A gyógyszerfejlesztés fázisai Ujhelyi Gabriella 1
Miért? Originális gyógyszer kutatás-fejlesztés TÁRSADALMI IGÉNY KUTATÁS PRE- KLINIKAI FEJLESZ- TÉS KLINIKAI FEJLESZ- TÉS I. FÁZIS KLINIKAI FEJLESZ- TÉS II. FÁZIS KLINIKAI FEJLESZ- TÉS III. FÁZIS T E R M É K trendek
K+F- Stratégiai szempontok CÉL: Új hatóanyagok / terápiák felfedezése, amelyek megelőznek hatékonyabban gyógyítanak kevesebb a mellékhatásuk Az innovációt meghatározó legfontosabb tényezık: új hatásterület eredeti hatásmechanizmus ( first in class ) hatékonyság könnyű alkalmazhatóság, jobb beteg compliance biztosítás Fıbb jellemzıi Időigényes 12-15 év Összetett orvos, vegyész, biológus, gyógyszerész, mérnök stb. Költséges ~0,8-1 milliárd USD Kockázatos magas kiesési arány rövid megtérülési idő Hatóságilag szigorúan szabályozott (biztonság!!) 3
Növekvő költségek, csökkenő R&D output Szükség van az innovációra Szabadalmi ok: Vezető molekulák, szabadalom lejárat Éves forgalom milliárd dollár Atorvastatin (Pfizer) 13.2 Clopidogrel (BMS + Sanofi-aventis) 8.8 Quetiapine (AstraZeneca) 5.6 Az átlagosnál >30 Mrd $ jövedelemkiesés Olanzapine (Eli Lilly) 5.0 Rosuvastatin (AstraZeneca) 4.5 Generikus ok Az originátor igen gyors piaci-részesedés csökkenése A kicsik támadása 4
Gyógyszerjelölt molekulák sikertelen fejlesztésének változó okai napjainkban Toxicity & Side Effects 30% Bioavailability 56% Commercial 7% Other 7% 5
A gyógyszerkutatás siker-aránya A l a c s o n y M a g a s k ö l t s é g ő f á z i s A t é m á k s z á m a T öbb kísérletes vizsg álat a jobb predik ció eléréséhez A kívánt siker A jelenlegi siker T öbb tapasztalt kutató K l i n i k a e l ı t t i a k t i v i t á s o k I II III NDA K l i n i k a i f á z i s Késői lemorzsolódás csökkentése korai szűréssel 6
Kihívások a kis molekulás hatóanyagok originális fejlesztésében Elégtelen biohasznosíthatóság (Nincs dózis linearitás) Toxicitás Elégtelen oldékonyság A hatóanyag formai sokszínűsége Só Ko-kristály Polimorfok, amorf Kevés a rendelkezésre álló hatóanyag Fejlesztés miniatürizált méretben Gyorsított fejlesztés POC gyors bizonyítása 7
Kihívások a kis molekulás hatóanyagok originális fejlesztésében Alternatív technológiák kidolgozása Lehetséges, hogy csak a toxikológiai vizsgálatokhoz Nanorendszerek, komplexképződés - cikodextrin tartalmú készítmények, szilárd diszperziók, lipidek, felületaktív asszociátumok Speciális beviteli kapuk alkalmazása Pulmonális, nazális, intraarteriális stb. Megváltozott gondolkodásmód Matematikai szemlélet alkalmazása a technológia munka során Kockázat alapú gondolkodás 8
Mikor vesszük be? Törzskönyvezés előtt vagy után A klinikai formuláció fejlesztés : Egyszerű formuláció fejlesztése klinikai vizsgálatokhoz és a minták gyártása A piacra kerülő fejlesztés : Emberi gyógykezelésre alkalmas készítmény fejlesztése 9
Mit? Eredetit vagy után - gyártottat? Originális fejlesztés fő feladatai Generikus fejlesztés fő feladatai 10
GENERIKUS SIKERTÖRTÉNET FLUCONAZOLE 50 mg, 100 mg,150 mg és 200 mg KAPSZULA KIFEJLESZTÉSÉNEK IDEJE 12 hónap
Mit? Mikor? Mennyiért? Az originális kutatás és fejlesztés folyamata Felfedező kutatás Fejlesztés I-II. szakasz III-IV. szakasz Preklinikai fejlesztés Klinikai fejlesztés FÁZIS I.-II.-III. Törzskönyvezés Piac kiválasztás 1-2 év 1-2 év 2 év 6-8 év 1-2 év ~300 M$ ~200 M$ ~100 M$ ~400 M$ ~ 15 év és ~ 1000 M$ 100000 50 10 3 1 12
Klinikai fejlesztés fázisai Fázis I Farmakokintetikai paraméterek tanulmányozása egészséges önkénteseken (biztonság, felszívódás, cmax, Tmax, variabilitás, metabolizmus, kiürülés) Egyszeri dózisú tolerancia egészséges önkénteseken (néhány tucat). Ismételt dózisú tolerancia egészséges önkénteseken. Néhány tucat önkéntes. Fázis II Biológiai aktivitás és a terápiás hatás kutatása betegeken (farmakodinánia). Az optimális dózis és adagolás + biztonság meghatározása. 100-200 beteg (Viagra: szívgyógyszernek indult, de volt mellékhatása). Fázis III Piacra kerülő készítmény vizsgálata betegeken (mellékhatások, interakciók). A terápiás hatás és a tolerancia igazolása (a rendelkezésre álló vegyületekkel, terápiákkal összehasonlítva. Több ezer beteg. Fázis IV A piacra kerülő gyógyszer monitorozása (hatás/mellékhatás) 13
Hol? Gyógyszerfejlesztés szervezeti lehetőségei a vállalaton belül Vezérigazgató Gyógyszerfejlesztés Gyógyszerészeti tudományok K+F Termelés Üzemek Üzemek Gyógyszerfejlesztés Ipari fejlesztés 14
K+F általános szervezeti felépítés Kutatás és fejlesztés Támogatás funkciói Tudományos területei Felfedező kutatás Kémiai fejlesztés C Gyógyszerfejlesztés (gyógyszertechnológia) M Analitika C Metabolizmus és farmakokinetika Törzskönyvezés CMC Preklinikai fejlesztés területei 15
Felfedező kutatás Betegség megértése, modellezése, a biológiai (terápiás) cél kiválasztása, validálása (vegyületek előállítása, biológiai aktivitás keresése) Vezérmolekulák azonosítása, szerkezet optimalizálás Metabolizmus és farmakokinetika Állatkísérletek, metabolizmus vizsgálatok/fehérje kötés vizsgálatok. Humán és állat farmakokinetikai vizsgálatokban a vegyület és/vagy metabolitjainak meghatározására szolgáló validált fiziko-kémiai módszerek kidolgozása különböző biológiai közegben. Toxikokinetikai vizsgálatok. CMC Originális gyógyszerkutatás és fejlesztés résztvevői Törzskönyvezés Új gyógyszer engedélyezési dosszié készítése és benyújtása a hatósághoz. 16
CMC koordinációs csapat tagjai Kémiai fejlesztés Gyógyszerfejlesztés technológia Analitikai fejlesztés Chemistry Manufacturing Control feladatai Projekt központú fórum és szorosan együttműködő csapat a fejlesztési feladatok koordinálására, megbeszélésére, a felmerülő kérdések, problémák azonosítására, az aktivitások tervezésére, időzítésére, a határidők betartására és betartatására. Vezetője a koordinátor. 17
Kémiai fejlesztés feladatai 1, A preklinikai fázisban Hatóanyag (API) előállítása megfelelő mennyiségben és minőségben, Méretnövelésre alkalmas szintézisút kidolgozása 2, A klinikai fázisban robusztus hatóanyag gyártási eljárás kidolgozása, méretnövelés A projekt gondozása a fázis II. végéig és ha iparba kerül, akkor az ipari gyártás beindulásáig Transzfer Dokumentációk és dossziék elkészítése 18
Analitikai fejlesztés feladatai 1, A preklinikai fázisban Kémiai fejlesztés támogatása - szintézis nyomon követése, módszerfejlesztés, szintézis intermedierek ellenőrzés, szennyeződések nyomon követése Só kiválasztása a gyárthatóság, fiziko- kémiai tulajdonságok Polimorf módosulatok megtalálása, stabilitásának meghatározása. Formuláció fejlesztés támogatása - analitikai vizsgálati módszerek fejlesztése (bomlástermékek kimutatására, kioldódás vizsgálatokhoz, Kompatibilitási vizsgálatok, szennyeződések nyomon követése Toxikológia biztonságosság: hatóanyag jellemzése, szennyezők jellemzése 2, Klinikai fázis: minőség-ellenőrzés, dokumentáció A klinikai vizsgálati felhasználásra szánt minden anyag megfelelőségének biztosítása. Hosszú távú hatóanyag és készítmény stabilitás. Klinikai vizsgálati és törzskönyvi dokumentáció analitikai részének összeállítása, ellenőrzése Kompatibilitás-vizsgálat : Formuláció fejlesztés támogatása: Kioldódási módszer-fejlesztése: Stabilitás-vizsgálatok kémiai (HPLC) és fizikai (spektroszkópia, XRPD) hatóanyag-tartalom, hatóanyag egységesség, kioldódás ph függő oldhatóság, diszkriminativitás 19
Gyógyszertechnológia feladatai HATÓANYAG KÉSZÍTMÉNY A molekula kiválasztása előtt a felfedező kutatás segítése a társterületekkel együttműködve. Pl. megelőző formulációval 1, A preklinikai fázisban preformuláció elvégzése és klinikai formulációk fejlesztése 2, A klinikai fázisban Fázis I és II klinikai vizsgálatokra a minták gyártása Fázis III vizsgálatokhoz méretnövelésre alkalmas formuláció kidolgozása, technológia optimalizálása Placebo/összehasonlító készítmények fejlesztése és gyártása Méretnövelések (laboratóriumi, középüzemi, üzemi) Ipari transzfer, termelés támogatás Új technológiák, innovatív megoldások bevezetése 20
Hogyan menedzseljük a projekteket? Mit kell tennünk? Munkakapcsolatokat kell kiépíteni a különböző képzettségű, nagy tudású és gyakorlatú kollegák között. Nemzetközi tapasztalat bevonása előnyös Fejleszteni kell a folyamatokat és elkerülni az ismétlődéseket A közös cél eléréséhez a feladatok megosztása és folyamatos információ áramlás szükséges Hogyan lehet ezt megvalósítani? Multidiszciplináris csapatok (team-ek) kialakításával, amelyeknek a preklinikai (felfedező kutatás?) fázistól a marketing-ig az a legfontosabb célja, hogy a legjobb gyógyszert vezesse be a piacra. 21
A Projekt Team Felépítése Projekt Igazgató Projekt Manager Felfedezı kutatás Kémiai fejlesztés (1) Analitikai fejlesztés (1) Gyógyszerfejlesztés (1) Toxikológia (Drug Safety) Pharmakológia Metabolizmus és PK Logisztika, Ellátás (supply chain) Klinikai program vezetés és biostatisztika Klinikai vizsgálók (Therápiás csapat) Törzskönyvezés Ipari területek * - Gyógyszerészeti - Kémiai Marketing * Szükség esetén, de általában fázis I v. II.-től (1) + CMC koordinátor. Farmakovigilancia Bővített Team: Szükség esetén és területenként és időben (jogi, szabadalmi, pénzügyi stb) 22
Projekt Team életciklusa Felfedezı kutatás Fejlesztés, Regisztráció Piacra kerülés LCM Projekt team Márka team 23
Originális gyógyszerkutatás és fejlesztés szakaszai I. II. III. Felfedező szakasz Preklinikai szakasz Klinikai szakasz Törzskönyvezés Forgalombahozatal Vegyület kiválasztás, szabadalmi bejelentés 24
A folyamat kiválasztás előtt Megelőző formuláció: 12 hónappal a kiválasztás előtt a PK/PD és toxikológiai vizsgálatok számára (oldat és szuszpenzió) orális és IV formuláció kifejlesztése Gyógyszerhordozó rendszerek kutatása : 6 hónappal a kiválasztás előtt alternatív formulációs lehetőségek tanulmányozása (lipid, cyclodextrin vagy amorf formulációk a szükséges plazma koncentráció eléréséhez) 25
Fumársavas ko-kristályos formuláció PK eredményei egyéb formulációkkal összehasonlítva A U C (µg.h/m L) 400 360 320 280 240 200 160 120 80 40 dihydrochloride salt base nanonised Lactic acid Citric acid base micronised Amorphous base Fumarate salt 0 0 50 100 150 200 250 300 Oral Dose (mg/kg) 26
Kiválasztás: Korai só és polimorf értékelés Toxikológia és biztonsági farmakológiai vizsg. Megelőző formuláció és értékelés Fejleszthetőségi értékelés (Drugability Assessment) 27
A folyamat kiválasztás után A fejlesztés lépései technológiai folyamatok A klinikai formuláció fejlesztés Egyszerű formuláció fejlesztése Fázis 1 és 2 klinikai vizsgálatokhoz és minták gyártása A piacra kerülő fejlesztés célja: Emberi gyógykezelésre alkalmas készítmény fejlesztése! Lépései: Megelőző formuláció Preformuláció Formuláció-fejlesztés Klinikai minták gyártása Folyamat-optimálás, Méretnövelés Lépései: Preformuláció Formuláció-fejlesztés Klinikai minták gyártása Folyamat-optimálás, Méretnövelés Ipari transfer Preformuláció Formuláció fejlesztés Klinikai mintagyártás Méretnövelés, Transfer 28
Gyógyszertechnológia szerepe a fejlesztés során Felfedező kutatás Megelőző formuláció! Preclinikai fázis Fázis I Fázis II Fázis III Preformuláció Klinikai. form. fejl. Piacra ker. form. fejl. Piac Labor méretű Középüzemi méret Labor méretű Középüzemi méret Ipari transzfer LCM Klinikai mintagyártás Stabilitási minták gyártása Törzskönyvi dokumentáció 29
Gyorsított fejlesztés Fázis I vizsgálatok lefolytatása formuláció fejlesztés nélkül Powder in capsule 30
Klinikai formuláció fejlesztése Fázis I. Szokásos / alternatív fejlesztési javaslat Szokásos formulációs utak: iv és orális, kristályos hatóanyagból hagyományos segédanyagokkal készült egyszerű formula Alternatív rendszerek: a hatóanyag rossz oldékonyságának és biológiai értékesíthetőségének növelése, amennyiben a részecskeméret csökkentés és/vagy egyéb só formák nem alkalmazhatóak: - lipid formulációk - amorf hatóanyagot tartalmazó formulák: szilárd diszperziók 31
A preformuláció célja és partnerei Cél: a hatóanyag és korai prototípus formulációk fiziko-kémiai és biofarmáciai tulajdonságainak vizsgálata és értékelése, egy olyan fiziko-kémiai és biofarmáciai adatbázis összeállítása, amely meghatározza a hatóanyag fejlesztésének lehetőségeit Felfedező kutatás! Analitikai fejlesztés Preformuláció Formuláció fejlesztés GMP Mintagyártás Kémiai fejlesztés 32
A preformuláció típusai! Megelőző formuláció Preformuláció Klinikai preformuláció Piacra kerülő készítmény preformulációja Pediatric preformuláció 33
A klinikai preformuláció Fázis I. Fizikai-kémiai jellemzés Oldékonyság Kompatibilitás Korai kioldódási módszer fejlesztése Őrlés/Mikronizálás megvalósíthatósági vizsgálat Sókiválasztás támogatása Polimorfia kiválasztás támogatása DDS lehetőségek vizsgálata (pl. lipid formuláció) Biofarmáciai értékelések Időtartam: 3-4 hó 34
Mikronizálhatósági tanulmány Preformuláció: megvalósíthatósági vizsgálat Kémiai fejlesztés: méretnövelés Berendezés: Labomill FPS, légsugármalom nitrogénnel Paraméterek Micronizálás előtt Megvalósíthatóság Felhasználásra (MPK) Kitermelés - 56 % 77% Részecskeméret d(90) 4 µm d(90) 4 µm ICP Fe: < 5 ppm Cr: < 1 ppm Ni: < 1 ppm Fe: < 15 ppm Cr: < 1 ppm Ni: < 1 ppm Fe: < 5 ppm Cr: < 1 ppm Ni: < 1 ppm XRPD Nincs változás Nincs változás HPLC area % 98.85 % 98.85 % 98.65 % Szennyezés profil 1.15 % Nincs változás Nincs változás 35
Kompatibilitás vizsgálat Doe-vel 1% hatóanyagtartalmú keverékekben (2a) száraz keverék nedves granulálás Lactose Avicel PH101 Lactose Avicel PH101 Crospovidone Sodium starch glycolate SDS None Surfactant Crospovidone Sodium starch glycolate SDS None Surfactant Mannitol None Disintegrant HPMC Povidone None Binder Pluronic -0.05-0.025 0 0.025 0.05 Effect (log transfromation) 50 C / 30 Days 50 C,75% R.H. / 30 Days -8-6 -4-2 0 2 4 6 8 10 12 14 Effect (logarithmic transformation) 50 C / 30 Days 50 C,75% R.H. / 30 Days 36
Biofarmáciai modell az orális terápiák kifejlesztéséhez Statikus kioldódás Human kondiciók Fasted State Fed State 37
Formuláció-fejlesztés Fázis I. Nem optimalizált technológia, későbbi (nagyobb tételű) gyártásra nem alkalmas Cél Fázis I formuláció fejlesztése Standard gyógyszerforma Placebo készítmény Dózis határ Standard technológia Csomagolóanyag stabilitási minták transzfer a klinikai mintagyártásra (szervezet) API igény, követelmények nem GMP, de minősített gyártási tétel Szemcseméret követelmények 4 hónap 38
Klinikai mintagyártás Fázis I. Cél Klinikai minták (placebo) gyártása Fázis I vizsgálatokhoz Hatóanyag mennyisége Függ a klinikai vizsgálat koncepciójától és a kért hatáserősségtől Feltételek A kiválasztott dózis alapján elkészült és jóváhagyott dokumentumok (tervek, sarzslapok) 1 hónapos stabilitási eredmények a kiválasztott formulációból Felszabadított ható és segédanyagok Időtartam 1 hónap 39
Formuláció-fejlesztés Fázis II. Folyamat-optimálás Cél Fázis II vizsgálatra kerülő minták gyártási folyamatának kifejlesztése, a meglévő folyamat optimálása a nagyobb sarzsmérethez Ipari igények szem előtt tartása: Nedves granulálás, high-shear mixer, fluid bed szárítás API igény, követelmények Sarzsméret Labor vagy középüzemi méret (klinikától függ) Időtartam 4 hónap 40
Forgalomba kerülő termék fejlesztésének lépései (orális, szilárd) Fő fejlesztési lépések Preformulációs vizsgálatok Formulációk fejlesztése és kiválasztása Formuláció optimalizálás Megfelelő gyártási folyamat kidolgozása Középüzemi méretre történő méretnövelés Fázis III klinikai mintagyártás Folyamat robusztusságának kiértékelése 4 hó 5 hó 6 hó 6 hó 2 hó 4 hó 8 hó Fázis III. Középüzemi stabilitási tételek gyártása Ipari fejlesztés és a technológiai transzferek ~14 hó 41
Forgalomba kerülő termék fejlesztésének lépései (orális, szilárd) Fő fejlesztési lépések Piacra kerülés Ipari fejlesztés és a technológiai transferek Ipari méretre történő méretnövelés Elsődleges ipari stabilitási tételek gyártása Robusztusság igazolása Validálás 3 hó 3 hó 3 hó 2 hó Az új termék piacra kész! 42
Köszönöm a figyelmet! 43