4. ÉVFOLYAM, 1. SZÁM 2008. FEBRUÁR JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY EREDETI KÖZLEMÉNY Princess Margaret Hospital, Phase II Consortium, Toronto; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, Kingston, Ontario, Kanada; National Cancer Institute, Bethesda, MD. Közlésre benyújtva: 2006. május 31-én; elfogadva 2006. augusztus 28-án. A közlemény megjelenéséhez a Clinical Trial Project (US National Cancer Institute) nyújtott anyagi támogatást (N01-CM-17107). A közleményben ismertetett adatok részben bemutatásra kerültek: 15th Annual National Cancer Institute-European Organisation for Research and Treatment of Cancer-American Association for Cancer Research Symposium on Molecular Targets in Cancer Therapy, Boston, MA (2003. november 17 21.). Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Lillian L. Siu, MD, Department of Medical Oncology and Hematology, Princess Margaret Hospital, University Health Network, 610 University Ave, Suite 5-718, Toronto, Ontario, Canada M5G 2M9, e-mail: lillian.siu@uhn.on.ca. 2007 American Society of Clinical Oncology 0732-183X/07/2516-2178/$20.00 DOI: 10,1200/JCO.2006.07.6547 Az erlotinib és cisplatin I/II. fázisú vizsgálata kiújuló vagy áttétes fej-nyaki laphámrákokban: a Princess Margaret Hospital Phase II Consortium és a National Institute of Canada Clinical Trials Group Study Lillian L. Siu, Denis Soulieres, Eric X. Chen, Gregory R. Pond, Soo F. Chin, Peggy Francis, Luc Harvey, Meri Klein, Wenjiang Zhang, Janet Dancey, Elizabeth A. Eisenhauer és Eric Winquist ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés A cisplatinnal kombinációban alkalmazott erlotinib nevû szelektív epidermális növekedésifaktor-receptor tirozin-kináz inhibitor II. fázisú dózisának és objektív terápiás válaszarányának meghatározása kiújuló vagy áttétes fej-nyaki laphámrákban (HNSCC, squamosus cell carcinoma of the head and neck). Betegek és módszerek Kemoterápiában korábban még nem részesült, manifeszt fej-nyaki laphámrákban szenvedô betegeket 21 naponként három ciklusban emelkedô dóziscsomagokban naponta, szájon át folyamatosan alkalmazott erlotinibbel és idôszakosan adott intravénás cisplatinnal kezeltünk. Az ajánlott II. fázisú dózist (RPTD, recommended phase II dose) kétlépcsôs vizsgálat során értékeltük, melynek elsôdleges végpontja az objektív terápiás válasz arányának meghatározása volt. Eredmények A vizsgálatba összesen 51 beteget vontunk be. Az ajánlott II. fázisú dózis naponta 100 mg orálisan adott erlotinib és intravénásan alkalmazott 75 mg/m 2 cisplatin volt, 21 napos ciklusokban. Negyvenöt beteget kezeltünk a fenti séma alapján, akik közül a toxicitás és hatékonyság szempontjából 44 beteg, illetve 43 beteg felelt meg a részvételi kritériumoknak. Az eredeti besorolás szerint a válaszarány 21%-nak adódott, ami egy teljes és nyolc részleges remissziót jelentett (95% CI, 10 36%), míg 21 beteg kórfolyamata stabilizálódott (49%; 95% CI, 33 65%). A progressziómentes túlélés mediánértéke 3,3 hónap volt (95% CI, 2,7 4,8 hónap), a teljes túlélésé pedig 7,9 hónap (95% CI, 5,6 9,5 hónap). A betegek a kombinációt jól tolerálták, a toxicitás minimális értéke legalább 3-nak bizonyult. Az alcsoportelemzés szerint azoknál a betegeknél, akiknél az elsô ciklusban súlyosabb bôrkiütés jelentkezett, jobbak voltak a túlélési mutatók (p = 0,034). Következtetések Az ismertetett erlotinib- és cisplatinkezelési protokollok kedvezô toxicitási profillal rendelkeznek, és HNSCC esetén a szokásos kombinációs kemoterápiához hasonló tumorellenes aktivitást fejtenek ki. J Clin Oncol 25:2178-2183. 2007 American Society of Clinical Oncology BEVEZETÉS A kiújuló vagy áttétes fej-nyaki laphámrák (HNSCC) kombinációs kemoterápiáját értékelô nagy esetszámú, véletlen besorolásos klinikai tanulmányok csupán minimális fejlôdésrôl tettek tanúbizonyságot a legutóbbi évtizedben, és a medián túlélési idô sem mutat javulást a korábban elért 6 8 hónaphoz képest. 1,2 Bár a hagyományos citotoxikus kombinációs kezelések a betegek körülbelül 25-30%-ánál objektív választ idéznek elô, ugyanakkor gyakran szignifikáns toxicitást okoznak, s az életminôségre gyakorolt hatásukat sem tanulmányozták még kellôen e populációban. 2,3 A kemoterápiás protokollokban alkalmazott gyógyszeradagok emelése, így az Eastern 23
Siu és mtsai Cooperative Oncology Group E1393-as tanulmányában a növekedési faktor kiegészítés mellett cisplatinnal kombinációban adott nagy dózisú paclitaxel, erôteljes toxicitás árán sem javította a túlélési idôt. 4 Ehhez hasonló megfigyelések ösztönözték az onkológusokat újabb kezelési módszerek felkutatására a betegségkontroll és a palliatív kezelés elôsegítése céljából. Több bizonyíték támasztja alá az epidermális növekedésifaktor-receptor (EGFR, epidermal growth factor receptor) alkalmazását a HNSCC terápiájában. A HNSCC 80 100%- ában mutatható ki EGFR-expresszió, és az ép nyálkahártyával összevetve mind a HNSCC-elváltozásokban, mind a normális szöveti képet mutató mucosában megemelkedett az EGFR és a transzformáló növekedési faktor mrns-ének szintje. 5 Emellett korábban beszámoltak már az EGFR-túltermelés és a rövidebb túlélés közötti klinikopatológiai kapcsolatról is. 6 8 Az EGFR-t célba vevô, klinikailag hasznosnak bizonyult jelenlegi terápiás stratégiák közé tartozik a monoklonális antitestek és a kis molekulájú tirozinkináz-gátlók alkalmazása. Az erlotinib-hidroklorid (erlotinib; N-(3-etinifenil)-6,7-bisz(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamin; korábbi nevén CP-358,774, OSI-774; Tarceva; OSI Pharmaceuticals, Melville, NY) az EGFR tirozinkináz szájon át szedhetô, hatékony, reverzibilis szelektív gátlószere. Egy nagy esetszámú, több központ bevonásával lefolytatott, II. fázisú tanulmányban, ahol folyamatosan naponta monoterápiában alkalmazott 150 mg erlotinib hatását vizsgálták, a betegek 4%-a részleges remisszióba került, míg további 38%-ban a kórfolyamat stabilizációja volt megfigyelhetô refrakter HNSCC eseteiben. 9 HNSCC esetén a citosztatikumok közül a cisplatin a leghatásosabb monoterápiában. 10 Az erlotinibbel együtt adott cisplatin a toxicitás fokozódása nélkül erôsíti a tumorellenes aktivitást in vivo. 11 A fenti megfigyelések alapján I/II. fázisú vizsgálat indult az erlotinib és cisplatin hatásának értékelésére kiújuló vagy áttétes HNSCC eseteiben. Az I. fázis elsôdleges célja a szóban forgó kombináció ajánlott II. fázisú adagjának (RPTD) meghatározása. A II. fázisú komponens elsôdleges célja a kombináció hatékonyságának és toxicitásának megállapítása ebben a populációban. A másodlagos célok közé tartozott a stabil állapotú betegek arányának, a terápiás válasz idôtartamának, a progressziómentes túlélésnek (PFS, progression-free survival), a teljes túlélésnek (OS, overall survival), a cisplatinnal együtt alkalmazott erlotinib farmakokinetikai profiljának, valamint az erlotinib farmakodinamikai hatásainak meghatározása daganatos és bôrmintákban. Az utóbbi eredményekkel egy másik közleményben foglalkozunk. 12 BETEGEK ÉS MÓDSZEREK A betegek kiválasztása A vizsgálatba bármely elsôdleges kiindulási helyrôl származó, hisztológiailag vagy citológiailag igazolt, kiújuló vagy áttétes fej-nyaki laphámrákban szenvedô betegek kerülhettek be. Nem volt kizáró ok, ha a betegeket az elsôdleges terápia részeként korábban indukciós vagy egyidejû kemoterápiával kezelték, azonban a primer kezelésnek a vizsgálatba történô beválasztás elôtt legalább 6 hónappal be kellett fejezôdnie. Nem szerepelt a részvételi követelmények között az EGFRtúltermelés, azonban minden beteg esetében szükséges volt, hogy rendelkezésre álljon régebbi vagy friss tumorminta, s lehetôség legyen arra, hogy a mintából immunhisztokémiai vizsgálatot végezzenek az EGFR kimutatására és az expresszió meghatározására. Kritériumnak tekintettük továbbá a következôket: legalább 18 éves életkor; az Eastern Cooperative Oncology Group pontrendszere szerint 0 és 2 közötti általános állapot; a beteg képes legyen lenyelni a tablettákat, ellenkezô esetben szilikon alapú gastrostomiás vagy jejunostomiás tápszonda levezetésére került sor (ezzel biztosítottuk, hogy a tablettákat be lehessen juttatni a szervezetbe, és azok ott feloldódhassanak); a Response Evaluation in Solid Tumors Group Criteria 13 alapján mérhetô kórállapot; kielégítô vérkép (abszolút neutrofilszám > 1,5 310 9 /l, thrombocytaszám > 100 310 9 /l), megfelelô májfunkció (AST- és ALTszint < a normáltartomány felsô határának 2,5-szerese, bilirubinszint < a normáltartomány felsô határának 1,25-szorosa) és vesefunkció (szérumkreatinin a normális határokon belül, vagy a mért kreatinin-clearance > 60 ml/perc); valamint a beteg korábban nem esett át EGFR-t célzó terápián. A tanulmányt a részt vevô intézetek kutatási etikai bizottságai jóváhagyták, s a vizsgálat megkezdése elôtt az állami és intézeti útmutatókkal összhangban minden beteg írásban nyilatkozott beleegyezésérôl. Gyógyszerbevitel Az erlotinibet szájon át (p. o.) vagy tápszondán keresztül kapták a betegek naponta folyamatosan, elôírás szerint. Az erlotinibet csak az elsô ciklus bevezetô periódusában alkalmaztuk monoterápia formájában az elsô 7 napon át ( 6 0. nap), hogy a cisplatin adásakor koncentrációja már egyensúlyi állapotba kerüljön. A bevezetô periódust követôen az erlotinibet továbbra is naponta adtuk, míg a cisplatint intravénásan (iv.) háromhetente az elsô napon adagoltuk. A 4 hét idôtartamú elsô ciklust kivéve a további ciklusok 3 hétig tartottak. A cisplatin beadásakor minden esetben megfelelô folyadékbevitelt és antiemetikus profilaxist alkalmaztunk, az egyes intézmények rutin terápiás protokolljának megfelelôen. A vizsgálat során a cisplatint legfeljebb 6 ciklusban adtuk. Azoknál a betegeknél, akiknél hat ciklus befejeztével objektív terápiás válasz vagy a betegség stabilizációja volt észlelhetô, az erlotinib monoterápiában folytatható volt (minden 3 hetet egy ciklusnak tekintve), egészen addig, amíg a betegség nem progrediált. I. és II. fázisú komponensek A I. fázisú komponens szempontjából három adagolási szintet vizsgáltunk: 100 mg erlotinib szájon át naponta és 75 mg/m 2 intravénásan háromhetenként; 150 mg erlotinib szájon át naponta és 75 mg/m 2 intravénásan háromhetenként, 24 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Erlotinib és cisplatin fej-nyaki laphámrákokban illetve 150 mg erlotinib szájon át naponta és 100 mg/m 2 intravénásan háromhetenként. Amint az elsô ciklus során legalábbis részben a vizsgált gyógyszer-kombinációnak tulajdonítható alábbi mellékhatások jelentkeztek, meghatároztuk a dózist korlátozó toxicitást (DLT, dose limiting toxicity); 4. súlyossági fokú neutropenia; lázas neutropenia; 3 4. súlyosságú neutropeniával kísért 3 4. fokú igazolt fertôzés; 25 310 9 /l alatti thrombocytaszám; 3 4. súlyossági fokú, nem hematológiai jellegû toxicitás (kivéve az alopeciát); nem megfelelôen kezelt hányás vagy hasmenés; valamint azok az esetek, amikor a második ciklus elsô napján nem lehetett beadni bármelyik gyógyszert, ezért a kezelés legfeljebb 2 hetet késett. Az adagok növelésekor a standard 3 + 3 szabályt alkalmaztuk, és az RPTD-t úgy határoztuk meg, mint a legmagasabb olyan dózisszintet, ahol 6 beteg közül csupán egy esetében lépett fel DLT. A II. fázisú komponens tekintetében a P0 értéket 0,2-re, a P1 értéket 0,4-re állították be, ahol a = 0,10, b = 0,10. Az elsô szakaszba a válasz szempontjából értékelhetô 17 beteg vonható be, s csak akkor indul a második ciklus, ha legalább 4 objektív válaszreakció jelentkezik. Ebbe a csoportba tartozik a I. fázisú részben RPTD-vel kezelt 6 beteg is. A második szakaszba további 20, a válasz szempontjából értékelhetô beteg kerül be, s a protokoll akkor minôsül további vizsgálatra alkalmasnak, ha a 37 értékelhetô beteg közül a teljes II. fázisú mintából legalább 11 objektív válasz észlelhetô. Elôzetes kezelés és kontrollvizsgálatok A szûrés kapcsán, az elsô héten, majd a vizsgálat során háromhetenként részletes anamnézisfelvételre, fizikális vizsgálatra (ezen belül a bôr vizsgálatára), a kvantitatív és kvalitatív vérkép és thrombocytaszám meghatározására, biokémiai vizsgálatokra és vizeletvizsgálatra került sor. A mellékhatásokat a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria 2.0 változat alapján osztályoztuk. Az objektív tumorválaszt a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Group Criteria 13 szerint határoztuk meg két ciklusonként, valamint centrális radiológiai vizsgálatokat végeztünk. Farmakokinetikai mintavétel és vizsgálat A vérmintákat az erlotinib 6., 1., 15., 22. és 43. napon történô beadása elôtt vettük le. Az erlotinib és OSI-420 nevû fô metabolitja minimális steady-state koncentrációját (C ss,min ) egy validált, nagy teljesítményû folyékony kromatográfiás teszt segítségével határoztuk meg, ahol 12,5 ng/ml az erlotinib és 5 ng/ml az OSI-420 kimutatásának alsó határa. 14 Statisztikai analízis és a minta méretének meghatározása Minden beteg vizsgálható volt biztonságosság és toxicitás szempontjából, amennyiben bármilyen adagú erlotinibkezelésben részesült. Mindenkinél elemezhetô volt az elsôdleges hatékonyság, ha a tanulmányban szereplô gyógyszereket kapták, ha felmérhetô volt a betegségük és bizonyítható volt a betegség diagnózisa. Azokat a betegeket, akiknél a betegség a második ciklus vége elôtt progrediált, a korai progresszió csoportjába soroltuk. A PFS és az OS kiszámításához a Kaplan Meier-módszert használtuk. Kétoldalú, 95% megbízhatósági tartományt állapítottunk meg a kimenetelre. Az összegzett túlélés elôjelzôjeként az elsô ciklus alatt fellépô bôrkiütést használtuk kétoldalú Cox-féle kockázati modellben, ahol a kiütést szokásos változóként értékeltük. EREDMÉNYEK I. fázisú komponens A vizsgálat I. fázisú szakasza alatt három értékelhetô beteget soroltunk be a három dózisszint mindegyikére. Az elsô és a második dózisszinten a betegek nem érték el a DLT-t. A 3. dózisszinten a három beteg közül kettô elérte a DLT-t, az egyik betegnél 4. fokú neutropenia, a másik betegnél 3. súlyossági fokú általános gyengeség árán. Ennek megfelelôen a harmadik dózisszint bizonyult a maximálisan bevihetô adagnak. Bár normálisan a közvetlenül ez alatti dózisszintet növelnék, a vizsgálatban részt vevô kutatók döntése értelmében az elsô dózisszintet emeltük meg (azaz 100 mg szájon át adott erlotinib naponta és 75 mg/m 2 cisplatin intravénásan háromhetenként). Érdekes módon, az elsô dózisszinten kezelt három beteg közül ketten részleges remisszióba kerültek, míg a második és harmadik dózisszinten nem volt objektív válasz. Így 1. táblázat. A II. fázisú kohorszba tartozó betegek jellemzôi (n = 44) Betegek Jellemzô száma % Életkor, év Mediánérték 56 Tartomány 24 81 Nem Férfi 34 77 Nô 10 23 Általános állapot 0 36 82 1 7 16 2 1 2 Primer lokalizáció Oropharynx 13 30 Szájüreg 13 30 Gége 9 20 Nasopharynx 3 7 Nyaki terime ismeretlen primer tumorral 3 7 Orrmelléküregek 1 2 Nyálmirigyek 1 2 Hypopharynx 1 2 A betegség stádiuma a vizsgálat kezdetén Lokoregionális kiújulás 16 36 Áttétes 14 32 Mindkettô 14 32 Korábbi terápia Mûtét 28 64 Sugárkezelés 33 75 Kemoterápia 8 18 www.jco.org 25
Siu és mtsai 2. táblázat. A vizsgálat során alkalmazott kezeléssel valószínûsíthetôen összefüggô leggyakoribb mellékhatások (II. fázisú kohorsz) Bármely Bármely 3., 4. és 5. súlyossági fokú súlyossági fokú súlyossági fokú Betegek Ciklusok Ciklusok Mellékhatás száma % száma % száma % Összesen 44 100 238 100 238 100 Bôrkiütés/hámlás 31 70 163 68 0 0 Alacsony magnéziumszint 26 59 122 51 4 2 Anaemia 16 36 68 29 0 0 Gyengeség 18 41 54 23 7 3 Lymphopenia 13 30 54 23 7 3 Bôrszárazság 9 20 50 21 0 0 Szájszárazság 5 11 33 14 0 0 Hypoalbuminaemia 14 32 31 13 0 0 Kreatininszint 9 20 30 13 2 1 Hányinger 12 27 29 12 2 1 Hasmenés 14 32 26 11 2 1 Hypokalaemia 8 18 26 11 5 2 Hyponatraemia 9 20 25 11 1 0,4 Hyperkalaemia 5 11 20 8 1 0,4 Alkalikus foszfatáz 9 20 19 8 0 0 Leukopenia 12 27 18 8 0 0 Anorexia 4 9 16 7 2 1 Hypocalcaemia 8 18 16 7 0 0 AST 9 20 15 6 0 0 ALT 7 16 14 6 0 0 bár a minta mérete kicsi volt, az egyes szint kiterjesztésérôl szóló döntést a kedvezô terápiás mutatók indokolták. További három értékelhetô beteget kezeltünk a kiterjesztett egyes szinten; a három beteg közül egynél alakult ki a dóziscsökkentést szükségessé tevô, 3. súlyossági fokú kreatininszintemelkedés, de egyéb DLT nem volt észlelhetô. Így az egyes dózisszintet, ahol a hat értékelhetô beteg közül egynél fordult elô DLT, határoztuk meg RPTD-ként. II. fázisú komponens Negyvenöt beteget kezeltünk RPTD-szinten, beleértve 6 értékelhetô beteget, akik az I. fázisban RPTD-kezelésben részesültek. A II. fázisú szakaszba beválasztott egyik betegnél gyorsan progrediált a betegség, mielôtt bármilyen, a vizsgálatban szereplô gyógyszert kapott volna, ezért nem felelt meg a kritériumoknak. Ily módon a toxicitás szempontjából 44 értékelhetô beteget kezeltünk RPTD-szinten (kiindulási mutatóikat az l. táblázatban soroljuk fel). A 44 beteg egyike nem volt alkalmas a terápiás válasz felmérésére, mivel a terápia elindításakor nem állt fenn radiológiailag értékelhetô betegség. A fennmaradó 43 beteg közül 4 beteg válaszreakciója nem volt értékelhetô. Közülük kettônél agyi áttét igazolódott az elsô ciklus folyamán, egy betegnél 3. súlyossági fokú kreatininszint-emelkedés lépett fel az elsô ciklusban, ezért kizártuk a tanulmányból, egy beteg pedig az elsô ciklus alatt visszavonta beleegyezését. Biztonságosság A 2. táblázat felsorolja a leggyakrabban megfigyelt, esetleg, valószínûsíthetôen vagy biztosan a vizsgált terápia következtében fellépett mellékhatásokat a II. fázisú csoportban RPTD-szinten kezelt 44 betegnél. Összességében elmondható, hogy az erlotinib és cisplatin kombinációját a betegek jól tolerálták. A leggyakrabban észlelt 1 2. súlyosságú toxikus hatások (az alkalmazott ciklusok százalékos aránya alapján): bôrkiütés (68%), alacsony magnéziumszint (51%), anaemia (29%), testi leromlás (23%), lymphopenia (23%) és bôrszárazság (21%). Harmadfokú vagy annál súlyosabb mellékhatások ritkán fordultak elô; a testi leromlás és a lymphopenia bizonyult a leggyakoribbnak, mely a kezelési ciklusok 3%- ában volt észlelhetô. Hatásosság A 3. táblázatban összegezzük a II. fázis hatásossági adatait. Összesen 238 kezelési ciklusra (mediánérték 4; tartomány 1 15) került sor 44 betegnél. Kilenc betegnél mutatkozott objektív tumorválasz, melyet egy független radiológiai vizsgálat is megerôsített. Egy beteg került teljes remisszióba; ez esetben 15 cikluson át folytattuk a kezelést, amikor a betegség progrediált. Nyolc beteg esetében 7 12 cikluson át tartó részleges remisszió lépett fel. Az objektív válaszarány a kezelt betegek körében 9/43-nak adódott (21%; 95% CI, 10 36%). Huszonegy esetben a betegség stabilizálódott, közülük kettôben nem bizonyított részleges remisszió jött létre. A kezelésbe bevont betegek között a stabil betegség aránya 21/43 volt (49%; 95% CI, 33 65%). Kilenc betegnél legjobb válaszként csak a betegség progresszióját regisztrálhattuk. Minden beteg progresszió vagy elhalálozás miatt hagyta abba a terápiát, kivéve egy beteget, aki visszavonta beleegyezését (két hét után), valamint két másik beteget, akinél mel- 3. táblázat. Hatásossági adatok összefoglalása (II. fázisú kohorsz) Vizsgálatba Eredeti besorolás bevonható szerint (n = 43) betegek (n = 39) Hatásossági Betegek Betegek mutató száma % 95% CI száma % Legjobb válasz Teljes remisszió 1 3 1 3 Részleges remisszió 8 19 8 21 Stabil betegség* 21 49 21 54 Progresszív betegség 9 21 9 23 Nem értékelhetô 4 9 Progressziómentes túlélés, hónap Mediánérték 3,3 2,7 4,8 Hat hónapos arány 20,6 11,1 38,0 Teljes túlélés, hónap Mediánérték 7,9 5,6 9,5 Hat hónapos arány 60,1 47,7 77,9 *Ezen belül két nem igazolt részleges remisszió 26 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Erlotinib és cisplatin fej-nyaki laphámrákokban lékhatások léptek fel (két hét, illetve 14,9 hét elteltével). A PFS mediánértéke 3,3 hónapnak (95% CI, 2,7 4,8 hónap), a 6 hónapos PFS 20,6%-nak bizonyult (95% CI, 11,2 38,0%; 1A ábra). Négy beteg kivételével (egyikük két hét után visszavonta a beleegyezést, egy betegnél egy hónap elteltével észlelt agyi áttétek miatt nem lehetett kontrollvizsgálatot végezni, két beteg 15,8 hónap, illetve 18,5 hónap múltán életben van) minden beteg meghalt. Az OS mediánértékben 7,9 hónap (95% CI, 5,6 9,5 hónap), a 6 hónapos OS 61,0% (95% CI, 47,7 77,9%), a 12 hónapos OS 19,5% (95% CI, 10,5 36,3%; lb ábra). Alcsoportelemzés Amikor az l. ciklusban a bôrkiütés súlyossága alapján végeztük el az osztályozást, a túlélési idô mediánértéke a kiütés nélküli csoportban 4,2 hónapnak, 1. súlyossági fok esetén 7,9 hónapnak, 2. súlyossági fokú bôrkiütések jelenlétében 9,2 hónapnak adódott (p = 0,034). Egy betegnél sem lépett fel harmadfokú vagy annál súlyosabb kiütés. Az 1C ábra a túlélés Kaplan Meier-görbéit mutatja az 1. ciklusban észlelt bôrkiütés súlyossága szerint. Farmakokinetikai analízis A napi 150 mg erlotinibet szedô betegeknél (2. és 3. adagolási szint), valamint a napi 100 mg-ot szedô betegeknél (II. fázisú kohorsz, beleértve azokat a betegeket is, akik RPTD-t kaptak a I. fázisban) a vizsgálat 1., 15., 22. és 43. napján mértük az erlotinibnek és OSI-420 elnevezésû metabolitjának C ss,min értékét szájon át. Az eredményeket a 4. táblázat összegzi. Figyelemre méltó, hogy az erlotinib 100 és 150 mg-os dózisával kezelt betegek C ss,min -értéke meghaladta az 500 ng/ml-t, azt az EGFR-gátlás céljából kitûzött plazmakoncentrációt, melynek a preklinikai vizsgálatokban antiproliferatív hatása volt. 15 MEGBESZÉLÉS A vizsgálat dóziskutató szakaszában meghatározott RPTD naponta szájon át alkalmazott 100 mg erlotinib és háromhetente intravénásan adott 75 mg/m 2 cisplatin volt. A 39 értékelhetô beteg közül 9 esetben jelentkezett objektív válasz, mely egy esetben teljes, nyolc esetben részleges remissziót jelentett. Két további beteg esetében nem megerôsített részleges válasz volt megfigyelhetô, melyet a stabil betegségek közé számítottunk. A 0,2 P0 és 0,4 P1 alapján kiszámított vizsgálati kritérium elôírta, hogy e protokollt alkalmazzuk a további értékelésre, ha a 37 értékelhetô beteg közül legalább 11 esetben objektív válasz volt észlelhetô. A merész elôzetes elvárásokkal szemben a vizsgálat nem teljesítette az elôre kitûzött célokat, bár eléggé valószínûtlen, hogy áttétes vagy kiújuló HNSCC eseteiben egy célzott gyógyszer és platinaanalóg kombinációjával közel 40%-os terápiás válaszarány érhetô el. A tanulmány eredményei egybecsengenek a szakirodalmi adatokkal. Az 5. táblázat összegzi a platinával vagy platina nélkül alkalmazott EGFR-gátlók tumorellenes aktivitását recidív vagy metasztatikus HNSCC esetében. 9,16 20 A monoterápiában adott tirozinkinázgátlók (pl. gefitinib, erlotinib) hatására 1 10%-os objektív válaszarány érhetô el, és az esetek 33 47%-ában a betegség stabilizálódik. 9,19,20 A PFS 1,8 3,4 hónap, a medián túlélési idô 5,5 8,1 hónap volt. A részt vevô betegek többnyire elôkezelésben részesültek, a korábban kemoterápián átesett betegek aránya 59 85%. A cetuximab elnevezésû anti-egfr monoklonális antitest és a cisplatin kombinációját vizsgálták platinaérzékeny és platinarefrakter kiújuló vagy áttétes HNSCC eseteiben. A kombinációt platinarefrakter betegségben 17,18 vizsgáló tanulmányokban az objektív válasz aránya 6 20%, a betegség stabilizációjának aránya 44 53% volt. A PFS idôtartama 2,0 A Életben lévô és progressziómentes betegek aránya B Életben lévô betegek aránya C Életben lévô betegek aránya 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 2 4 6 8 10 Idô (hónap) 3 6 9 12 15 18 Idô (hónap) 3 6 9 12 15 18 Idô (hónap) Becsült PFS 95% CI Becsült OS 95% CI Nincs bôrkiütés 1. súlyossági fokú bôrkiütés 2. súlyossági fokú bôrkiütés 1. ábra. (A) II. fázisú kohorsz progressziómentes túlélése (PFS). (B) A II. fázisú kohorsz teljes túlélése. (C) Az elsô ciklusban fellépô bôrkiütés súlyossága alapján osztályozott teljes túlélés. www.jco.org 27
Siu és mtsai 4. táblázat. Az erlotinib és az OSI-420 egyensúlyi plazmakocentrációi Egyensúlyi plazmakoncentrációk (ng/ml) 1. nap 15. nap 22. nap 43. nap Erlotinib Átlag- Standard Betegek Átlag- Standard Betegek Átlag- Standard Betegek Átlag- Standard Betegek Gyógyszer dózisa (mg) érték deviáció száma érték deviáció száma érték deviáció száma érték deviáció száma Erlotinib 100 1292 939 41 1371 1334 13 1310 1099 27 986 606 24 150 2899 1568 6 1272 513 4 1535 731 5 1220 868 3 OSI-420 100 147 148 41 164 176 13 171 192 26 88 55 24 150 325 225 6 116 47 4 151 101 5 126 120 3 hónap és 3,0 hónap közé esett, a túlélési idô mediánértéke 4,3 hónap és 6,1 hónap között változott. Ezek az eredmények feltûnôen hasonlítanak a monoterápiában alkalmazott tirozinkinázgátló kezelés során elértekhez. Csupán Burtness és munkatársai 16 számoltak be cetuximab + cisplatin, illetve placebo + cisplatin hatásáról III. fázisú tanulmányokban platinaszenzitív recidív vagy metasztatikus HNSCC kapcsán. A vizsgálat során a cisplatin cetuximabbal történô kiegészítése szignifikánsan növelte az objektív válasz arányát, miközben a PFS és az OS nem javult szignifikáns mértékben. Az erlotinibet és cisplatint alkalmazó II. fázisú tanulmány eredményei jelentôsen hasonlítanak a véletlen besorolásos III. fázisú vizsgálat cetuximab + cisplatin csoportjának eredményeire: válaszarány 21%, illetve 26%; PFS 3,3 hónap, illetve 4,2 hónap; medián túlélési idô 7,9 9,2 hónap. A cetuximab + cisplatin kombináció eredményét értékelô III. fázisú vizsgálat eredményének tükrében nem valószínû, hogy ilyen esetekben a túlélési mutatók jobbak, mint cisplatin-monoterápia mellett. 16 Ugyanakkor a tüneteket mutató betegek között ahol fontos, hogy a daganat mérete gyorsan csökkenjen, illetve a betegség stabilizálódjon az erlotinib + cisplatin kombináció hatására 70%-os betegségkontrollarány várható, minimális mellékhatások árán. Amennyiben infúzióban alkalmazott fluorouracilt vagy nagyobb adag cisplatint (100 mg/m 2 ) tartalmazó standard protokollokkal hasonlítjuk össze, az erlotinib + cisplatin kombináció (75 mg/m 2 ) adásakor nincs szükség folyamatos intravénás infúzióra vagy egy napot meghaladó idôtartamú kórházi felvételre folyadékpótlás céljából. Az erlotinib + cisplatin kombináció terápiás indexe e vizsgálatban jobbnak bizonyult, mint a szokásos citotoxikus platina alapú megfelelô szeré, különösen akkor, ha figyelembe vesszük a hatékonysági mutatókat és súlyos (legalább 3. súlyosságú) mellékhatások ritka elôfordulási gyakoriságát. 2 5. táblázat. Az EGFR-gátlók daganatellenes aktivitása kiújuló vagy áttétes HNSCC-ben szenvedô, kezelésre kiválasztott betegeknél Betegek PFS MS Tanulmány Fázis száma CR + PR (%) SD (%) (hónap) (hónap) EGFR-gátló + platina kombináció Cetuximab + cisplatin 16 III 57 26 NR 4,2 9,2 Placebo + cisplatin 16 60 10 NR 2,7 8,0 Cetuximab + cisplatin 17 II 96* 10 43 2,8 6,0 Cetuximab + cisplatin 16 II 51 18 59 4,9 11,7 25 20 44 3,0 6,1 54 6 46 2,0 4,3 Erlotinib + cisplatin (jelen tanulmány) II 43 21 49 3,3 7,9 EGFR-gátló monoterápia Gefitinib 250 mg 19 II 70 1,4 33 1,8 5,5 Gefitinib 500 mg 20 II 52 11 43 3,4 8,1 Erlotinib 9 II 115 4,3 38 2,2 6,0 Rövidítések: EGFR (epidermal growth factor receptor), epidermális növekedésifaktor-receptor; HNSCC (squamous cell carcinoma of the head and neck), fejnyaki laphámrák; CR (complete response), teljes remisszió; SD (stable disease), stabil betegség; PFS (progression-free survival), progressziómentes túlélés; MS (median survival), medián túlélés; NR (not reported), nem közölték. *Platinarefrakter betegek. Napokról hónapokra átszámítva. A platinaalapú kezelés során stabil betegségben szenvedô betegek. A platinaalapú kezelés során progresszív betegségben szenvedô betegek. A platinaalapú kezelés után 90 napon belül progrediáló betegségben szenvedô betegek. Hetekrôl hónapokra átszámítva. 28 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Erlotinib és cisplatin fej-nyaki laphámrákokban Az EGFR-gátlókkal végzett korábbi tanulmányokhoz 9,16,17,20 hasonlóan, tanulmányunk alcsoportelemzése kimutatta, hogy a bôrkiütés nem a tumorválasszal, hanem a túlélési mutatókkal állt összefüggésben e betegpopulációban. Egy másik cikkben 12 leírt bôrkiütés korai kialakulása, valamint a daganat és a bôrbiopsziák farmakokinetikai mutatói további validálást tesznek szükségessé a klinikai prognózissal kapcsolatos szerep vonatkozásában. Szót érdemel az erlotinib és a cisplatin jelenleg alkalmazott beadási protokollja. Fej-nyaki tumorxenograftok esetében preklinikai szempontból nem volt különbség a daganatellenes aktivitásban vagy toxicitásban, függetlenül az adagolási sorrendtôl (erlotinib a cisplatin elôtt, cisplatin az erlotinib elôtt, vagy mindkét szer egyszerre történô bevitele). 11 Elôrehaladott stádiumú nem kissejtes tüdôrákban az egyidejûleg adott erlotinib- és platinatartalmú kemoterápia eredményei nem bizonyultak elônyösnek a válasz arányában vagy a túlélési mutatókban a monoterápiával szemben. 21,22 Nem tudjuk, hogy mindez a negatív farmakológiai vagy molekuláris interakciók következménye, bár több feltételezés is született a szóba jövô mechanizmusokról. 23 Ugyancsak nem ismerjük az EGFR tirozinkinázgátlók és a platinaalapú kemoterápiás szerek kombinációjának más betegségekben (pl. HNSCC) kifejtett hatását. Bár Burtness és munkatársai 16 véletlen besorolásos tanulmányában a cetuximab + cisplatin kombinációval nem sikerült hosszabb túlélést elérni, mint placebo és cisplatin együttes adásával, e vizsgálatnak nem célja az összegzett túlélés tekintetében mutatkozó eltérések elsôdleges végpontként történô vizsgálata. Összefoglalásként elmondhatjuk, hogy bár a vizsgálat nem tett eleget annak a korábban kitûzött kritériumnak, hogy az erlotinib + cisplatin kombinációt továbbfejlesszük kiújuló vagy áttétes HNSCC terápiájára, a betegek a protokollt jól tolerálták, és beadása sem ütközött kényelmetlenségekbe. ÉRDEKÜTKÖZÉS LEHETÔSÉGE MIATT KIZÁRT SZERZÔK Noha minden szerzô kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzôk vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetôsége. Nem tekintjük érdekütközésnek, ha a motiváció tárgyát képezô egyes gyógyszerek vagy eszközök nem szerepelnek az értékelésben. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzôknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Alkalmazotti viszony: N/A Vezetô pozíció: N/A Szaktanácsadó: Denis Soulieres, Hoffman-La Roche Inc Részvényes: N/A Díjazás: Denis Soulieres, Hoffman-La Roche Inc Kutatási támogatás: Denis Soulieres, Hoffman-La Roche Inc Szakvélemény: N/A Egyéb: N/A A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A vizsgálat ötlete és megtervezése: Lillian L. Siu, Janet Dancey, Eric Winquist Adminisztratív segítség: Lillian L. Siu, Janet Dancey, Elizabeth A. Eisenhauer A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekrôl gondoskodott: Lillian L. Siu, Denis Soulieres, Eric X. Chen, Soo F. Chin, Luc Harvey, Eric Winquist Adatgyûjtés és -rendszerezés: Gregory R. Pond, Peggy Francis, Meri Klein Adatelemzés és az eredmények értékelése: Lillian L. Siu, Gregory R. Pond, Wenjiang Zhang, Eric Winquist A kéziratot elkészítette: Lillian L. Siu, Eric Winquist A kézirat végsô jóváhagyása: Lillian L. Siu, Denis Soulieres, Eric X. Chen, Gregory R. Pond, Soo F. Chin, Peggy Francis, Luc Harvey, Meri Klein, Wenjiang Zhang, Janet Dancey, Elizabeth A. Eisenhauer, Eric Winquist HIVATKOZÁSOK 1. Forastiere AA, Metch B, Schuller DE, et al: Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: A Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 10:1245-1251, 1992 2. Gibson MK, Li Y, Murphy B, et al: Randomized phase III evaluation of cisplatin plus fluorouracil versus cisplatin plus paclitaxel in advanced head and neck cancer (E1395): An intergroup trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 23:3562-3567, 2005 3. Cohen EE, Lingen MW, Vokes EE: The expanding role of systemic therapy in head and neck cancer. J Clin Oncol 22:1743-1752, 2004 4. Forastiere AA, Leong T, Rowinsky E, et al: Phase III comparison of high-dose paclitaxel + cisplatin + granulocyte colony-stimulating factor versus lowdose paclitaxel + cisplatin in advanced head and neck cancer: Eastern Cooperative Oncology Group Study E1393. J Clin Oncol 19:1088-1095, 2001 5. Grandis JR, Tweardy DJ: Elevated levels of transforming growth factor alpha and epidermal growth factor receptor messenger RNA are early markers of carcinogenesis in head and neck cancer. Cancer Res 53:3579-3584, 1993 6. Ang KK, Berkey BA, Tu X, et al: Impact of epidermal growth factor receptor expression on survival and pattern of relapse in patients with advanced head and neck carcinoma. Cancer Res 62:7350-7356, 2002 7. Hitt R, Ciruelos E, Amador ML, et al: Prognostic value of the epidermal growth factor receptor (EGRF) and p53 in advanced head and neck squamous cell carcinoma patients treated with induction chemotherapy. Eur J Cancer 41:453-460, 2005 8. Pomerantz RG, Grandis JR: The epidermal growth factor receptor signaling network in head and neck carcinogenesis and implications for targeted therapy. Semin Oncol 31:734-743, 2004 9. Soulieres D, Senzer NN, Vokes EE, et al: Multicenter phase II study of erlotinib, an oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with recurrent or metastatic squamous cell cancer of the head and neck. J Clin Oncol 22:77-85, 2004 10. Jacobs C, Lyman G, Velez-Garcia E, et al: A phase III randomized study comparing cisplatin and fluorouracil as single agents and in combination for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 10:257-263, 1992 11. Pollack VA, Savage DM, Baker DA, et al: Inhibition of epidermal growth factor receptorassociated tyrosine phosphorylation in human carcinomas with CP-358,774: Dynamics of receptor inhibition in situ and antitumor effects in athymic mice. J Pharmacol Exp Ther 291:739-748, 1999 12. Agulnik M, da Cunha-Santos G, Hedley D, et al: Predictive and pharmacodynamic biomarker studies in tumor and skin tissue samples of patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck treated by erlotinib. J Clin Oncol 25:10.1200/ JCO.2006.07.6554 13. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al: New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer, National www.jco.org 29
Siu és mtsai Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 92:205-216, 2000 14. Zhang W, Siu LL, Moore MJ, et al: Simultaneous determination of OSI-774 and its major metabolite OSI-420 in human plasma by using HPLC with UV detection. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 814:143-147, 2005 15. Hidalgo M, Siu LL, Nemunaitis J, et al: Phase I and pharmacologic study of OSI-774, an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced solid malignancies. J Clin Oncol 19:3267-3279, 2001 16. Burtness B, Goldwasser MA, Flood W, et al: Phase III randomized trial of cisplatin plus placebo compared with cisplatin plus cetuximab in metastatic/ recurrent head and neck cancer: An Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 23: 8646-8654, 2005 17. Baselga J, Trigo JM, Bourhis J, et al: Phase II multicenter study of the antiepidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab in combination with platinum-based chemotherapy in patients with platinum-refractory metastatic and/or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 23:5568-5577, 2005 18. Herbst RS, Arquette M, Shin DM, et al: Phase II multicenter study of the epidermal growth factor receptor antibody cetuximab and cisplatin for recurrent and refractory squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 23:5578-5587, 2005 19. Cohen EE, Kane MA, List MA, et al: Phase II trial of gefitinib 250 mg daily in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Clin Cancer Res 11:8418-8424, 2005 20. Cohen EE, Rosen F, Stadler WM, et al: Phase II trial of ZD1839 in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 21:1980-1987, 2003 21. Herbst RS, Prager D, Hermann R, et al: TRIBUTE: A phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-smallcell lung cancer. J Clin Oncol 23:5892-5899, 2005 22. Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A, et al: Results of a phase III trial of erlotinib (OSI-774) combined with cisplatin and gemcitabine (GC) chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 22:619s, 2004 (suppl; abstr 7010) 23. Piperdi B, Ling Y-H, Kroog G, et al: Scheduledependent interaction between epidermal growth factor inhibitors (EGFRI) and G2/M blocking chemotherapeutic agents (G2/MB) on human NSCLC cell lines in vitro. J Clin Oncol 22:623s, 2004 (suppl; abstr 7028) 30 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY