Jou r n a l of Cl i n i c a l On c o l o g y EREDETI KÖZLEMÉNY ÖSSZEFOGLALÁS

7. ÉVFOLYAM, 5. SZÁM 211. OKTÓBER Jou r n a l of Cl i n i c a l On c o l o g y EREDETI KÖZLEMÉNY Kinki University School of Medicine; AstraZeneca, Osaka, Japán; Guangdong General Hospital, Guangzhou; Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking; State Key Laboratory in Oncology in South China, Li Ka Shing Institute of Health Science és Sir Y.K. Pao Center for Cancer, The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, Kína; Maharaj Nakorn ChiangMai Hospital, ChiangMai University, ChiangMai; Prince of Songkla University, Songkla; Faculty of Medicine, Chulalongkorn University, Bangkok, Tajföld; National Cancer Centre Singapore, Szingapúr; Tri-Service General Hospital; National Taiwan University Hospital and College of Medicine, Taipei, Tajvan; AstraZeneca, Macclesfield, Egyesült Királyság. Közlésre benyújtva: 21. november 1-jén; elfogadva: 211. február 14-én; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 211. június 13-án jelent meg a www.jco.org honlapon. A közlemény elkészítéséhez az AstraZeneca nyújtott anyagi támogatást. A közleményben ismertetett adatok részben bemutatásra kerültek: 45th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (Orlando, FL, 29. május 29. június 2.); 13th World Conference on Lung Cancer (San Francisco, CA, 29. július 31. augusztus 4.); és 35th European Society for Medical Oncology Congress (Milánó, Olaszország, 21. október 8 12.). A klinikai vizsgálatok regiszterének cikkünkre vonatkozó információi a www.jco.org internetes oldalon megtalálhatók. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Tony S.K. Mok, MD, The Chinese University of Hong Kong, 22D Union Court, 18 Fu Kin Street, Shatin, Hong Kong, China; e-mail: tony@clo.cuhk.edu.hk. 211 American Society of Clinical Oncology 732-183X/11/2921-2866/$2. DOI: 1.12/JCO.21.33.4235 A gefitinib vs. carboplatin/paclitaxel alkalmazása elôrehaladott nem kissejtes tüdôrákban szenvedô ázsiai betegek klinikailag válogatott csoportjában: egy III. fázisú, véletlen besorolásos, nyílt elsô vonalbeli vizsgálat (IPASS) biomarker-analízisei és végsô túlélési eredményei Masahiro Fukuoka, Yi-Long Wu, Sumitra Thongprasert, Patrapim Sunpaweravong, Swan-Swan Leong, Virote Sriuranpong, Tsu-Yi Chao, Kazuhiko Nakagawa, Da-Tong Chu, Nagahiro Saijo, Emma L. Duffield, Yuri Rukazenkov, Georgina Speake, Haiyi Jiang, Alison A. Armour, Ka-Fai To, James Chih-Hsin Yang és Tony S.K. Mok A cikkhez kapcsolódó szerkesztôségi kommentár lapunk 271. oldalán olvasható; dr. Sequist elôadását a www.jco.org/podcast internetes címen hallgathatja meg. ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés Korábban már nyilvánosságra kerültek az Iressa Pan-Asia Study (IPASS) eredményei, melyben a gefitinibet és a carboplatin/paclitaxel kombinációt hasonlították össze olyan, elôre ha la dott pulmonalis adenocarcinomában szenvedô betegek kezelésében, akik korábban még nem részesültek terápiában, és akik soha nem vagy csak keveset dohányoztak. A mostani közle mény az epidermális növekedésifaktor-receptor (EGFR, epidermal growth factor receptor) biomarkerstátusza függvényében ismerteti a teljes túlélésre (OS, overall survival) és a ha tásosságra vonatkozó adatokat. Betegek és módszerek Összesen 1217 beteget választottunk be véletlenszerûen a vizsgálatba. Az alábbi biomarkereket elemeztük: EGFR-mutáció (amplifikációs mutációs refrakter rendszer, 437 értékelhetô beteg), EGFR-génkópiák száma (fluoreszcens in situ hibridizáció; 46 értékelhetô beteg) és EGFRprotein expressziója (immunhisztokémia; 365 értékelhetô beteg). Az OS értékelésére az adatok 78%-os kiérleltségi fokán került sor. Cox-féle arányos kockázati modellt használtunk arra, hogy a biomarkerstátuszt a véletlen besorolás szerint alkalmazott kezelés függvényében értékeljük a progressziómentes túlélés (PFS, progression-free survival) és az OS szempontjából. Eredmények Az OS tekintetében (954 haláleset) hasonlónak bizonyult a gefitinib- és carboplatin/paclitaxel csoport, és nem igazolódott szignifikáns különbség a kezelések között összességében (kockázati arány [HR, hazard ratio],,9; 95% CI,,79 1,2; p =,19), illetve az EGFR-mutációpozitivitás (HR, 1,; 95% CI,,76 1,33; p =,99) vagy az EGFR-mutáció negativitás (HR, 1,18; 95% CI,,86 1,63, p =,39; kezelés az EGFR-mutáció interakciója szerint p =,48) vonatkozásában. A véletlenszerûen carboplatin/paclitaxel kezelésre sorolt EGFR-mutációnegatív betegek nagy hányada (64,3%) késôbb EGFR tirozin-kináz inhibitorok adásában részesült. A PFS szignifikánsan hosszabbnak adódott a gefitinibbel kezelt betegek azon alcsoportjában, akiknek tumorában az EGFR génkópiaszám és az EGFR-mutáció is magas szintû volt (HR,,48; 95% CI,,34,67), ugyanakkor lényegesen rövidebb PFS-t regisztráltunk akkor, ha a nagy EGFR-génkópiaszámot nem kísérte EGFR-mutáció (HR, 3,85, 95% CI, 2,9 7,9). Következtetések Az EGFR-mutációk a PFS, valamint az elsô vonalban alkalmazott gefitinib- vs. carboplatin/paclitaxel terápiára adott válasz legerôsebb prediktív biomarkerei. Az EGFR-génkópiaszám prediktív értékét az egyidejûleg fennálló EGFR-mutáció szabja meg (post hoc analízis). A PFS tekintetében az EGFR-mutáció-pozitív alcsoportban a kezeléssel összefüggésben megfigyelt különbségek az OS esetében nem voltak ennyire nyilvánvalóak. Az OS-sel kapcsolatos eredményeket valószínûleg az torzította, hogy a betegek nagy hányada került át alternatív kezelési csoportba. J Clin Oncol 29:2866-2874. 211 American Society of Clinical Oncology 274

vs. carboplatin/paclitaxel alkalmazása nem kissejtes tüdôrákban Bevezetés Az epidermális növekedésifaktor-receptor (EGFR) fontos jelutat képvisel, mely szabályozza a tumorképződést és a sejtek túlélését, és gyakran fokozott mennyiségben termelődik a nem kissejtes tüdőrák (NSCLC, non-small-cell lung cancer) kialakulása és progressziója kapcsán. 1 4 az EGFR tiro zin-kináz inhibitorok (TKI), mint például a gefitinib (Iressa, AstraZeneca, Macclesfield, Egyesült Királyság) hatásosnak bizonyultak az NSCLC relapszusaiban, 5,6 és bizonyos klinikai alcsoportokban (adenocarcinoma szövettani képe, ázsiai etnikum, női nem, soha nem dohányzók) még ennél is nagyobb klinikai előny mutatkozott. 5 7 Ezekben az alcsoportokban gyakrabban fordulnak elő az EGFR-gén aktiváló szomatikus mutációi. 8 1 Az anti-egfr terápia optimalizálása a betegkiválasztástól függ, és lényeges kérdés a prediktív biomarkerek explorációja és identifikációja. Az EGFR-mutációk, az EGFR-génkópiaszám és az EGFRprotein expressziója az EGFR-rel kapcsolatos három biomarker, melyet nagy klinikai vizsgálatokban tanulmányoztak. 11 14 Az EGFR-biomarkerek közötti jelentős átfedés, valamint a tumorminták egyes vizsgálatokban fennálló korlátozott hozzáférhetősége megnehezíti az egyéni prediktív és prognosztikai értékek interpretációját. Az egykarú és placebokontrollos, véletlen besorolásos vizsgálatokban hosszabb betegségmentes túlélést (PFS) és nagyobb objektív válaszarányt (ORR, objective response rate) regisztráltak azoknál a betegeknél, akiknél az EGFR-génkópiaszám magas. 12,15 15 A nagy, III. fázisú Iressa NSCLC Trial Evaluating Response and Survival Versus Taxotere (INTEREST) vizsgálatban azonban melyben aktív komparátort alkalmaztak a nagy EGFR-génkópiaszám nem volt prediktív értékű a gefitinib és docetaxel közötti összehasonlító túlélésre előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek esetében. 18 Az Iressa Pan-Asia Study (IPASS) egy III. fázisú, véletlen be sorolásos vizsgálat, mely a gefitinibet hasonlítja össze a carboplatin/paclitaxel kombinációval korábban még nem kezelt, soha nem dohányzó vagy csak keveset dohányzó, előrehaladott pulmonalis adenocarcinomában szenvedő keletázsiai betegek esetében. Ahogyan korábban már nyilvánosságra került, az IPASS meghaladta a non-inferioritás elsődleges célkitűzését, amikor azt igazolta, hogy a PFS tekintetében a klinikailag válogatott populációban alkalmazott gefitinib felülmúlja a carboplatin/paclitaxel kombinációt. 19 A terápiás hatás nem volt állandó az idő múltával, és azt a különböző kimenetelek szabályozzák a mutációs státusznak megfelelően. Az EGFR-mutáció-pozitív tumorban szenvedő betegek alcsoportjában gefitinibkezelés mellett szignifikánsan hosszabbnak bizonyult a PFS, mint carboplatin/paclitaxel kombináció alkalmazásakor (kockázati arány [HR, hazard ratio],,48; 95% CI,,36,64; p <,1; medián PFS, 9,5 vs. 6,3 hónap). Ezzel ellentétben a carboplatin/paclitaxel jobb volt az EGFRmutáció-negatív alcsoportban (HR, 2,85; 95% CI, 2,5 3,98; p <,1; medián PFS, 5,5 vs. 1,5 hónap); hasonlóképpen az ORR is a gefitinib hasznát jelzi az EGFR-mutáció-pozitív alcsoportban, ugyanakkor a carboplatin/paclitaxel előnyét az EGFR-mutáció-negatív alcsoportban. 19 A 1217 beteg közül összesen 138-an egyeztek bele, hogy részt vesznek az előre megtervezett explorációs biomarker-elemzésekben; 683 beteg bocsátott rendelkezésre mintát a vizsgálathoz. A túlélési adatok korai analízise (37%-os kiérleltségi foknál) 28-ban került nyilvánosságra. 19 Itt most az IPASS vizsgálat túlélési elemzéseinek eredményeit, valamint az EGFR-biomarkerek (EGFR-mutáció, EGFR-génkópiaszám és EGFR-fehérjeexpresszió) és a klinikai kimenetelek közötti kapcsolat előre eltervezett és post hoc analíziseinek tapasztalatait adjuk közre. Betegek és módszerek A vizsgálat felépítése és kezelés Az IPASS részletes adatai korábbi publikációnkban már megtalálhatók. 19 Olyan betegek kerülhettek be a vizsgálatba, akik IIIB IV. stádiumú pulmonalis adenocarcinomában szenvedtek (beleértve a bronchoalveolaris carcinomát is), soha nem dohányoztak (< 1 cigarettát szívtak el életükben) vagy enyhe dohányosok voltak (> 15 éve leszoktak a dohányzásról; < 1 csomag-év), és korábban nem részesültek kemoterápiában, illetve biológiai vagy immunológiai kezelésben. A betegeket véletlenszerűen, 1:1 arányban gefitinib (napi 25 mg) vagy carboplatin/paclitaxel (Paraplatin/Taxol, Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ; a paclitaxelt 2 mg/ m 2 dózisban, 3 órás infúzió formájában kapták a betegek az 1. napon, majd közvetlenül utána carboplatin adásában részesültek 5, vagy 6, AUC-értéknek megfelelő adagban 15 6 perces intravénás infúzió formájában 3 hetenkénti ciklusokban, < 6 cikluson keresztül. Az IPASS elsődleges célkitűzése annak igazolása volt, hogy a PFS tekintetében a gefitinib nem rosszabb a carboplatin/ placlitaxel kombinációnál. Másodlagos végpontnak tekintet tük az ORR-t és a teljes túlélést (OS). Előre eltervezett explorációs célkitűzés volt a biomarkerstátusz (EGFRmutáció, -génkópiaszám és proteinexpresszió) elemzése, vala mint a gefitinib vs. carboplatin/placlitaxel hatásosságának megítélése. A post hoc analízisek során az alábbi para mé tereket vizsgáltuk: klinikai kimenetelek az EGFRmu tá ciós altípus függvényben, az EGFR-génkópiaszám az EGFR-mutációs státusz szerint, továbbá a klinikai kimenetelek azon betegek esetében, akiknek tumora nagyfokú EGFRgén-poliszómiát és EGFR-génamplifikációt mutatott. Az EGFR-mutációs státusz és az EGFR-génkópiaszám közötti összefüggés ugyancsak a vizsgálódás tárgyát képezte. A betegek megfelelő tájékoztatás birtokában írásban beleegyeztek a részvételbe, és külön hozzájáruló nyilatkozatot írtak alá a biomarker-vizsgálathoz való opcionális tumorminta szolgáltatására vonatkozólag is. A vizsgálati protokollt minden részt vevő intézmény etikai bizottsága www.jco.org 275

Fukuoka és mtsai Beválaszthatóság szempontjából értékelt (n = 1329) Beválasztott Nem vett részt a szûrésben (n = 112) Véletlen besorolásra került (n = 1217) re sorolt (ITT n = 69) et kapott (n = 67) A kezelés nem kezdôdött meg (n = 2) Besorolás ra sorolt (ITT n = 68) t kapott (n = 589) A kezelés nem kezdôdött meg (n = 19) OS Kilépett a vizsgálatból (n = 512) Meghalt (n = 484) Visszavonta beleegyezô nyilatkozatát (n = 19) Szem elôl tévesztettük (n = 19) Az OS DCO idôpontjában még a vizsgálatban volt (n = 97) Kezelés alatt állt (n = 2) Nem állt kezelés alatt (n = 77) PFS Kilépett a vizsgálatból (n = 7) Meghalt (n = 223) Visszavonta beleegyezô nyilatkozatát (n = 19) Szem elôl tévesztettük (n = 5) A vizsgálatban maradt (n = 362) Kezelés alatt állt (n = 149) Nem állt kezelés alatt (n = 213) Követés OS Kilépett a vizsgálatból (n = 5) Meghalt (n = 47) Visszavonta beleegyezô nyilatkozatát (n = 48) Szem elôl tévesztettük (n = 5) Nem felelt meg a beválasztási kritériumoknak (n = 1) Az OS DCO idôpontjában még a vizsgálatban volt (n = 84) Kezelés alatt állt (n = ) Nem állt kezelés alatt (n = 84) PFS Kilépett a vizsgálatból (n = 276) Meghalt (n = 227) Visszavonta beleegyezô nyilatkozatát (n = 46) Szem elôl tévesztettük (n = 2) Nem felelt meg a beválasztási kritériumoknak (n = 1) A vizsgálatban maradt (n = 332) Kezelés alatt állt (n = ) Nem állt kezelés alatt (n = 332) Eredeti besorolás szerinti populáció (n = 69) Protokoll szerinti populáció (n = 597) Biztonságosság szempontjából értékelhetô populáció (n = 67) Életminôség szempontjából értékelhetô populáció (n = 59) EGFR-mutáció szempontjából értékelhetô # (n = 223) EGFR-génkópiaszám szempontjából értékelhetô # (n = 25) EGFR-protein-expresszió szempontjából értékelhetô # (n = 185) Elemzés Eredeti besorolás szerinti populáció (n = 68) Protokoll szerinti populáció (n = 58) Biztonságosság szempontjából értékelhetô populáció (n = 589) Életminôség szempontjából értékelhetô populáció (n = 561) EGFR-mutáció szempontjából értékelhetô # (n = 214) EGFR-génkópiaszám szempontjából értékelhetô # (n = 21) EGFR-protein-expresszió szempontjából értékelhetô # (n = 18) 1. ábra. CONSORT diagram. (*) A szûrésre nem került 112 beteg esetében a kizárás fô oka a kóros szérum-kreatinin (> 1,5 3 referenciatartomány felsô határa)/ kreatinin-clearance (< 6 ml/perc); nem kezelt központi idegrendszeri metasztázisok, vagy elégtelen neutrofilszám ( < 2, 1 9 /l), thrombocyta-szám ( < 1 1 9 /l) vagy hemoglobinszint ( < 1 g/dl). ( ) Határnapok: 21. június 14. a teljes túlélésre (OS) és 28. április 14. a progressziómentes túlélésre (PFS). ( ) A vizsgálati csoportba véletlenszerûen besorolt összes beteg részt vett az eredeti besorolás szerinti (ITT) elemzésben. ( ) Azok a betegek kerültek be a protokoll szerinti elemzésbe, akik nem tértek el lényegesen a beválasztási és kizárási kritériumoktól a belépéskor, illetve a protokolltól. ( ) Minden olyan beteget bevontunk a biztonságossági analízisbe, aki legalább egy dózist megkapott a vizsgálati kezelésbôl. ( ) Minden olyan beteg adatait feldolgoztuk az életminôségi elemzésben, akinél a belépéskor, majd késôbb legalább egy alkalommal mód volt az életminôség értékelhetô felmérésére. (#) Az ITT populáció összes tagja, akitôl értékelhetô tumorminta állt rendelkezésre. A mintát szolgáltató 683 beteg (56%) közül 118 beteg esetében állt rendelkezésre citológiai minta, 128 beteg esetében pedig a szövettani minta nem volt megfelelô minôségû, ezért ezek nem kerültek be a fô elemzésbe. DCO, adatgyûjtési határnap; EGFR, epidermális növekedésifaktor-receptor. jóváhagyta. A kutatás a Helsinki Deklarációban foglaltak, az International Conference on Harmonization/Good Clinical Practice által elfogadottak, illetve az AstraZeneca bioetikai szabályozása mentén történt. Biomarker-elemzések A biomarkerstátuszt paraffinba ágyazott, archivált tumorszöveten határoztuk meg az alábbi prioritási rend szerint: (1) EGFR-mutációs státusz, (2) EGFR-génkópiaszám, (3) EGFR-protein expressziója. Az elemzéseket két központi laboratórium végezte (Genzyme, Framingham, MA és Quintiles-Lab a Peking Union Medical College Hospitallal egüttműködésben [Peking, Kína]). Az elemzést végző szakemberek nem ismerték a klinikai kimenetelt, illetve a random besorolás szerint meghatározott kezelést. A minták központi klinikopatológiai értékelésen estek át; csak azok kerültek tovább, melyeket alkalmasnak ítéltek a biomarker-vizsgálatokra (a minta minősége, forrása és tumrosejttartalma alapján). Ha egy betegtől több minta is rendelkezésre állt, akkor az adatbázis lezárása előtt kiválasztásra került a megfelelő metszet a minta minősége, valamint a daganatszövet legnagyobb területe alapján. 2 276 Journal of Clinical Oncology

vs. carboplatin/paclitaxel alkalmazása nem kissejtes tüdôrákban Az EGFR-mutációk kimutatása amplifikációs mutációref rakter rendszerrel, EGFR-mutáció-detektálási készlet fel - használásával történt (DxS, Manchester, Egyesült Királyság). 21,22 Az adott beteget akkor tekintettük EGFR-mutáció-po zi tívnak, ha a 29 EGFR-mutáció közül legalább egyet detek táltunk (Adatfüggelék). A minták T79M mutációkkal való további validálásakor háromféle módszert alkalmaztunk: DNS-szekvenálás, többszálas elektronikus polimeráz láncreakció és alternatív amplifikációs mutációrefrakter rendszer teszt (Adatfüggelék). Az EGFR-génkópiaszámot fluoreszcens in situ hibridizációval, a korábban már közzétett módszerrel határoztuk meg. 15 A nagy EGFR-génkópiaszámot a University of Colorado pontozási rendszere alapján definiáltuk, mely tekintetbe veszi a nagyfokú poliszómiát (> négy kópia a sejtek > 4%-ában; 5-ös pontszám) vagy génamplifikációt (sűrű EGFR-gén-clusterek jelenléte és az egy sejtre jutó gén/ kromoszóma arány > kettő, vagy sejtenként > 15 génkópia az analizált sejtek > 1%-ában; 6-os pontszám). 15 Az EGFR-protein-expresszió immunhisztokémiai értékeléséhez DAKO EGFR pharmdx készletet (Dako, Glostrup, Dánia) használtunk. Pozitív EGFR-protein-expressziós státuszt akkor véle ményeztünk, ha a sejtek legalább 1%-a festődött. Statisztikai elemzések A vizsgálatban részt vevő statisztikus az Astra Zenecánál végezte el a statisztikai elemzéseket. Az OS-t a teljes populációban és vizsgálati alcsoportokra bontva Cox-féle arányos kockázati modellel vizsgálta, melyben a primer PFSelemzéssel megegyező kovariánsok szerint történt a korrekció (WHO szerinti általános állapot, 1 vs. 2; dohányzási anamnézis, soha nem dohányzott vs. enyhe dohányos; és nem, nő vs. férfi). A HR (gefitinib:carboplatin/paclitaxel) becsült értékeit 95%-os megbízhatósági tartományokkal (CI, confidence interval) és p-értékekkel együtt adta meg. Az OS végső értékelését akkorra terveztük, amikor 944 haláleset (78%) fordult elő az eredeti besorolás szerinti populációban, ami azonos kiérleltségi szintet jelent, mint a PFS esetében. A betegeket minden biomarkerre vonatkozóan pozitív, negatív és ismeretlen kategóriába soroltuk. E csoportok mindegyikében a HR-értékekkel és 95%-os CI-értékekkel együtt adtuk meg a PFS-t és OS-t (Cox-féle arányos kockázati modell alkalmazásával, melyben ugyanazon kovariánsok szerint történt a korrekció, mint az ITT-populációban elvégzett primer PFS-analízisben). A véletlenszerűen kijelölt terápiás interakció szerinti biomarkerstátuszt egyedileg értékeltük minden biomarkerre vonatkozóan a PFS és OS esetében, melynek során a Cox-féle arányos kockázati modellt használtuk, melyben számításba vettük a random kijelölt kezelést, a biomarkerstátuszt (pozitív vagy negatív) és a terápiás interakció szerinti biomarkerstátuszt, 1%-os szignifikanciaszint alkalmazásával annak érdekében, hogy kimutathatóvá váljanak a gefitinibhez vs. carboplatin/ paclitaxelhez kapcsolódó potenciális prediktív faktorok. Csak leíró összefoglalók készültek addig, amíg a PFS és OS szerinti 1. táb lá zat. A véletlen besorolás szerinti terápia abbahagyása után alkalmazott összes szisztémás kezelés összefoglalása a teljes populációra, illetve az EGFR-mutáció szerinti alcsoportokra vonatkozóan (ITT populáció; az OS adatgyûjtés lezárásától kapott adatok) EGFR-mutációs státusz Teljes populáció EGFR-mutáció-pozitív EGFR-mutáció-negatív nem ismert G C/P G C/P G C/P G C/P (n = 69) (n = 68) (n = 132) (n = 129) (n = 91) (n = 85) (n = 386) (n = 394) Kezelés No. % No. % No. % No. % No. % No. % No. % No. % Még a vizsgálati kezelésben részesül 2 3,3 3 2,3 1 1,1 16 4,1 Nem részesül kezelésben 19 31,2 23 37,8 29 22, 37 28,7 21 23,1 25 29,4 14 36,3 168 42,6 Kemoterápia 393 64,5 251 41,3 99 75, 61 47,3 69 75,8 44 51,8 225 58,3 146 37,1 Platinaalapú 363 59,6 55 9, 9 68,2 13 1,1 65 71,4 1 11,8 28 53,9 32 8,1 C/P 31 49,4 3,5 72 54,5 52 57,1 177 45,9 3,8 EGFR TKI 119 19,5 313 51,5 34 25,8 83 64,3 13 14,3 43 5,6 72 18,7 187 47,5 * 29 4,8 25 41,1 6 4,5 61 47,3 4 4,4 33 38,8 19 4,9 156 39,6 Erlotinib 71 11,7 83 13,7 16 12,1 31, 9 9,9 7 8,2 46 11,9 45 11,4 Egyéb EGFR TKI 33 5,4 35 5,8 15 11,4 12 9,3 2 2,2 5 5,9 16 4,1 18 4,6 FIGYELEM. Egy beteg több kezelési csoportban is megjelenítésre kerülhet a vizsgálati terápia abbahagyását követô kezelés szerinti felosztásban. Elôfordult, hogy a betegek ugyanazt az elsô és második vonalbeli kezelést kapták. A Nem részesült kezelésben címke azokat a betegeket jelöli, akik semmilyen fajta onkológiai terápiában nem részesültek a véletlen besorolás szerinti kezelés abbahagyását követôen. Nem vettük figyelembe a radioterápiát, a mûtétet, a belgyógyászati eljárásokat és más kezeléseket. Rövidítések: EGFR, epidermális növekedésifaktor-receptor; ITT, eredeti besorolás szerinti; OS, teljes túlélés; G, gefitinib; C/P, carboplatin/paclitaxel; TKI, tirozin-kináz inhibitor. *A vizsgálati gyógyszereléstôl eltérô kezelés a véletlen besorolás szerinti terápia abbahagyását követôen. A betegek más kemoterápiát és/vagy EGFR TKI-t is kaphattak a vizsgálat ideje alatt. Kivéve egyszeres platinaalapú kemoterápia. A betegek egynél többfajta EGFR TKI-t kaphattak, ôket egyszer vettük számításba minden egyes kezeléstípusnál. www.jco.org 277

Fukuoka és mtsai A Túlélés valószínûsége 1,,8,6,4,2 HR (95% CI) =,9 (,79 1,2) (n = 69) (n = 68) p =,19 B Túlélés valószínûsége 1,,8,6,4,2 HR (95% CI) = 1, (,76 1,33) (n = 132) (n = 129) p =,99 4 8 12 16 2 28 32 36 4 44 48 52 4 8 12 16 2 28 32 36 4 44 48 52 69 514 468 4 331 27 227 192 148 97 44 13 3 132 126 121 13 88 7 58 46 38 11 6 3 68 525 443 364 31 232 183 151 119 65 28 9 1 129 123 112 95 8 68 55 48 4 26 15 7 Események gefitinib, 484 (79,5%); carboplatin/paclitaxel, 47 (77,3%) Medián OS gefitinib, 18,8 hónap; carboplatin/paclitaxel, 17,4 hónap Események gefitinib, 14 (78,8%); carboplatin/paclitaxel, 95 (73,6%) Medián OS gefitinib, 21,6 hónap; carboplatin/paclitaxel, 21,9 hónap C Túlélés valószínûsége 1,,8,6,4,2 HR (95% CI) = 1,18 (,86 1,63) (n = 91) (n = 85) p =,39 D Túlélés valószínûsége 1,,8,6,4,2 HR (95% CI) =,82 (,7,96) (n = 386) (n = 394) p =,15 4 8 12 16 2 28 32 36 4 44 48 52 4 8 12 16 2 28 32 36 4 44 48 52 69 52 4 29 26 19 16 11 8 5 1 386 319 295 257 214 174 15 13 99 65 28 6 76 57 44 33 25 19 16 11 3 1 1 1 394 326 274 225 188 139 19 87 68 36 12 1 91 85 Események gefitinib, 82 (9,1%); carboplatin/paclitaxel, 74 (87,1%) Medián OS gefitinib, 11,2 hónap; carboplatin/paclitaxel, 12,7 hónap Események gefitinib, 298 (77%); carboplatin/paclitaxel, 31 (76%) Medián OS gefitinib, 18,9 hónap; carboplatin/paclitaxel, 17,2 hónap EGFR -mutációs státusz, terápiás interakció szerint, p =,48 2. ábra. A teljes túlélésre (OS) vonatkozó Kaplan Meier-görbék a teljes populációban és az epidermális növekedésifaktor-receptor (EGFR) mutációs státusza szerint (eredeti besorolás szerinti populáció). Az 1-nél kisebb kockázati arány (HR) azt jelzi, hogy a gefitinibbel kezelt betegek esetében kisebb a halálozási kockázat. Coxanalízis kovariánsokkal (általános állapot [ 1, 2], dohányzási anamnézis [soha, korábban keveset] és nem). (A) Teljes populáció. (B) EGFR-mutáció-pozitív tumorban szenvedô betegek. (C) EGFR-mutáció-negatív tumorban szenvedô betegek. (D) Ismeretlen EGFR-mutációs státuszú tumorban szenvedô betegek. alcsoportokban 2-nál kevesebb esemény következett be. Az ORR-re vonatkozó esélyhányadosok, 95%-os CI-értékek és p-értékek becslése logisztikus regressziómodellel történt, melynek során ugyanazon kovariánsok szerinti korrekcióra került sor, mint amelyeket a PFS elemzése kapcsán használtunk az eredeti besorolás szerinti (ITT) populációban. Eredmények Betegek A betegek besorolását az 1. ábra mutatja. A véletlen be sorolás szerinti kezelés félbeszakítása után alkalmazott te rá piákat az 1. táblázatban soroltuk fel. Kiemelendő, hogy az EGFRmutáció-pozitív tumorban szenvedő, a random be sorolás alapján carboplatin/paclitaxel adásában részesült 129 beteg közül 83 beteg (64,3%) kapott később EGFR TKI-szert. OS (ITT-populáció) Az OS szerinti követés medián időtartama 17, hónap volt. Az OS meghatározásához szükséges adatgyűjtés lezárásának idejére (21. június 14.) 954 beteg (78%) halt meg (2A ábra). A teljes betegcsoportban az OS gefitinib és car boplatin/paclitaxel alkalmazásakor is hasonlónak adódott, nem mutatkozott szignifikáns különbség az egyes kezelési formák között (a gefitinibcsoportban 484 esemény, a carboplatin/ paclitaxel csoportban 47 esemény, HR,,9; 95% CI,,79 1,2, p =,19; medián OS 18,8 hónap [gefitinib] vs. 17,4 hónap [carboplatin/paclitaxel]; 2A ábra). Az összes klinikai alcsoportban állandó terápiás hatást észleltünk (3C ábra). Biomarker-vizsgálatok A véletlen besorolásra került 683 beteg (56,1%) közül, akik mintát szolgáltattak a biomarkerek analíziséhez, 118 278 Journal of Clinical Oncology

vs. carboplatin/paclitaxel alkalmazása nem kissejtes tüdôrákban A Összes beteg EGFR-mutáció-pozitív EGFR-mutáció-negatív EGFR-mutációs státusz ismert EGFR-mutációs státusz nem ismert Nagy EGFR-génkópiaszám Kis EGFR-génkópiaszám EGFR-génkópiaszám-státusz ismert EGFR-génkópiaszám-státusz nem ismert EGFR-expresszió-pozitív EGFR-expresszió-negatív EGFR-expressziós státusz ismert EGFR-expressziós státusz nem ismert Alcsoport szerinti kezelés interakciós teszt p-érték p <,1 az EGFRmutációra p =,44 az EGFR-génkópiaszámra p =,214 az EGFRexpresszióra,25,5 1, 2, 4, HR (gefitinib vs. carboplatin/paclitaxel) és 95% CI a jobb a jobb Betegek száma Események 1217 95 261 28 176 158 437 366 78 584 9 22 157 137 46 339 811 611 266 216 99 91 365 39 852 641 B Összes beteg EGFR-mutáció-pozitív EGFR-mutáció-negatív EGFR-mutációs státusz ismert EGFR-mutációs státusz nem ismert Nagy EGFR-génkópiaszám Kis EGFR-génkópiaszám EGFR-génkópiaszám-státusz ismert EGFR-génkópiaszám-státusz nem ismert EGFR-expresszió-pozitív EGFR-expresszió-negatív EGFR-expressziós státusz ismert EGFR-expressziós státusz nem ismert Alcsoport szerinti kezelés interakciós teszt p-érték p =,48 az EGFRmutációra p =,428 az EGFR-génkópiaszámra NC,5 1, 2, 4, HR (gefitinib vs. carboplatin/paclitaxel) és 95% CI a jobb a jobb Betegek száma Események 1217 954 261 199 176 156 437 355 78 599 9 199 157 129 46 328 811 626 266 212 99 83 365 295 852 659 C Összes beteg Férfi Nô Életkor, év, 65 > 65 WHO PS vagy 1 2 Soha nem dohányzott Korábban dohányzott Lokálisan elôrehaladott Metasztatikus Alcsoport szerinti kezelés interakciós teszt p-érték NC p =,771 az életkorra NC NC NC Betegek száma Események 1217 954 252 21 965 744 899 715 318 239 191 842 126 112 114 895 77 69 294 225 923 729,25,5 1, 2, HR (gefitinib vs. carboplatin/paclitaxel) és 95% CI a jobb a jobb 3. ábra. A progressziómentes túlélés (PFS) és teljes túlélés (OS) fasorábrája az epidermális növekedésifaktor-receptor (EGFR) mutációs státusza, génkópiaszáma és proteinexpressziós státusza szerint (eredeti besorolás szerinti populáció). (A) PFS a biomarkerstátusz szerint. (B) OS a biomarkerstátusz szerint. (C) OS a klinikai alcsoport szerint. Az 1-nél kisebb kockázati arány azt jelzi, hogy gefitinib mellett kisebb a progresszió vagy elhalálozás kockázata. A pont nagysága az adott alcsoportban bekövetkezett események számát tükrözi, a nagyobb kör több eseményt jelez. Cox-analízis kovariánsokkal (általános állapot [ 1, 2], dohányzási anamnézis [soha, korábban keveset] és nem). OS a biomarkerstátusz szerint; a többszörös tesztekre nem történt formális korrekció, ezért statisztikai szignifikancia nem mondható ki a hagyományos 5%-os szinten (95% CI < 1). Protokoll szerinti interakciós teszteket csak az OS-re és a klinikai alcsoportokra számítottunk, ha szignifikáns interakciós teszt történt a PFS-re. NC, nem számítottuk ki. esetben citológiai minta állt rendelkezésre, mely nem kerülhetett be a végső elemzésbe. Az értékelhető státuszú betegek száma az EGFR-mutációk esetében 437 (35,9%), az EGFR-génkópiaszám esetében 46 (33,4%), az EGFR-protein expresszió esetében 365 (3,%) volt (1. ábra); a pozitív EGFR-biomarker-státusszal rendelkező betegek százalékos aránya rendre 59,7%-nak (261/437), 61,3%-nak (9/46), illetve 72,9%-nak (266/365) adódott. Az EGFR-biomarkerstátusz összefoglalása az Adatfüggelékben található meg. Az EGFR-mutáció, génkópiaszám és proteinexpresszió szempontjából értékelhető mintát szolgáltató betegek a demográfiai adatok, kiindulási jellemzők és hatásossági eredmények szempontjából általában nagyon hasonlóak voltak az ITT-populációhoz (2. táblázat). Igen nagyfokú átfedés mutatkozott a mindhárom biomarkerre pozitív betegek között; a nagy EGFR-génkópiaszámot mutató betegek (n = 19; 78,5%) esetében EGFR-mutációk is kimutathatók voltak; 132 beteg mindhárom biomarker szempontjából pozitívnak bizonyult. EGFR-mutációs státusz Az Adatfüggelék az EGFR-mutációs státusz szerinti bontásban tünteti fel a demográfiai és kiindulási jellemzőket. Az EGFR-mutációs státusz szerinti PFS-eredményeket korábban már nyilvánosságra hoztuk 19 (3A ábra). Az OS szempontjából nem igazolódott eltérő terápiás hatás az EGFR-mutációk függvényében (EGFR-mutáció szerinti kezeléssel kapcsolatos interakciós teszt p =,48). Nem mutatkozott szignifikáns különbség az OS-ben a gefitinib- és carboplatin/paclitaxel csoport között az EGFR-mutáció-pozitív tumorban szenvedő (14, illetve 95 esemény; HR, 1,; 95% CI,,76 1,33; p =,99; medián OS, 21,6 hónap vs. 21,9 hónap); az EGFR-mutáció-negatív daganatban szenvedő betegek alcsoportjában (82, illetve 74 esemény; HR, 1,18; 95% CI,,86 1,63; p =,39; medián OS, 11,2 hónap vs. 12,7 hónap); illetve azokban az esetekben, amikor a tumor mutációs státusza nem volt ismert (298, illetve 31 esemény; HR,,82; 95% CI,,7,96; www.jco.org 279

Fukuoka és mtsai 2. táb lá zat. A minden biomarker vizsgálatához értékelhetô szövetmintát szolgáltató betegek, illetve az ITT populáció demográfiai adatainak, kiindulási jellemzôinek és kimenetelének összehasonlítása EGFR-mutációs státusz EGFR-génkópiaszám státusz EGFR-protein-expressziós szempontjából értékelhetô* szempontjából értékelhetô* státusz szempontjából ITT populáció (n = 437) (n = 46) értékelhetô* (n = 365) (n = 1217) No. % HR OR 95% CI No. % HR OR 95% CI No. % HR OR 95% CI No. % HR OR 95% CI Demográfiai jellemzô Nô 335 76,7 313 77,1 285 78,1 965 79,3 Életkor < 65 év 326 74,6 33 74,6 262 71,8 899 73,9 WHO PS vagy 1 42 92, 375 92,4 334 91,5 191 89,6 Soha nem dohányzott 45 92,7 375 92,4 334 91,5 114 93,7 Lokálisan elôrehaladott 83 19, 77 19, 67 18,4 295,2 Hatásosság PFS,85,69 1,6,83,66 1,3,79,62,99,74,65,85 ORR 1,21,83 1,78 1,31,88 1,95 1,43,94 2,18 1,59 1,25 2,1 OS 1,5,85 1,29 1,1,89 1,37 1,4,82 1,3,9,79 1,2 FIGYELEM. Az 1-nél kisebb kockázati arány (HR) azt jelzi, hogy gefitinib mellett kisebb a progresszió vagy elhalálozás kockázata; az 1-nél nagyobb kockázati arány (OR) azt jelzi, hogy a gefitinib nagyobb valószínûséggel vált ki választ. Rövidítések: ITT, eredeti besorolás szerinti; EGFR, epidermális növekedésifaktor-receptor; PS, általános állapot; PFS, progressziómentes túlélés; ORR, objektív válaszarány; OS, teljes túlélés. *Függetlenül attól, hogy pozitív vagy negatív-e minden biomarkerre. p =,15; 2B, 2C, 2D és 3B ábra). A kezelés felfüggesztése utáni terápiákat az EGFR-mutációs státusz függvényében az 1. táblázat tünteti fel. EGFR-génkópiaszám Az EGFR-génkópiaszám a PFS-re kifejtett gefitinibhatás prediktív biomarkerének mutatkozott, a carboplatin/ paclitaxellal összevetve (EGFR-génkópiaszám szerinti kezelésre vonatkozó interakciós teszt p =,44; 3A ábra). A nagy EGFR-génkópiaszámmal rendelkező betegek esetében (fluo reszcens in situ hibridizáció pontszáma 5 és 6; n = 9) gefitinib adása mellett szignifikánsan hosszabb PFS-t regisztráltunk, mint carboplatin/paclitaxel alkalmazásakor (HR,,66; 95% CI,,5,88; p =,5). Az ORR ugyancsak a gefitinib szignifikáns előnyét jelezte ebben a betegcsoportban (58,9% vs. 44,8% a gefitinib vs. carboplatin/paclitaxel összehasonlításra; esélyhányados [OR, odds ratio], 1,79; 95% CI, 1,8 2,96; p =,). Ezzel szemben a kis EGFRgénkópiaszámot mutató betegek (n = 157) esetében a PFS számszerűleg hosszabb (HR, 1,; 95% CI,,87 1,76; p =,237), az ORR pedig számszerűleg magasabb volt (26,3% vs. 22,2%; OR,,8; 95% CI,,38 1,68; p =,558). Összesen 19 olyan betegnél (78%) igazolódott EGFRmutáció, akinél az EGFR-génkópiaszám nagy volt. A kis EGFR-génkópiaszámot mutató 153 beteg közül csupán 51 beteg (33%) bizonyult egyben EGFR-mutáció-pozitívnak is. A post hoc analízisek tanúsága szerint a PFS szignifikánsan rövidebb volt gefitinib, mint carboplatin/paclitaxel alkalmazásakor abban a csoportban, ahol az EGFR-génkópiaszám nagy volt, de EGFR-mutáció nem volt kimutatható egyidejűleg (n = 55; HR, 3,85; 95% CI, 2,9 7,9), bár az EGFRmutációval jellemezhető betegek lényegesen hosszabb PFS-t értek el gefitinib adásakor, mint carboplatin/paclitaxel alkalmazásakor, függetlenül attól, hogy az EGFR-génkópiaszám nagy (HR,,48; 95% CI,,34,67; n = 19) vagy kicsi (HR,,51; 95% CI,,25 1,4; n = 51) (4A 4D ábra). Az OS szempontjából nem igazolódott eltérő terápiás hatás az EGFR-génkópiaszám függvényében (EGFR-génkópia szám szerinti kezeléssel kapcsolatos interakciós teszt p =,428). Nem mutatkozott szignifikáns különbség az OS-ben a gefitinib- és carboplatin/paclitaxel csoport között a nagy EGFR-génkópiaszámot mutató tumorban szenvedő (14, illetve 95 esemény; HR, 1,3; 95% CI,,78 1,37; p =,816), illetve kis EGFR-génkópiaszámot mutató daganatban szenvedő betegek alcsoportjában (67, illetve 62 esemény; HR, 1,3; 95% CI,,92 1,85; p =,137; 3B ábra). EGFR-protein-expresszió A PFS szempontjából nem igazolódott eltérő terápiás hatás az EGFR-protein-expresszió függvényében (EGFR-pro teinexpressziós státusz szerinti kezeléssel kapcsolatos inter akciós teszt p =,214; 3A ábra). A PFS szignifikánsan hosszabbnak bizonyult gefitinib, mint carboplatin/paclitaxel al kalmazásakor az EGFR-protein-expressziót mutató tumorok esetében (HR,,73; 95% CI,,55,96; p =,; n = 266). Nem észleltünk szignifikáns különbséget a PFS vonatkozásában az EGFR-protein-expresszió szerint negatív daganatokkal összehasonlítva (HR, 1,97; 95% CI,,64 1,48; p =,893; n = 99). A gefitinib- és carboplatin/paclitaxel csoportban regisztrált ORR hasonlónak bizonyult mind az EGFR-proteinexpressziót mutató (51,5% vs. 41,8%; OR, 1,49; 95% CI,,92 2,42; p =,19), mind pedig az EGFR-proteinexpressziót nem mutató daganatok esetén (34% vs. 26,1%; OR, 1,44; 95% CI,,6 3,47; p =,415). 28 Journal of Clinical Oncology

vs. carboplatin/paclitaxel alkalmazása nem kissejtes tüdôrákban A 1,,8,6,4,2 HR (95% CI) =,48 (,34,67)* (n = 96) (n = 94) B 1,,8,6,4,2 HR (95% CI) = 3,85 (2,9 7,9)* (n = 26) (n = 29) 4 8 12 16 2 96 82 51 2 5 1 94 74 25 4 1 1 8 12 4 16 2 26 29 3 19 1 5 Események: gefitinib, 7 (72,9%); carboplatin/paclitaxel, 79 (84,%) Események: gefitinib, 26 (1%); carboplatin/paclitaxel, (82,8%) C 1,,8,6,4,2 HR (95% CI) =,51 (,25 1,4)* (n = ) (n = 27) D 1,,8,6,4,2 HR (95% CI) = 2,43 (1,58 3,73)* (n = 54) (n = 48) 4 8 12 16 2 17 12 8 5 2 27 23 1 2 1 8 12 4 16 2 54 48 14 35 3 8 2 1 1 Események: gefitinib, 17 (7,8%); carboplatin/paclitaxel, 25 (92,6%) Események: gefitinib, 51 (94,4%); carboplatin/paclitaxel, 42 (87,5%) 4. ábra. A progressziómentes túlélésre (PFS) vonatkozó Kaplan Meier-görbék az epidermális növekedésifaktor-receptor (EGFR) mutációs státusza és az EGFRgénkópiaszám szerint (eredeti besorolás szerinti populáció). Az 1-nél kisebb kockázati arány (HR) azt jelzi, hogy a gefitinibbel kezelt betegek esetében kisebb a progresszió/halálozás kockázata. (A) Nagy EGFR-génkópiaszám, EGFR-mutáció-pozitív. (B) Nagy EGFR-génkópiaszám, EGFR-mutáció-negatív. (C) Kis EGFRgénkópiaszám, EGFR-mutáció-pozitív. (D) Kis EGFR-génkópiaszám, EGFR-mutáció-negatív. (*) Cox-analízis kovariánsokkal (általános állapot [ 1, 2], dohányzási anamnézis [soha, korábban keveset] és nem). A gefitinib- és carboplatin/paclitaxel csoportban észlelt OS között nem mutatkozott lényegi különbség az EGFRprotein-expressziót mutató (17, illetve 15 esemény; HR, 1,5; 95% CI,,8 1,37; p =,731) és EGFR-proteinexpressziót nem mutató tumorok között (46, illetve 37 esemény; HR, 1,9; 95% CI,,7 1,7; p =,692). Aktiváló EGFR-mutációs típusok Az EGFR-mutáció-pozitív tumorban szenvedő 251 beteg 53,6%-ánál (n = 14) tartalmazta a daganat a 19-es exon delécióit, 42,5%-a (n = 111) pedig a 21-es exon L858R mutációit (Adatfüggelék); a demográfiai paraméterek általánosságban nem sokban tértek el a két csoportban (Adatfüggelék). A post hoc analízisekben a PFS szignifikánsan hosszabb volt a gefitinibbel kezelt betegek körében, mint a carboplatin/ paclitaxel csoportban, ami a 19-exon delécióit (HR,,38; 95% CI,,26,56), illetve a 21-es exon L858R mutációit mutató alcsoportokra (HR,,55; 95 % CI,,35,87, 5A és 5B ábra) egyaránt igaz. A kezelés közben elvégzett elemzés nem igazolt szignifikánsan különböző PFS-t gefitinibkezelés kapcsán attól függően, hogy a 19-es exon deléciója vagy a 21-es exon L858R mutációja jellemezte-e az adott tumort (HR,,78; 95% CI,,51 1,19). Az ORR szignifikánsan magasabb volt gefitinib (84,8%), mint carboplatin/paclitaxel adásakor (43,2%, OR, 7,23; 95% CI, 3,19 16,37) a 19-es exon delécióját mutató esetekben, és magasabb (de nem statisztikailag szignifikáns mértékben) az L858R alcsoportban (6,9% vs. 53,2%; OR, 1,41; 95% CI,,65 3,5). Megbeszélés A gefitinib hasonló OS-t eredményezett, mint a kettős kemoterápia, és nem mutatkozott számottevő különbség a teljes populáció szintjén, illetve az EGFR-mutáció-pozitív és EGFRmutáció-negatív alcsoportban. Az OS vonatkozásában nem volt észlelhető az EGFR-mutációs státusztól függő különbség a PFS-hez és ORR-hez hasonlóan. Bár előfordulhat, hogy az összefüggéshez más tényezők is hozzájárulnak, a beteg- www.jco.org 281

Fukuoka és mtsai A 1,,8,6,4,2 HR (95% CI) =,38 (,25,56)* (n = 66) (n = 74) B 1,,8,6,4,2 HR (95% CI) =,55 (,35,87)* (n = 64) (n = 47) 4 8 12 16 2 66 61 4 18 6 2 74 56 15 4 2 1 8 12 4 16 2 64 47 48 39 3 17 13 2 5 1 Események: gefitinib, 46 (69,7%); carboplatin/paclitaxel, 65 (87,8%) Események: gefitinib, 48 (75,%); carboplatin/paclitaxel, 4 (85,1%) 5. ábra. A progressziómentes túlélésre (PFS) vonatkozó Kaplan Meier-görbék az epidermális növekedésifaktor-receptor (EGFR) mutációjának típusa szerint (eredeti besorolás szerinti populáció). Az 1-nél kisebb kockázati arány (HR) azt jelzi, hogy a gefitinibbel kezelt betegek esetében kisebb a progresszió/halálozás kockázata. (A) 19-es exon deléciója. (B) L858R. (C) EGFR-mutáció-negatív tumorban szenvedô betegek. (D) Ismeretlen EGFR-mutációs státuszú tumorban szenvedô betegek. (*) Cox-analízis kovariánsokkal (általános állapot [ 1, 2], dohányzási anamnézis [soha, korábban keveset] és nem). nek nyújtott későbbi kezelések valószínűleg torzítják az első, véletlen besorolás alapján alkalmazott első vonalbeli terápiának az OS-re gyakorolt tényleges hatását. A véletlenszerűen carboplatin/paclitaxel kombinációval kezelt, EGFR-mutációpozitív alcsoport 64,3%-a a terápia abbahagyása után EGFR TKI adásában részesült. Kevesebben kaptak EGFR TKI-t azok közül, akiknek mutációs státusza nem volt ismert, és a random besorolás alapján carboplatin/paclitaxel kezelésben részesültek (47,5%), szemben az EGFR-mutáció-pozitív betegekkel (64,3%), mely potenciálisan hozzájárulhatott a gefitinib nagyobb hatásosságát jelző numerikus trendhez ebben az alcsoportban. A statisztikai szignifikancia nem mondható ki a hagyományos 5%-os szinten p <,5), mivel a többszörös tesztek kapcsán nem került sor korrekcióra. A felépítésében az IPASS-hoz 23 hasonlító First-SIGNAL vizsgálat nem jelzett szignifikáns különbséget az OS-ben (elsődleges végpont) a gefitinib- és carboplatin/paclitaxel csoport között (általános populáció, 182 esemény; 59%-os kiérleltségi szint; mutációpozitív HR,,82; 95% CI,,35 1,92; p =,648, medián túlélés 3,6 hónap vs. 26,5 hónap). A véletlen besorolásos japán NEJ2 jelű vizsgálat kapcsán ugyancsak arról számoltak be, hogy az OS nem különbözött szignifikánsan a gefitinibés carboplatin/paclitaxel csoport között olyan betegek esetében, akiket az EGFR-mutációs státusz alapján választottak ki (medián túlélés, 3,5 hónap vs. 23,6 hónap; p =,31), melyet valószínűleg a terápiás csoportok közötti átjárás magyaráz. Bár a tumorminta gyűjtése nem volt kötelező vagy lehetséges minden beteg esetében, az IPASS volt az EGFRmutáció-pozitív betegek legnagyobb csoportja, akiket véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálat keretében elemeztek NSCLC-ben, és az adatok azt jelzik, hogy az EGFR-mutáció a gefitinibhatás legerősebb prediktív biomarkere (statisztikailag szignifikáns interakciós teszt PFS-re). A mutációnegatív tumorban szenvedő betegek a PFS és az ORR tekintetében rosszabb kimenetelre számíthatnak gefitinib adásakor, mint carboplatin/paclitaxel alkalmazása esetén, ami azt jelzi, hogy első vonalbeli elrendezésben a gefitinibet nem szabad előnyben részesíteni a kettős kemoterápiával szemben, ha a mutációs státusz negatív. Mostani tapasztalataink jelentősen egybecsengenek azokkal a korábbi, első vonalbeli, egykarú vizsgálatokkal, melyekben a gefitinibet EGFR-mutáció-pozitív daganatok kezelésére adták. 25 32 Nemrégiben két olyan véletlen besorolásos, III. fázisú vizsgálat is nyilvánosságra került, melyekben az első vonalbeli gefitinibet hasonlították össze a kettős kemoterápiával, és az IPASS-hoz hasonló kimeneteleket regisztráltak EGFR-mutáció-pozitív tumorban szenvedő betegek között (a PFS-t tekintették elsődleges végpontnak).,33 A NEJ2 vizsgálatban prospektív módon, véletlenszerűen 23, EGFR-mutáció-pozitív daganatban szenvedő beteget soroltak gefitinib vagy carboplatin/paclitaxel adására. A PFS a gefitinib előnyét jelezte a carboplatin/paclitaxel kezeléssel szemben (PFS HR,,3; 95% CI,,22,41; p <,1, medián PFS, 1,8 hónap vs. 5,4 hónap, tumorválasz aránya, 73,7% vs. 3,7%; p <,1). A West Japan Thoracic Oncology Group hasonló felépítésű, 345 jelű vizsgálatában (WJTOG345) a gefitinib jobb OS-t eredményezett, mint a carboplatin/ paclitaxel 172 olyan beteg esetében, akiknek tumora EGFRmutáció-pozitív volt (PFS HR,,49; 95% CI,,34,7, p <,1; medián PFS, 9,2 hónap vs. 6,3 hónap; 295 esemény, 95%-os kiérleltségi szint). 33 A tumorválasz aránya (n = 117) 62,1%-nak és 32,2%-nak adódott. A First-SIGNAL vizsgálatban a PFS (másodlagos végpont) gefitinib mellett növekedett, szemben a gemcitabin/cisplatin alkalmazásával. A vizsgálati csoportot 42, EGFR-mutáció-pozitív daganatban szenvedő beteg alkotta (PFS HR,,61; 95% CI,,31 1,22; p =,84; medián PFS, 8,4 hónap vs. 6,7 hónap). 23 Az OPTIMAL vizsgálatban az erlotinib és a gemcitabin/cisplatin kombi- 282 Journal of Clinical Oncology

vs. carboplatin/paclitaxel alkalmazása nem kissejtes tüdôrákban náció hatását hasonlították össze 154 olyan beteg bevonásával, akiknek tumora EGFR-mutációt hordozott, és ennek kapcsán ugyancsak szignifikáns különbséget mutattak ki a PFS-ben (HR,,16; 95% CI,,1,26; p =,1). 34 A hasonlóan megtervezett European Tarceva versus Chemotherapy (EURTAC) vizsgálat jelenleg is folyamatban van. Éppen ezért mind ez idáig az IPASS-t is beleértve már öt véletlen besorolásos vizsgálat igazolta, hogy az EGFR TKI-szerek szignifikáns előnyt kínálnak a szokványos kemoterápiával szemben az EGFR-mutáció-pozitív tumorok kezelésében. Az IPASS vizsgálatban a nagy EGFR-génkópiaszám előre jelezte a gefitinib versus carboplatin/paclitaxel PFS-re gyakorolt hatását. kezelés kapcsán szignifikánsan hosszabb volt a PFS mind a nagy EGFR-génkópiaszámú, mind pedig az EGFR-mutáció-pozitív daganatoknál, de nem mondható el ugyanez azokról az esetekről, amikor a nagy EGFR-génkópiaszámot nem kísérte mutáció. Ez arra utal, hogy a PFS-ben mutatkozó előnyt az egyidejű EGFR-mutációval való átfedés szabja meg (a nagy EGFRgénkópiaszámmal jellemezhető betegek 77,6%-ának tumora EGFR-mutáció-pozitívnak is bizonyult egyben). Az EGFRmutáció-pozitív, de nagy EGFR-génkópiaszámmal nem rendelkező daganatok gefitinib adásakor hosszabb PFS-t biztosítottak, mint carboplatin/paclitaxel hatására, ami azt jelzi, hogy az EGFR-mutációk az EGFR-génkópiaszám státuszától függetlenül megszabják a kezelés kimenetelét. A PFS EGFR-mutációs státusz szerinti post hoc analízise azt mutatta, hogy gefitinib adásakor a PFS a 19-es exon delécióival, illetve a 21-es exon L858R mutációival jellemezhető alcsoportban egyaránt szignifikánsan hosszabb volt, mint carboplatin/paclitaxel alkalmazásakor, és némileg erőteljesebb hatás mutatkozott a 19-es exon delécióját mutató alcsoport javára. Az első vonalbeli, egykarú vizsgálatok 35,36 kapcsán az EGFR TKI-kezelésre adott jobb terápiás válaszról számoltak be a 19-es exon deléciója esetén, szemben a 21-es exon L858R mutációjával. Azonban az IPASS (HR,,78; 95% CI,,51 1,19), a WJTOG345 (HR, 1,13; 95% CI,,63 2,3, p =,681) és a NEJ2 (11,5 hónap vs. 1,8 hónap, p =,9) véletlen besorolásos III. fázisú vizsgálatok, valamint a prospektív II. fázisú itarget vizsgálat (p =,6) nem igazolt szignifikáns különbséget a PFS tekintetében gefitinibkezelés mellett, függetlenül attól, hogy a 19-es exon deléciója vagy a 21-es exon L858R mutációja állt-e fenn az adott alcsoportban.,25,33 Összefoglalásként elmondhatjuk, hogy az EGFR-mutációs státusz a gefitinib PFS-re és ORR-re kifejtett kedvezőbb hatásának legerősebb prediktív biomarkere a carboplatin/ paclitaxel kombinációval szemben. A post hoc analízisek azt jelzik, hogy az EGFR-génkópiaszám prediktív értékét a gefitinib PFS szempontjából mutatkozó előnyére az szabja meg, hogy a nagy EGFR-génkópiaszám jelentős átfedést mutat a pozitív EGFR-mutációs státusszal. Az EGFRmutáció-pozitív tumorban szenvedő betegeknél regisztrált PFS kezeléssel összefüggő különbségei az OS vonatkozásában nem voltak szembetűnőek. Az OS-eredményeket valószínűleg az torzíthatta, hogy nagy arányban kerültek bevonásra olyan betegek, akik később különféle típusú terápiákban részesültek, melyen belül különös figyelmet érdemel az alternatív kezelésre való átkerülés. ÉRDEKÜTKÖZÉS LEHETÔSÉGE MIATT KIZÁRT SZERZÔK Noha minden szerző kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzők vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetősége. Az U jelzéssel minősített kapcsolatban a szerző nem részesült díjazásban, a C jelzés pedig a szerző díjazását jelzi. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzőknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Alkalmazotti viszony vagy vezető pozíció: Emma L. Duffield, AstraZeneca (C); Yuri Rukazenkov, AstraZeneca (C); Georgina Speake, AstraZeneca (C); Haiyi Jiang, AstraZeneca (C); Alison A. Armour, AstraZeneca (C) Szaktanácsadó: Sumitra Thongprasert, AstraZeneca (C), Novartis (C), Pfizer (C); Swan-Swan Leong, AstraZeneca (C); James Chih-Hsin Yang, AstraZeneca (C); Tony S.K. Mok, AstraZeneca (C), Roche (C), Pfizer (C), Bristol-Myers Squibb (C), Abbott Laboratories (C), Eli Lilly (C), Boehringer Ingelheim (C) Részvényes: Emma L. Duffield, AstraZeneca; Yuri Rukazenkov, AstraZeneca; Georgina Speake, AstraZeneca; Haiyi Jiang, AstraZeneca; Alison A. Armour, AstraZeneca Díjazás: Masahiro Fukuoka, AstraZeneca, Chugai Pharmaceutical, Boehringer Ingelheim; Yi-Long Wu, AstraZeneca, Roche, Eli Lilly; Sumitra Thongprasert, AstraZeneca, Eli Lilly; Patrapim Sunpaweravong, AstraZeneca; Kazuhiko Nakagawa, AstraZeneca, Chugai Pharmaceutical, Bristol-Meyers Squibb; Da-Tong Chu, AstraZeneca; Ka-Fai To, AstraZeneca; James Chih-Hsin Yang, AstraZeneca; Tony S.K. Mok, AstraZeneca, Roche, Eli Lilly, Pfizer, Boehringer Ingelheim, Eisai Pharmaceuticals Kutatási támogatás: Sumitra Thongprasert, AstraZeneca, Roche, Pfizer, sanofi-aventis; Patrapim Sunpaweravong, AstraZeneca; Tony S.K. Mok, AstraZeneca Szakvélemény: N/A Egyéb: Swan-Swan Leong, AstraZeneca A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A vizsgálat ötlete és megtervezése: Masahiro Fukuoka, Sumitra Thongprasert, Nagahiro Saijo, Haiyi Jiang, Alison A. Armour, Ka-Fai To, James Chih-Hsin Yang, Tony S.K. Mok A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekről gondoskodott: Yi-Long Wu, Swan-Swan Leong, Virote Sriuranpong, Ka-Fai To Adatgyűjtés és -rendszerezés: Yi-Long Wu, Sumitra Thongprasert, Patrapim Sunpaweravong, Swan-Swan Leong, Virote Sriuranpong, Tsu-Yi Chao, Da-Tong Chu, Yuri www.jco.org 283

Fukuoka és mtsai Rukazenkov, Haiyi Jiang, Alison A. Armour, James Chih- Hsin Yang, Tony S.K. Mok Adatelemzés és az eredmények értékelése: Sumitra Thongprasert, Kazuhiko Nakagawa, Emma L. Duffield, Yuri Rukazenkov, Georgina Speake, Haiyi Jiang, Alison A. Armour, James Chih-Hsin Yang, Tony S.K. Mok A kéziratot elkészítette: összes szerző A kézirat végső jóváhagyása: összes szerző HIVATKOZÁSOK 1. Sato M, Shames DS, Gazdar AF, et al: A translational view of the molecular pathogenesis of lung cancer. J Thorac Oncol 2:327-343, 27 2. Sun S, Schiller JH, Gazdar AF: Lung cancer in never smokers: A different disease. Nat Rev Cancer 7:778-79, 27 3. Tang X, Shigematsu H, Bekele BN, et al: EGFR tyrosine kinase domain mutations are detected in histologically normal respiratory epithelium in lung cancer patients. Cancer Res 65:7568-7572, 25 4. Bhutani M, Pathak AK, Fan YH, et al: Oral epithelium as a surrogate tissue for assessing smoking-induced molecular alterations in the lungs. Cancer Prev Res (Phila) 1:39-44, 28 5. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al: Multiinstitutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced nonsmall-cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial) [corrected]. J Clin Oncol 21:2237-26, 23 6. Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al: Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: A randomized trial. JAMA 29:2149-2158, 23 7. Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al: plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: Results from a randomised, placebocontrolled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 366:1527-1537, 25 8. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al: Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of nonsmall-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 35:2129-2139, 9. Paez JG, Jänne PA, Lee JC, et al: EGFR mutations in lung cancer: Correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 34:1497-15, 1. Mitsudomi T, Yatabe Y: Mutations of the epidermal growth factor receptor gene and related genes as determinants of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors sensitivity in lung cancer. Cancer Sci 98:1817-18, 27 11. Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, et al: Erlotinib in lung cancer: Molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med 353:133-144, 25 12. Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA Jr, et al: Molecular predictors of outcome with gefitinib in a phase III placebo-controlled study in advanced nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol :534-542, 26 13. Douillard JY, Shepherd FA, Hirsh V, et al: Molecular predictors of outcome with gefitinib and docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer: Data from the randomized phase III INTEREST trial. J Clin Oncol 28:744-752, 21 14. Zhu CQ, da Cunha Santos G, Ding K, et al: Role of KRAS and EGFR as biomarkers of response to erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21. J Clin Oncol 26:4268-4275, 28 15. Cappuzzo F, Hirsch FR, Rossi E, et al: Epidermal growth factor receptor gene and protein and gefitinib sensitivity in non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 97:643-655, 25 16. Hirsch FR, Varella-Garcia M, McCoy J, et al: Increased epidermal growth factor receptor gene copy number detected by fluorescence in situ hybridization associates with increased sensitivity to gefitinib in patients with bronchioloalveolar carcinoma subtypes: A Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 23:6838-6845, 25 17. Goss G, Ferry D, Wierzbicki R, et al: Randomized phase II study of gefitinib compared with placebo in chemotherapy-naive patients with advanced non-small-cell lung cancer and poor performance status. J Clin Oncol 27:2253-226, 29 18. Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al: versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): A randomised phase III trial. Lancet 372:189-1818, 28 19. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al: or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 361:947-957, 29 2. McShane LM, Altman DG, Sauerbrei W, et al: Reporting recommendations for tumor marker prognostic studies (REMARK). J Natl Cancer Inst 97: 118-1184, 25 21. Whitcombe D, Theaker J, Guy SP, et al: Detection of PCR products using self-probing amplicons and fluorescence. Nat Biotechnol 17:84-87, 1999 22. Newton CR, Graham A, Heptinstall LE, et al: Analysis of any point mutation in DNA: The amplification refractory mutation system (ARMS). Nucleic Acids Res 17:253-2516, 1989 23. Lee JS, Park K, Kim SW, et al: A randomized phase III study of gefitinib (IRESSA ) versus standard chemotherapy (gemcitabine plus cisplatin) as a first-line treatment for never-smokers with advanced or metastatic adenocarcinoma of the lung. J Thorac Oncol 4, 29 (suppl 1; abstr PRS.4). Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al: or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 362:238-2388, 21 25. Sequist LV, Martins RG, Spigel D, et al: Firstline gefitinib in patients with advanced nonsmallcell lung cancer harboring somatic EGFR mutations. J Clin Oncol 26:42-49, 28 26. Asahina H, Yamazaki K, Kinoshita I, et al: A phase II trial of gefitinib as first-line therapy for advanced non-small-cell lung cancer with epidermal growth factor receptor mutations. Br J Cancer 95: 998-14, 26 27. Inoue A, Suzuki T, Fukuhara T, et al: Prospective Phase II study of gefitinib for chemotherapynaive patients with advanced non-smallcell lung cancer with epidermal growth factor receptor gene mutations. J Clin Oncol :334-3346, 26 28. Sugio K, Uramoto H, Onitsuka T, et al: Pros pective phase II study of gefitinib in nonsmall cell lung cancer with epidermal growth factor receptor gene mutations. Lung Cancer 64:314-318, 29 29. Sunaga N, Tomizawa Y, Yanagitani N, et al: Phase II prospective study of the efficacy of gefitinib for the treatment of stage III/IV nonsmall-cell lung cancer with EGFR mutations, irrespective of previous chemotherapy. Lung Cancer 56:383-389, 27 3. Sutani A, Nagai Y, Udagawa K, et al: for non-small-cell lung cancer patients with epidermal growth factor receptor gene mutations screened by peptide nucleic acidlocked nucleic acid PCR clamp. Br J Cancer 95:1483-1489, 26 31. Tamura K, Okamoto I, Kashii T, et al: Multicentre prospective phase II trial of gefitinib for advanced non-small-cell lung cancer with epidermal growth factor receptor mutations: Results of the West Japan Thoracic Oncology Group trial (WJTOG43). Br J Cancer 98:97-914, 28 32. Yoshida K, Yatabe Y, Park JY, et al: Prospective validation for prediction of gefitinib sensitivity by epidermal growth factor receptor gene mutation in patients with non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2:22-28, 27 33. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al: versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-smallcell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG345): An open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 11:121-128, 21 34. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al: Efficacy results from the randomized phase III OPTIMAL (CTONG 82) study comparing first-line erlotinib vs carboplatin plus gemcitabine in Chinese advanced NSCLC patients with EGFR activating mutations. Ann Oncol 21, 21 (suppl 8; abstr LBA13) 35. Yang CH, Yu CJ, Shih JY, et al: Specific EGFR mutations predict treatment outcome of stage IIIB/IV patients with chemotherapy-naive nonsmallcell lung cancer receiving first-line gefitinib monotherapy. J Clin Oncol 26:2745-2753, 28 36. Rosell R, Moran T, Queralt C, et al: Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N Engl J Med 361:958-967, 29 nnn 284 Journal of Clinical Oncology