DOZIMERIA, SUGÁRHAÁSOK Varga József Debreceni Egyetem Nukleáris Medicina Intézet 2 Atomfegyver kísérletek Kollektív effektív dózis összetevői, 2006 Intervenciós fluoroszkópia (orvosi) 7% Hagyományos radiológia, fluoroszkópia (orvosi) Foglalkozási < 0.1% Fogyasztói 2% Ipari < 0.1% Nukleáris medicina (orvosi) 12% C (orvosi) 24% Radon, toron (háttér) 37% Világőr (háttér) Földkérgi (háttér) 3% Belsı (háttér) Magyarországon a csapadék összes béta aktivitásának változása az AOMKI mérése alapján (Forrás: NCRP #160) 3 4 USA adatok: Radiológiai vizsgálatok száma: 1950 2006 10 * Évi orvosi eredetű sugárterhelés: 1980 0,53 msv 2006 3,0 msv 5 6 Elnyelt dózis: Fizikai dózisfogalmak (Elnyelt) dózisteljesítmény: de D = ; [ D] = 1gray (Gy) = 1 dm dd Gy J D = ; [ D ] = 1 = 1 dt s kg s gyakorlatban: µgy/h (mgy/h) J kg Különböző fajtájú sugárzás biológiai hatása különbözik: Egyenérték-dózis: W R : sugárzási súlytényező β, γ, rtg. 1 n 2,5-20 p 2 α 20 adott szervre H adott típusú sugárzásból ; R = D ; R w LE-érték és minőségi tényező összefüggése LE érték (kev/µm) w R 3.5-7 1 7-23 1-2 23-53 5-10 53-175 10-20 R Mértékegység: 1 Sv = 1 J/kg 7 8
Sugárzási súlytényezők A szövetek, szervek sugárérzékenysége különbözik estszövet vagy szerv w (1991) w (2007) Részecske Minőségi tényező (w R ) ICRP 60 ICRP 103 fotonok 1 1 elektronok, müonok 1 1 protonok (nem visszaszórt) 5 protonok, töltött pionok 2 alfa részecskék, hasadási termékek, nehéz magok 20 20 Neutronok: <10keV; >20MeV 5 Folytonos görbe a 10-100 kev; >2MeV-20MeV 10 neutron-energia függvényében > 100 kev-2mev 20 Vörös csontvelő 0.12 0.12 Vastagbél (alsó szakasz) 0.12 0.12 üdő 0.12 0.12 Gyomor 0.12 0.12 Emlő 0.05 0.12 Ivarszervek 0.20 0.08 Hólyag 0.05 0.04 Máj 0.05 0.04 Nyelőcső 0.05 0.04 Pajzsmirigy 0.05 0.04 Bőr 0.01 0.01 Csontfelszín 0.01 0.01 Agy 0.01 Nyálmirigyek 0.01 Maradék (14 szerv átlaga) 0.05 0.12 9 10 Egységes mérőszám: Effektív dózis Determinisztikus sugárhatás a) Külső sugárzás: Egyenérték-dózis: W R : sugárzási súlytényező Effektív dózis: W : szöveti súlytényező b) Belső (szervezetbe bekerült radioizotóptól származó) sugárzás: Lekötött egyenérték dózis: H E ; R = D ; R τ w = w H = H H ( τ ) ( t) dt 0 R Az ionizáló sugárzás azon biológiai hatásait, amelyek kivétel nélkül minden egyes besugárzott egyeden megjelennek, amennyiben a dózis meghaladja az adott egyedre és adott biológiai hatásra jellemző küszöbértéket, determinisztikus sugárhatásnak nevezzük. Jellemzői: nem jelenik meg a küszöbértéknél kisebb dózisok esetén a küszöbérték feletti dózisok esetén a létrejövő biológiai hatás súlyossága arányos a dózissal. Pl.: nem malignus bőrsérülések, hályog, sejtszám csökkenés a csontvelőben. determinisztikus Lekötött effektív dózis: = E ( τ ) w H ( τ ) Az emberi szervek és szövetek nem sztohasztikus sugárkárosodásának küszöbdózisa 2,5-20 Sv közé esik. 11 12 Korai sugárkárosodás dózisfüggése Akut dózis (Sv) Várható korai hatás 0,05-0,75 Kromoszóma-elváltozások és átmeneti fehérvérsejtszám-csökkenés egyeseknél. Semmi más megfigyelhető hatás. 0,75-2 Hányás a személyek 5-50%-ánál néhány órán belül, fáradtsággal és étvágyvesztéssel. Mérsékelt vérkép-elváltozások. Gyógyulás legtöbb tünetből néhány héten belül. I. fokú Akut sugárbetegség klinikai tünetei 2-6 Hányás mindenkinél 2 órán belül. Minimális halálos dózis (LD1/60) Súlyos vérkép-elváltozások, vérzés, fokozott fogékonyság fertőzésre. 3 Sv felett hajhullás 2 hét után. ~4 Sv: félhalálos dózis, LD50/60 : 50% meghal 60 napon belül. Alacsonyabb dózisoknál legtöbb személy 1-12 hónap után gyógyul. A magasabb dózisokat csak kb. 20% éli túl. II. fokú III. fokú 6-10 Hányás 1 órán belül. ~ 7Sv: min. abszolút halálos dózis (LD99/60) Súlyos vérkép-elváltozások, vérzés, fertőzés, hajhullás. A betegek 80-100%-a 2 hónapon belül elpusztul, a túlélőknél hosszú betegeskedés. IV. fokú Akut sugárbetegség (ASB) lefolyása 1. Kezdeti v. prodromális szak: 1-2 napig, Alaptünetek: étvágytalanság, hányinger, hányás, fáradság, gyengeség Hányinger, hányás Hasmenés, étvágytalanság A sugárbetegség tünetei a kezdeti szakban: Kimerültség, bőrpír, Kötőhártyagyulladás Verejtékezés, láz Légszomj, szenvtelenség, Levertség, ingerlékenység, Mozgáskoordinációs zavar 13 14 ASB 2. fázis: Latencia ASB 3. fázis 10-20 napig is lehet tünetszegény vagy tünetmentes Betegség fő vagy kritikus szakasza: Dózistól függően többféle szindróma lehet. Étvágytalanság, Bágyadtság, Kimerültség, Gyengeség, Hasmenés fogyás Fertőzések Láz Vérzések, Bőrpír Bőrpigmentáció Szőrzet kihullás Shock Mozgáskoordináció zavar Hánykolódás ájékozódás hiánya Görcsök Ileus kóma 15 16
ASB 4. fázis: kimenetel Akut sugárbetegség kezelési lehetőségei Lábadozás vagy halál. Specifikus terápia nincs! Intézeti kezelés >1Gy-nél indokolt. üneti kezelés: nyugtatás, fertőzések elhárítása, steril körülmények ranszfúzió, infúzió Korrekt tájékozatás gondozás, ápolás 17 18 Idült sugárártalmak klinikai megjelenési formái Determinisztikus késői hatások Determinisztikusak KÜSZÖBDÓZIS!! Stohasztikus késői hatások Nincs küszöbdózis! Chr. sugárdermatitis (> 10 Gy kumulált dózis) Minál nagyobb dózis, annál súlyosabb a megjelenő kórkép! A dózis növekedésével az előfordulási valószínűség nő. Karcinogén hatás: nem specifikus!!! Katarakta (a szemlencsében kialakuló homályosság): >15 Gy (a latencia-idő dózisfüggő) 19 20 Sztohasztikus sugárhatások Küszöbdózis nincs. Megjelenésük statisztikus törvényszerűségeket mutat, tehát egy besugárzott populációban várható gyakoriságuk nő a dózissal, nem pedig a betegség súlyossága. A sztohasztikus hatások csak néhány egyeden lépnek fel, látszólag véletlenszerűen. Kockázat Lineáris görbe etrapolálása a nagy dózisból Kis dózisnál nagyobb kockázat? Kis dózis hatása könnyebben helyreállítható? Kis dózis akár hasznos is lehet? * Sztohasztikus hatások valószínűsége a teljes lakosságra (% / Sv) Végzetes kimenetelű rosszindulatú daganat 5 Nem végzetes rosszindulatú daganat 1 Rák Örökletes Együtt eljes populáció 6,0* 5,5 1,3 0,2 7,3 6,0 Felnőttek 4,8 4,1 0,8 0,1 5,6 4,0 Vastagított értékek: ICRP 103, 2007. Előny 21 22 Sugárzás hatása: fizikai hőhatás ionizáció gerjesztés kémiai a víz radiolízise molekula-szerkezeti változások biológiai: morfológiai funkcionális sejtélettani változás időben elnyújtva. Az elnyelt energia és a biológiai hatások közötti eltérésekért felelős főbb tényezők Az energia abszorpció és az azt követő elemi történések térbeli inhomogenitása. A sugárzással szemben fokozottan érzékeny biológiai targetek léte és sejten belüli eloszlása A sugárhatást felerősítő szabadgyökös mechanizmusok Biológiai hatása csak a mintában elnyelt energiának van! 23 24
Sejtszintű következmények Sejtelhalás Elváltozás mitózisban interfázisban programozott (apoptózis) Kimutatás - sejt-túlélés vizsgálata in vitro sejttenyészetben, ill. kolónia képzéssel úlélő sejtekben kromoszóma aberrációk mutációk (szomatikus és genetikai hatások) rosszindulatú átalakulás - karyogramm, SCE - mikronukleusz gyakoriság - FISH - Comet-assay - HPR-mutáció vizsgálata - onkogének vizsgálata legyengülés 25 26 Szöveti, szervi és szervezeti következmények Sejttúlélési dózis-hatás görbe Elváltozás Kimutatás Szöveti, szervi, szervezeti -funkciózavar, ill. kiesés - Akut sugárbetegségszindrómák: - csontvelő, - gastrointestinális, - központi idegrendszeri - klinikai, hematológiai kép - on-line esetösszehasonlítás (nemzetözi számítógépes adatbázis - Ulm) 27 28 A sugárzás hatását módosító tényezők Hogyan károsítja az ionizáló sugárzás a szervetünket? Fizikai Kémiai Biológiai sugárzás fajtája oigénhatás sejtciklus állapota dózisteljesítmény víztartalom sejtbiológiai képességek dózisfrakcionálás sugárvédő vegyületek alkalmazkodási válasz hőmérséklet szabad gyökfogók életkor Sok-sok sejthalál Elegendő génállománybeli változás tiol reaktív vegyületek nem antioidáns kapacitás antioidánsok Sugárbetegség Daganat 29 30 A DNS a legfontosabb molekula, amelyet a sugárzás megváltoztathat A sugárkárosodás új elmélete alacsony dózisoknál Gén epress presszió A fehérjetermelő szignál megváltozhat: lehet védő vagy károsító DNS-károsodás hatásai: Génmutáció Néha a specifikus gén megváltozik, és képtelen a megfelelő fehérjét termelni. Kromoszóma aberrációk Néha a károsító hatás az egész kromoszómát érinti, annak törését, megváltozását idézve elő. Gén instabilitás Néha a DNSkárosodás eredménye később jelentkezik, amely daganat kialakulásához vezethet. Sejtpusztulás A károsodott DNS apoptózist indukálhat. Ha csak kevés sejt érintett, ez megelőzi a károsodott DNS reprodukcióját, és megvédi a szövetet. anulmányok azt mutatják, hogy a legtöbb sugárzás- indukálta DNS-károsodás kijavítódik a szervezetben. Kémiai helyreállítás ( ion recombinánsok ) Ionizáció (szabad gyökök, stb.) Ionizáló Sugárzás Enzimatikus DNS helyreállítás DNS Károsodás 31 32 Szöveti mikrokörnyezet Kevés sejthalál Stabil DNS mutáció (véd alacsony dózisoknál) Korai hatás sugárbetegség örökletes szomatikus Késői hatás (Malignus transzformáció) A szövet egészséges marad Magzati rendellenességek (csak nagy dózisoknál ) daganat Örökletes betegségek ( nagy dózis; kis dózis? ) < 1 sec percek-órák napok hetek hónapok évek generációk
Védő mechanizmusok, melyeket a kis LE-értékű sugárzások indukálnak: Alacsony dózisok biológiai hatását alakító jelenségek DNS helyreállítás / apoptózis (programozott sejthalál) Apoptózis magában Immunrendszer stimulálás Súlyosbító Csökkentő Gén instabilitás szövetkultúrán: sok (akár 40-50) generáció után nőhet a mutációk száma Alkalmazkodási válasz kis dózist követő nagy dózis kevesebb kárt okoz Közelhatás (by-stander) a találatot kapott sejt szomszédja is sérül Hormesis kis dózis akár kedvező hatású is lehet 33 34 A nagy dózisú sugárzás különböző biológiai válaszokat okozhat Sugárérzékenység korai terhességben megnövekedett sejtproliferáció gyulladás sejtpusztulás apoptózis (programozott sejthalál) Determinisztikus hatások küszöbdózisa Értelmi fogyatékosság 100-200 msv 40 % /Sv DNS károsodás kromoszóma-aberrációk mutációk gén-instabilitás Rák, leukémia 10 éves kor alatt 2 % /Sv egész élettartam alatt 15 % /Sv sejttranszformáció Örökletes hatások 1 % /Sv daganat 35 36 A MIRD rendszer a belső elnyelt dózis számolására MIRD - Medical Internal Radiation Dosimetry kifejlesztő: Society of Nuclear Medicine (USA) A radionuklidot tartalmazó szervet forrásszervnek nevezzük A célszerv elnyelt dózisát akarjuk számolni A forrás- és célszerv ugyanaz is lehet Ismerni kell, hogy a forrásszervből kiinduló sugárzás milyen hányada éri el a célszervet Az elnyelt hányad meghatározása A sugárzás a forrásból véletlenszerűen indul bármely irányba Egyes fotonok elhagyják a testet anélkül, hogy kölcsönhatásba lépnének A fotonok egy része fotoelektromos kölcsönhatásban adja át az energiáját Mások Compton-szórást szenvednek 37 38 A standard MIRD dozimetria feltevései eljes szervek a forrás- és célterületek A sugárelnyelés egy-egy szervben homogén Az aktivitás egyenletesen oszlik el a szervben A tömeg állandó A széli effektusok elhanyagolhatóak Egyedi dózisszámolás A MIRD modell a standard ember-fantomra adja meg a szervdózisok és effektív dózis becslését. Ez a diagnosztikus radiofarmakonokra elegendő közelítés. A radioizotóp-terápiához betegenként egyedileg kell a tumor és nem tumoros szövetek dózisát meghatározni. 39