GYÓGYSZERTECHNOLÓGIAI ASPEKTUSOK Problémamegoldó gyógyszerészet Pál Szilárd PTE Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai Intézet A módosított hatóanyag-leadású készítmények előnyei Hosszú adagolási intervallumok Megnövelt hatékonyság Jó adherencia Célzott vérplazma szintek Mellékhatások valószínűségének csökkenése 1
A módosított hatóanyag-leadású készítmények hátrányai A hatás kialakulása időben elnyúlik Esetleges toxikus hatás elnyúlik GI motilitás rendellenességeiből adódó abszorpcióban bekövetkező változások A DDS miatt kialakuló mellékhatások megjelenése Bonyolultabb technológia, többnyire magasabb gyógyszerár Plaszmaszint-idő görbe ismételt adagolás és retard készítmény esetén C max C min t 1 t 2 t 3 t 4 t 5 t 6 t 7 2
Csoportosítás Módosított hatóanyag-leadás Gyorsított (azonnali) hatóanyag-leadás (IR) Késleltetett hatóanyag-leadás (DR) Nyújtott hatóanyag-leadás (SR) Szakaszos hatóanyag-leadás (PR) Helyspecifikus hatóanyag-leadás Technológiák 3
Rövidítések R - Kalium-R (Retard) MR - Preductal MR (Modified Release) SR - Flugalin SR (Sustained/Slow Release) SL - Tramadol SL (Sustained/Slow Liberation) XL - Cardura XL (Extended Liberation) LA - Inderal LA (Long Acting) CR - Sinemet CR (Controlled Release) GITS - Adalat GITS (Gastrointestinal Therapeutic System) HBS - Madopar HBS (Hydrodynamically Balanced System) ZOK - Betaloc ZOK (Zero Order Kinetics) Z - Metoprolol Z Hexal (Zero Order Kinetics) 4
Gyorsított hatóanyag-leadás Cél az abszorpció folyamatának meggyorsítása a gyorsabb hatás érdekében Gyorsan dezintegrálódnak Alkalmazása indokolt: Gyors hatás elérése céljából pl. életmentés Nyújtott hatóanyag-leadás A hatóanyag felszabadulása hosszabb időt vesz igénybe, ily módon ez a folyamat válik a sebesség-meghatározóvá az abszorpció szempontjából. Alkalmazása indokolt a rövid felezési idejű a hatóanyagoknál, valamint az ingadozó hatóanyagplazmaszint kivédése céljából. 5
Nyújtott hatóanyag-leadás elérése céljából alkalmazott technológiák Ozmotikusan aktív tabletták Mátrix tabletták Hidrofób Hidrofil Geometriai alapon kioldódó tabletták Nyújtott hatású bevonatok Pelletek Tabletták Ozmotikusan aktív tabletták (OROS) OROS = Osmotic Release Oral System Általában kétrétegű tabletták Polimer duzzadó réteg Hatóanyagot tartalmazó réteg Nulladrendű kinetikát biztosít Napi egyszeri adagolás elegendő 6
Mátrix tabletták A tabletta mátrix-rendszere befolyásolja a hatóanyag-leadást Típusai Hidrofil Hidrofób Geometriai mátrix tabletta A tabletták speciális geometriával rendelkező, impermeábilis részeket tartalmazó belső szerkezete határozza meg a hatóanyag-leadást 7
Nyújtott hatású bevonatok A készítmény vagy annak alkotóeleme/-i speciális, retardizáló bevonattal rendelkeznek Főbb típusok: Pelleteket tartalmazó kapszulák (spanzula) Pelletekből préselt tabletták (Multiple Unit Pellet System/MUPS) Késleltetett hatóanyag-leadás A hatóanyag kioldódása késleltetve indul meg (lag time). Bélben oldódó (gyomorsav rezisztens) készítmények A gyomorsav károsítja a hatóanyagot A hatóanyag károsítja a gyomor nyálkahártyáját Helyspecifikus terápia 8
Szakaszos hatóanyag-leadás Szakaszosan, lökésszerűen szabadul fel a hatóanyag az ilyen gyógyszerformákból. Alkalmazásuk akkor indokolt, ha a betegség tüneteinek megjelenése a nap során ritmusosan változik. Esettanulmányok 9
Aspirin Protect tbl. Hatóanyag: acetilszalicilsav A beteg gyomorfájással kerül orvoshoz. Gyógyszerei között megtalálható az Aspirin Protect, melyet vízben elkeverve alkalmaz. Aspirin Protect tbl. Az Aspirin Protect gyomorsavrezisztens bevonattal rendelkezik. A hatóanyag hosszútávon gyomornyálkahártya-károsító kis mennyiségben is, ezért a bevonatot megbontani, a készítményt szétrágni, osztani, feloldani nem szabad. 10
Pantoprazol tbl. Hatóanyag: pantoprazol Beteg hiperaciditásra szedi a gyógyszert, de az állapota nem javul. Gyógyszer alkalmazása: a beteg felezve szedi a tablettát. Pantoprazol tbl. A pantoprazol hatóanyag a gyomorsav hatására inaktiválódik, ezért gasztrorezisztens, késleltetett kioldódással rendelkezik. A tablettát egészben kell lenyelni, máskülönben a védelmet nyújtó bevonat megsérül és a gyógyszer elveszti hatását. 11
Invega tbl. Hatóanyag: paliperidon A beteg a gyógyszer alkalmazását követő napokon a székletében nap mint nap kapszula formájú rugalmas testet vesz észre. Invega tbl. Az Invega tbl. ozmotikusan aktív tabletta (OROS rendszerű), több rétegből áll, a külső szemipermeábilis héj, mely ellenálló, nem erodálódik, a gyógyszerraktár kiürülését követően egyben tartja a kapszulára hasonlító tablettát, melyet ekkor már a duzzadó polimer tölt ki. Ennek kiürülését figyelheti meg a beteg minden nap a székletében. 12
Adalat GITS tbl. Hatóanyag: nifedipin A beteg az első alkalommal a gyógyszer alkalmazása után elszédült, vérnyomásmérés után 80/50 értéket mért. Adalat GITS tbl. Az Adalat GITS tbl. ozmotikusan aktív tabletta (OROS rendszerű), két rétegből áll, így a belső szerkezet összerágás következtében megbomlik, így jóval gyorsabban abszorbeálódik a nifedipin, amely a tapasztalt mellékhatásokat okozza. 13
Nexium tbl. Hatóanyag: esomeprazol Nyelési nehézséggel küzdő beteg az alkalmazási utasításnak megfelelően folyadékban diszpergálja a tablettát, majd összerágás nélkül azonnal lenyeli. A készítmény mégis hatástalan. Nexium tbl. A Nexium tbl. ph szenzitív bevonattal rendelkező pelletekből préselt tabletta. A készítmény nem felezhető, de szénsavmentes vízben diszpergálható és a pelletek szétrágás nélkül lenyelhetők. A hatástalanság oka ebben az esetben valószínűleg a diszpergálásra használt nem megfelelő folyadék (szénsavas víz, üdítőital, stb.) 14
Betaloc ZOK tbl. Hatóanyag: metoprolol Orvosi utasításra a beteg felezi a 100 mg-os tablettát, de a beteg visszatér a gyógyszertárba, hogy a tabletta nem felezhető, az így hatástalanná válik, helyette 50 mg-os változatot szeretne. Betaloc ZOK tbl. A Betaloc ZOK azon kevés módosított hatóanyag-leadású készítmények egyike, mely felezhető. Az egyenként retardizáló bevonattal ellátott pelleteket tablettává préselték és ezért a készítmény felezése nem befolyásolja a hatóanyag-leadási profilt. A gyógyszertári készítménycsere tehát indokolatlan! 15
Requip Modutab tbl. Hatóanyag: ropinirol A beteg a készítményt felezve alkalmazza, azonban hallucinációk és zavartság jelenik meg mellékhatásként Requip Modutab tbl. A gyógyszer geometriai kioldódási alappal rendelkezik. A készítmény három rétege különböző módon viselkedik, ez hozza létre a nulladrendű kioldódási kinetikát. Bármilyen osztás, törés a kioldódási profil változását és a túladagolás jeleit vonja maga után. 16
Plendil tbl. Hatóanyag: felodipin A beteg az 5mg-os tablettát felezi, azonban minden alkalommal szédülés kíséri az alkalmazást. Plendil tbl. A gyógyszerkészítmény kemény magját hidrofil mátrix bevonat veszi körül, bármilyen osztás a kioldódási profil megváltozását és a túladagolás tüneteit vonja maga után. 17
Tensiomin tbl. Hatóanyag: captopril A beteg hipertenzív krízis esetére Tensiomint alkalmaz, azonban a készítmény lenyelését követően az hatástalannak bizonyul. Tensiomin tbl. A Tensiomin tbl. konvencionális hatóanyag-leadással rendelkezik, a hatás 30-60 perc elteltével várható a lenyelést követően (étkezés előtt). Hipertenzív krízist esetén azonban a készítmény felhasználási javaslata a szétrágás és a szájüregben való tartás, hiszen szublinguálisan jól és perceken belül a szisztémás keringésbe jut! 18
Blocalcin retard tbl. Hatóanyag: diltiazem A beteg a gyógyszer felezését és alkalmazását követően rosszul van, vérnyomása lezuhan. Blocalcin tbl. A készítmény retardizáló bevonattal ellátott filmtabletta. A gyógyszer bármilyen sérülése a kioldódási profil változását és a túladagolás tüneteit vonhatja maga után. 19
Armix Arginin ODT tbl. Hatóanyag: perindopril A beteg visszatér a gyógyszertárba, mert a készítmény már lenyelés előtt szétesik a szájban. Armix Arginin ODT tbl. A gyógyszer szájban diszpergálódó változata az ODT jelzésű (orally disintegrating tablet). A szájban történő szétesés az alkalmazásnak megfelelő. 20
Nitromint retard tbl. Hatóanyag: nitroglicerin A beteg anginás roham kezelése céljából a tablettát a nyelve alá helyezi, a várt hatás azonban elmarad. Az ötpercenként alkalmazott újabb tabletták hatása sem megfelelő. Nitromint retard tbl. A készítményből két típus létezik, az egyik retardizált (2.6 mg h.a.), a másik anginás roham gyors kezelésére alkalmazható (0.5 mg h.a.). Ebben az esetben a beteg tévedésből felcserélt a két készítményt. Roham enyhítésére mindig a gyorsan diszpergálódó változatot kell alkalmazni! 21
Zyprexa Velotab tbl. Hatóanyag: olanzapin A beteg panaszkodik, hogy a készítmény buborékcsomagolásából történő kivételkor a tabletta nagyon sérülékenynek bizonyul, sokszor már a kézben széttöredezik, a szájüregbe kerülve azonnal szétesik. Zyprexa Velotab tbl. A készítmény gyorsan széteső, szájban dezintegrálódó tabletta. Amely speciálisan megerősített buborékcsomagolásban található. A csomagolást csak a megjelölt módon, teljesen száraz ujjakkal lehet megbontani, ugyanis a készítmény rendkívül sérülékeny, a szájüregbe kerülve legfeljebb 3 mp. alatt alkotórészeire hullik. 22
Kálium-R tbl. Hatóanyag: kálium-klorid A beteg gerincének röntgenvizsgálata során kb. 1 cm méretű csomót fedeztek fel a felvételen. A beteg a vizsgálatot megelőzően 4 órával Kálium-R tablettát alkalmazott. Kálium-R tbl. A Kálium-R alkalmazását követően még 8 órán át megfigyelhető a tabletta által okozott árnyék a röntgenfelvételeken, ezért röntgenfelvétel előtt a gyógyszer alkalmazásáról az orvost tájékoztatni kell. 23
Tesztkérdések 1. kérdés Mi a szájban diszpergálódó készítmény jelölése? a) GITS b) ODT c) ZOK d) OROS e) SR 24
2. kérdés Melyik jelöl nulladrendű kioldódási kinetikát? a) CR b) MR c) Z d) SL e) HBS 3. kérdés Melyik technológiával készített gyógyszert lehet szabályosan felezni? a) Tablettává préselt bevonatos pelletek b) Bevonatos tabletták c) Ozmotikus tabletták d) Mátrixtabletták e) Késleltetett hatóanyag-leadású készítmények 25
4. kérdés Melyik technológiával előállított tabletta távozik egészben a széklettel? a) Tablettává préselt bevonatos pelletek b) Bevonatos tabletták c) Hidrofil mátrixtabletta d) Ozmotikus tabletták e) Késleltetett hatóanyag-leadású készítmények 5. kérdés Hogyan alkalmazzuk az életmentő nitroglicerin tartalmú tablettát? a) Per os b) Felezve per os c) Szétrágva per os d) Szublingválisan e) Szublingválisan a retard változatot 26
6. kérdés Legfeljebb hány másodperc alatt esik szét a leggyorsabban dezintegrálódó készítmény? a) 3 mp b) 10 mp c) 30 mp d) 60 mp e) 120 mp 7. kérdés Általában milyen adagolási gyakoriságot érünk el módosított hatóanyag-leadású készítmények alkalmazásával? a) Napi 5x b) Napi 3x c) Napi 1-2x d) Kétnaponta 1x e) Heti 1x 27
8. kérdés Melyik készítmény figyelhető meg a röntgenfelvételen alkalmazás után? a) Pantoprazol tbl. b) Adalat GITS tbl. c) Plendil tbl d) Kálium-R tbl. e) Blocalcin retard tbl. 9. kérdés Milyen bevonattal rendelkezik az Aspirin Protect tbl? a) Retardizáló b) Ozmotikus c) Gyorsan oldódó d) Szájban széteső e) ph szenzitív 28
10. kérdés Mi az a legkisebb ph, ahol feloldódik a gyomorsavrezisztens filmbevonat? a) ph 1.2 b) ph 2.0 c) ph 5.5 d) ph 8.5 e) ph 12.5 29