az alábbi kérdésekre kerestünk választ: 1./ Változik-e a plazma nociceptin koncentráció depressziós kórképben? 2./ Kimutatható-e összefüggés a plazma nociceptin tartalma és a depressziós tünet-együttes súlyossága között? A központi idegrendszeri nociceptinerg anyagcsere humán vizsgálatára nincs lehetõség, ezért választottuk a kísérletesen patkányon kiváltott tartósan fennálló diabéteszes neuropathia modellt vizsgálataink sorába. 1./ Streptozotocin kiváltotta krónikus diabétesz modellen, változik-e a plazma nociceptin tartalom? 2./ Különbözik-e a központi idegrendszeri nociceptin tartalom a tartósan diabéteszes állatokban a kontrollokétól? 3./ Van-e összefüggés a diabétesz fennállásának idõtartama és a mérhetõ nociceptinszint változás között? 4./ Mutat-e összefüggést a plazma és a CSF nociceptin szintjének változása? Statisztikai analízis Az eredmények kiértékelését az egymástól különbözõ vizsgálatokból adódóan többféle statisztikai program segítségével végeztük. Az állatkísérletek eredményeit Student féle t-próbával értékeltük ki, az összehasonlításokat Mann-Whitney-féle U teszttel is elvégeztük. A humán beteganyagon végzett vizsgálatokat egyrészt szintén a Mann-Whiney-féle U teszttel, másrészt a Lilliefors módszer szerint Kolmogorov-Smirnov féle teszttel végeztük. Ha az adatok jellegükbõl adódóan a normális Gauss eloszlást követték, akkor az összehasonlításokat Student féle-t próbával is elvégeztük. Az összefüggések értékelésére Spearman illetve Pearson korrelációt alkalmaztunk. Az alkalmazott szignifikancia szint 95%-os volt. Eredmények és megbeszélés Az OP 4 receptor mrns-ét már korábban kimutatták a májon, de a nociceptin májmûködésére kifejtett hatásairól nem található adat az irodalomban. Vizsgálataink eredményeként elsõként írtuk le Wilsonkórban, egy krónikus rézanyagcsere-betegségben mérhetõ nociceptinszintet, ahol a kontrollhoz képest szignifikánsan magasabb plazma nociceptin értéket határoztunk meg. Eredményeink alapján
feltételezhetõ, hogy a Wilson-kórban tapasztalt emelkedett nociceptinszint a nociceptin metabolizmusáét felelõs metallopeptidáz (APN, EP 24.15) enzimeknek a Zn-Cu csere következtében kialakuló aktivitás csökkenésének tulajdonítható. Irodalmi adatok alapján a primer biliáris cirrhosis (PBC) vezetõ tünetének, a kínzó bõrviszketésnek a kezelésére az opioid antagonista naloxon hatásosnak bizonyult. Ezért vizsgálatokat végeztünk ebben a Wilson-kórtól eltérõ etiológiájú, autoimmun eredetû, krónikus májbetegségben is. PBC-s betegekben a kontrollhoz képest szignifikánsan magasabb nociceptinszintet mértünk. Ha figyelembe vesszük a betegség stádium szerinti megoszlását, pozitív korrelációt figyelhettünk meg a betegség progressziója és az emelkedõ nociceptinszint között. Feltételezésünk szerint az emelkedett nociceptinszint hátterében a májparenchima sejtfunkciójának nagymértékû károsodása következtében fellépõ APN és EP24.15 enzimaktivitás csökkenés áll. Egy PBC talaján kialakult HCC vizsgálata kapcsán, a nociceptinszint emelkedés okát keresve fordult figyelmünk a hepatocelluláris carcinoma (HCC) és más különbözõ típusú daganatos megbetegedések felé. A HCC-s betegekben a plazma nociceptinszint a kontrollhoz képest szignifikánsan magasabbnak adódott. A különbözõ etiológiájú tumoros megbetegedésekben mért nociceptin értékek a kontrollhoz képest szignifikánsan magasabbak voltak, de a HCC-ben mért értékektõl nem különböztek. A tumor metastasisos csoport nociceptin értékei szintén jelentõsen magasabbak voltak a kontrollhoz viszonyítva, de az elõzõ két csoportban mért értékektõl nem különböztek. A HCC-s betegek "fájdalom-mentes" és "fájdalomban szenvedõ" alcsoportjai között a plazma nociceptinszintben nem volt szignifikáns különbség. A kísérletes állatmodellek alkalmazásával lehetõség nyílt a plazma, CSF, valamint a májszövet nociceptin tartalmának együttes meghatározására. Ezért F344 patkányokon létrehozott cirrhosis illetve hepatocelluláris carcinoma modellen vizsgáltuk a plazma, CSF és a nem tumoros valamint a tumoros májszövet nociceptin tartalmát. Eredményeink alapján elmondható, hogy a F344 patkányokon kísérletesen létrehozott cirrhosis és a hepatocelluláris carcinoma kialakulása hatással van a nociceptinerg anyagcserére, és a nociceptinerg
rendszer szempontjából jól modellezi a humán cirrhosist és hepatocelluláris karcinómát. Az elsõdleges fejfájás betegségekben (migrén, cluster) a trigeminovaszkuláris rendszer kétirányú aktivitása, és a neurogén gyulladás, feltételezésünk szerint befolyásolhatja a központi idegrendszeri nociceptinerg rendszer aktivitását. A migrénes betegeket két alcsoportba soroltuk aszerint, hogy a fejfájásukhoz aura jelenség társul (MA) vagy nem (MO). A migrénes betegek fejfájás-mentes idõszakában mért plazma nociceptinszintje a kontrollhoz képest szignifikánsan alacsonyabb volt. Az MO csoportban mért nociceptinszint kisfokú különbséget mutatott a MA csoporthoz képest, de a különbség nem szignifikáns. A clusteres fejfájásban szenvedõ betegek fejfájás-mentes idõszakában mért nociceptinszint, ami szignifikánsan alacsonyabb, mint a kontrollban mért érték. A clusteres perióduson kívül mért nociceptinszint statisztikailag nem különbözött a kontrollban mért értékektõl. Feltételezéseink szerint a nociceptinnek a migrénes és a clusteres rohamok elõidézésében lehet szerepe, amely az alacsony plazma koncentrációja következtében a trigeminovaszkuláris rendszerre kifejtett gátlás hiányát okozza. Vizsgálatainkban a DSM-IV szerint diagnosztizált középsúlyos, unipoláris depressziós betegek adatait dolgoztuk fel. A Hamilton Depressziós Skála pontszámait rendeltük hozzá a betegek plazmájából meghatározott nociceptinszintekhez. Eredményei a viszonylag kis esetszámra tekintettel azt mutatják, hogy a plazma nociceptinszint a depressziós betegekben a kontrollhoz képest alacsonyabb és a nociceptinszint csökkenés mértéke a depresszió súlyosságának fokozódásával nõ. A streptozotocin kiváltotta tartósan fennálló diabétesz nociceptinerg anyagcserére kifejtett hatásainak vizsgálata során megállapítottuk, hogy sem a központi idegrendszeri, sem a perifériásan mérhetõ nociceptinszintet nem befolyásolja. A plazma nociceptin szintben mérhetõ kisfokú emelkedés megfelel az életkor elõrehaladtából adódó nociceptin szint emelkedésnek. Új tudományos eredmények Vizsgálataink nyomán elsõként szolgáltattunk adatokat a kontroll patkány plazmából és CSF-ból mérhetõ nociceptin és nocistatin értékekrõl, valamint ezen értékek változásáról az életkor elõrehaladtával.
Módszert dolgoztunk ki különbözõ szövetekbõl (máj, lép, here, thymus, pancreas, agy) történõ nociceptin meghatározásra. Elsõként írtuk le két krónikus májbetegségben, Wilson kórban és primer biliáris cirrhosisban emelkedett plazma nociceptin szinteket, melynek hátterében a nociceptint metabolizáló enzimek (APN, EP24.15 aktivitáscsökkenését feltételezzük. Méréseink nyomán szintén elsõként írtuk le HCC-s és egyéb tumoros megbetegedésben egyaránt kiugróan magas plazma nociceptin értékeket, ahol nem mutatkozott különbség a tumor etiológiája és a daganat keletkezése (primer vagy secunder tumor) szerint. Ezért felvetõdik, hogy a nociceptin mint lehetséges tumormarker szerepelhet különbözõ etiológiájú daganatos megbetegedésekben. Elsõként vizsgáltuk a nociceptinerg rendszer szerepét elsõdleges fejfájásokban (migrén, cluster). Eredményeink alapján feltételezhetõ a nociceptinerg rendszer hatása a trigeminovaszkuláris rendszerre és a neurogén gyulladás kialakulására. Az általunk leírt eredmények, új, az irodalomban eddig nem tárgyalt adatokat, alapadatokat, új megfigyeléseket és következtetéseket tartalmaznak. Az irodalmi adatok hiánya miatt az általunk megfigyelt jelenségek értelmezése néhány esetben nehézségekbe ütközik, de biztosak vagyunk abban, hogy eredményeink jelentõségét a további vizsgálatok igazolni fogják. Az értekezés témájában megjelent saját közlemények Nemzetközi és hazai folyóiratban megjelent eredeti közlemények jegyzéke 1. Hantos M.B., Szalay F., Lakatos P.L., Hegedûs D., Firneisz G., Reiczigel J., Török T., Tekes K.: Elevated plasma nociceptin level in patients with Wilson s disease. Brain Res Bull 2002; 58(3) : 311-313. 2. Hantos M.B., Szalay F., Hegedûs D., Lakatos P.L, Reiczigel J., Bátor Gy., Török T., Tekes K.: Elevated plasma nociceptin level in primary biliary cirrhosis. European Journal of Clinical Investigation 2003; (submitted) 3. Hantos M.B., TekesK., Szalay F.: Perifériás nociceptin szint Wilson kórban Acta Pharmaceutica Hungarica 2002; 72(4): 260-264. 4. Hantos M.B., Bátor Gy., Tekes K.: Nociceptin a fájdalomcsillapítás vagy a szorongásoldás új útja? Gyógyszerészert 2003; 47: 303-307. 5. Csaba Gy., Knippel B., Karabélyos Cs., Inczefi-Gonda A., Hantos M.B., Tóthfalusi L., Tekes K.: Effect of neonatal β-endorphin imprinting on sexual behavior and brain serotonin level in adult rats.
Life Sciences 2003; 73: 103-114. 6. Csaba Gy., Knippel B., Karabélyos Cs., Inczefi-Gonda A., Hantos M.B., Tóthfalusi L., Tekes K.: Endorphin excess at waning durably influences sexual activity, uterine estrogen receptor s binding capacity and brain serotonin level of female rats. Hormone and metabolic research 2003, (acepted) 7. Ertsey Cs., Hantos M.B., Tekes K.: Circulating nociceptin levels during the cluster headache period. Cephalalgia 2003, (accepted) 8. Ferenc Szalay, M.B., Hantos, Andrea Horvath, Peter L. Lakatos, Aniko Folhoffer, Kinga Dunkel, Dalma Hegedus, Kornélia Tekes.: Very high plasma nociceptin level in patients with hepatocellular carcinoma Journal of Hepatology 2002; (accepted) 9. Tekes K., Bátor Gy., Hantos M.B.: A viszketés Gyógyszerészet 2003; 47: 221-223. Nemzetközi folyóiratban megjelent elõadás kivonatok jegyzéke 1. Hantos M.B., Lakatos P.L., Firneisz G., Tekes K., Szalay F.: Plasma Nociceptin/Orphanin FQ in patients with Primary Biliary Cirrhosis (PBC) and Wilson s disease (WD). Z. Gastroenterol 2001; 39 (suppl. II.) abstract no.:79. 2. Hantos M.B., Lakatos P.L., Firneisz G., Szalay F., Tekes K.: Plasma Nociceptin / Orphanin FQ level in patients with primary biliary cirrhosis and Wilson disease. Fund.&Clin. Pharmacol 2001,15(Suppl. I.): abstract no.: 9P157. 3. Szalay F., Hantos M.B., Lakatos P.L., Firneisz G., Tekes K.: Plasma nociceptin/orphanin FQ in patients with primary biliary cirrhosis and Wilson disease. Gut 2001; 49 (suppl. III.) abstract no.: 2059. 4. Szalay F., Hantos M.B., Lakatos P.L., Firneisz G., Hegedûs D., Tekes K.: Plasma nociceptin in Wilson disease, PBC and hepatocellular carcinoma. Journal of Hepatology 2002; (suppl.i.) abstract no.: 988. Elõadások / Kongresszusi összefoglalók 1. Magyar Pszichiátriai Társaság Nagygyûlése, Miskolc, 2000. Sárosi A, Hantos M.B., Tekes K., Faludi G.: A nociceptin jelenléte, szerepe a hangulatzavarokban. 2. Ph.D. Tudományos Napok, Budapest, 2001. február 20-22. Hantos M.B., Lakatos P.L., Firneisz G., Szalay F., Tekes K.: Plazma Nociceptin/Orphanin FQ szint Primer Biliaris Cirrhosisban és Wilson kórban. 3. Ph.D. Tudományos Napok, Budapest, 2001. február 20-22. Sárosi A, Hantos M.B., Tekes K., Faludi G.: A nociceptin jelenléte, szerepe a hangulatzavarokban.
4. Magyar Gasztroenterológiai Társaság 43. Nagygyûlés, Balatonaliga, 2001. június 5-9. Hantos M.B., Lakatos P.L., Firneisz G., Tekes K., Szalay F.: Plasma Nociceptin/Orphanin FQ in patients with Primary Biliary Cirrhosis (PBC) and Wilson s disease (WD). 5. EPHAR 2001, Lyon július 6-9. Hantos M.B., Lakatos P.L., Firneisz G., Szalay F., Tekes K.: Plasma Nociceptin / Orphanin FQ level in patients with primary biliary cirrhosis and Wilson disease. 6. 9 th United European Gastroenterology Week 2001, Amszterdam, október 6-10. Szalay F., Hantos M.B., Lakatos P.L, Firneisz G, Tekes K.: Plasma nociceptin/orphanin FQ in patients with primary biliary cirrhosis and Wilson disease. 7. WCGE 2002, Bangkok február 24- március 3. Szalay F., Hantos M.B., Lakatos P.L., Firneisz G., Hegedûs D., Tekes K.: Nociceptin/Orphanin FQ in patients with Wilson s disease and Primary Biliary Cirrhosis 8. Magyar Belgyógyász Társaság XXXIX. Nagygyûlése Budapest, 2002. november 21-23. Horváth A., Hantos M.B., Folhoffer A., Lakatos P.L., Tekes K., Szalay F.: Plazma nociceptin primer biliáris cirrhosisban, wilson kórban és májrákban 9. Magyar Kísérletes és Klinikai Farmakológiai Társaság V. Kongresszusa Debrecen, 2002. december 12-14. Hantos M.B., Szalay F., Tekes K.: Perifériás nociceptin szint vizsgálata krónikus májbetegségekben. 10. Magyar Kísérletes és Klinikai Farmakológiai Társaság V. Kongresszusa Debrecen, 2002. december 12-14. Tekes K., Hantos M.B., Kecskeméti V.: Liquoe és plazma nociceptin szint patkányban; az életkor és a tartós diabetes hatása. 11. Magyar Kísérletes és Klinikai Farmakológiai Társaság V. Kongresszusa Debrecen, 2002. december 12-14. Szökõ É., Tábi T., Hantos M.B., Tekes K., Magyar K.: A szemikarbazid-szenzitív amin oxidáz (SSAO) enzim aktivitásának vizsgálata kontroll és streptozotocinnal indukált diabeteses patkányokban. 12. Magyar Belgyógyász Társaság XXXIX. Nagygyûlése, Budapest, 2002. november 21-23. Horváth A., Hantos M.B., Folhoffer A., Lakatos P.L., Tekes K., Szalay F.: Plazma nociceptin primer biliaris cirrhosisban, Wilson-kórban és májrákban. 13. Magyar Kísérletes és Klinikai Farmakológiai Társaság, Experimentális Szekció Szimpózium, Budapest 2003. április 9. Tekes K., Hantos M.B., Szalay F.: Nociceptin szerepe krónikus májbetegségekben. 14. Ph.D. Tudományos Napok, Budapest 2003. április 10-11. Horváth A., Hantos M.B., Tekes K., Halász J., Illyés Gy., Schaff Zs., Folhoffer A., Lakatos P.L., Szalay F.: Hepatocellular carcinoma in patient with primary biliary cirrhosis. Is nociceptin a marker for HCC?