Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Szervezetfejlesztési Intézet Országos Gyógyszerészeti Intézet főigazgatóság Publikus értékelő jelentés Levenor Kombi 5 mg/4 mg tabletta 5 mg/8 mg tabletta 10 mg/4 mg tabletta 10 mg/8 mg tabletta (amlodipin, perindopril) Kérelmező: Aramis Pharma Kft. 2012. április 4 Ez az összefoglaló a Levenor Kombi tablettákra vonatkozó forgalomba hozatali engedély iránti kérelem értékelése alapján készült. Az eljárás 2012. január 23-án fejeződött be. A forgalomba hozatali engedély megadása után történt módosítások tekintetében utalunk a jelen összefoglaló végén található Frissítésekre.
TARTALOM I Bevezetés...3 II. A készítmény minőségére vonatkozó szempontok..4 II.1 Hatóanyagok.4 Amlodipin-bezilát..4 Perindopril-terc-butilamin..5 II.2 Készítmények....6 Amlozek 5 és 10 mg tabletta..6 Levenor 4 és 8 mg tabletta.7 Összecsomagolt készítmény (Levenor Kombi tabletták)...7 II.3 A kémiai és gyógyszerészeti szempontok összefoglalása...8 III. Nem-klinikai szempontok....9 IV. Klinikai szempontok...10 IV.1 Bevezetés.10 IV.2 Farmakokinetika..10 Amlodipin..10 Perindopril... 10 Amlodipin/perindopril kombináció.11 IV.3 Bioegyenértékűség...11 IV.4 Farmakodinámia...11 Amlodipin.... 11 Perindopril....14 IV.5 Klinikai hatékonyság. 15 IV.6 Klinikai biztonságosság.....16 IV.7 A klinikai szempontok összefoglalása, megvitatása.. 16 V. Farmakovigilancia-szempontok..17 VI. Végkövetkeztetés, haszon/kockázat értékelés és javaslattétel...18 VII. Frissítések.18
I. BEVEZETÉS A Kérelmező az Európai Parlament és a Tanács az embergyógyászati célú gyógyszerek közösségi gyógyszerkódexéről szóló 2001/83/EK irányelvének 8(3) bekezdése és I melléklete II. rész 7. pontja, valamint az ezzel harmonizált hazai jogszabályok: az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról szóló 2005. évi XCV. törvény felhatalmazása alapján kiadott, az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005 (IX. 18.) EüM rendelet 5. (2) bekezdés és 1. számú melléklete 2. része 7. pontjában foglaltaknak megfelelő kérelmet nyújtott be. (Nemzeti, teljes, vegyes forgalomba hozatali engedély iránti kérelem). A kérelmezett új gyógyszer már forgalomba hozott két gyógyszerkészítmény, az amlodipint tartalmazó Amlozek 5 és 10 mg tabletta (OGYI-T-09542/1 és OGYI-T-09542/2, a forgalomba hozatali engedély jogosultja: Adamed Ltd.), illetve a perindopril hatóanyagot tartalmazó Levenor 4 és 8 mg tabletta (OGYI-T-20393/2 és OGYI-T-20393/4, Apotex Europe B.V.) összecsomagolása. Az Levenor Kombi alkalmazása esszenciális hipertónia és/vagy stabil koszorúér-betegség szubsztitúciós kezelésére javasolt olyan betegek esetében, akik azonos dózisú, monokomponensű perindopril és amlodipin készítmény szedése mellett már egyensúlyban vannak. 3/18
II. A KÉSZÍTMÉNY MINŐSÉGÉRE VONATKOZÓ SZEMPONTOK II.1 Hatóanyagok Amlodipin-bezilát Az amlodipin-bezilát hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó, a hatóanyaggyártó által összeállított adatokat (Active Substance Master File) a kérelmező nyújtotta be, mellékelve a hatóanyaggyártó hozzájárulását tanúsító nyilatkozatot. Nemzetközi szabadnév (INN): amlodipin-bezilát Kémiai név: 3-etil-5-metil (4RS)-2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-klorofenil)-6-metil-1,4- dihidropiridin-3,5-dikarboxilát benzolszulfonát Szerkezet: A molekula egy kiralitás-centrumot tartalmaz, ezért két enantiomer lehetséges. Az amlodipin fehér vagy csaknem fehér, kristályos por; vízben, etanolban és izopropanolban kevéssé, metanolban jól oldódik. A hatóanyaggyártó a hatóanyag szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel megfelelően igazolta, valamint benyújtotta a szükséges információkat a gyártásra vonatkozóan. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az Európai Gyógyszerügynökség Embergyógyászati bizottsága (CHMP) érvényes útmutatóinak. A szennyezés profilt - összhangban az Európai Gyógyszerkönyv (Ph. Eur.) amlodipinbezilátra vonatkozó cikkelyével és az ICH Q3 irányelvvel - részletesen ismertette. A vállalt követelmények megfelelnek a gyógyszerkönyvi cikkelynek, ezeken túlmenően gyártásspecifikus követelményeket is tartalmaz: oldószer-maradék és részecskeméret-eloszlás. Az analitikai vizsgálatokat az Európai Gyógyszerkönyv vonatkozó cikkelyei alapján, valamint az abban nem szereplőket a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, dokumentáltan validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a termékgyártó. A hatóanyag megfelel a genotoxikus szennyezőkről kiadott CHMP-útmutatónak. 4/18
A stabilitási vizsgálatok során egyetlen paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt újra vizsgálati időt a benyújtott stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. A hatóanyaggyártás megfelelőségét a helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak (GMP) a kérelmező megfelelően alátámasztotta. Perindopril terc-butilamin A perindopril terc-butilamin hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó, a hatóanyaggyártó által összeállított adatokat (Active Substance Master File) a kérelmező nyújtotta be, mellékelve a hatóanyaggyártó hozzájárulását tanúsító nyilatkozatot. Nemzetközi szabadnév (INN): perindopril terc-butilamin Kémiai név: 2-metilpropán-2-amin(2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(ethoxikarbonil)butil]amino] propanoil] octahidro-1h-indol-2-karboxilát Szerkezet: A molekula négy kiralitás-centrumot tartalmaz, ezért tizenhat enantiomer lehetséges. A perindopril terc-butilamin fehér vagy csaknem fehér, enyhén higroszkópos kristályos por; vízben, és etanolban jól oldódik, diklór-metánban kevéssé. A hatóanyaggyártó a hatóanyag szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel megfelelően igazolta, valamint benyújtotta a szükséges információkat a gyártásra vonatkozóan. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az érvényes CHMP-útmutatóknak. A szennyezés profilt összhangban a Ph. Eur. perindopril terc-butilaminra vonatkozó cikkelyével és az ICH Q3 útmutatóval részletesen ismertette. A minőségi követelményrendszer megfelel a gyógyszerkönyvi cikkely követelményeinek, ezen kívül gyártás-specifikus követelményeket is tartalmaz: oldószer-maradék és részecskeméret-eloszlás. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, dokumentáltan validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a termékgyártó. A hatóanyag megfelel a genotoxikus szennyezőkről kiadott CHMP-útmutatónak. A stabilitási vizsgálatok során egyetlen paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt újra vizsgálati időt a benyújtott stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. 5/18
A hatóanyaggyártás GMP-megfelelőségét a kérelmező megfelelően alátámasztotta. II.2 Készítmények Amlozek 5 és 10 mg tabletta 5 mg tabletta: fehér színű, kerek, 7 mm átmérőjű lapos tabletták, egyik oldalukon felezővonallal, másik oldalukon 5 jelzéssel ellátva. 10 mg tabletta: fehér színű, kerek, 7 mm átmérőjű lapos tabletták, egyik oldalukon felezővonallal, másik oldalukon 10 jelzéssel ellátva. A törővonal csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza A tabletták színtelen, átlátszó PVC//Al buborékfóliába vannak csomagolva. A készítmény azonnal kioldódó tabletta. A gyógyszerészeti fejlesztés célja az originális készítményhez (Norvasc ) alapvetően hasonló készítmény kifejlesztése volt, melyet megfelelően dokumentáltak. A készítmény végső minőségi és mennyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképp a készítmény a következő összetevőket tartalmazza: amlodopinbezilát, magnézium-sztearát, karboximetil-keményítő-nátrium, kalcium-foszfát és mikrokristályos cellulóz. A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi cikkelyeinek. A termék TSE mentessége összhangban a Ph. Eur. általános cikkelyével garantált. Összehasonlító szennyezés profil és a kioldódási vizsgálatok eredményei igazolják a referencia termékkel való egyenértékűséget. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely GMP-megfelelősége bizonyított. A késztermék minőségi követelményi megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerforma cikkelyének és az ICH Q6A útmutatónak. A termék analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH irányelveknek megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a követelményeknek. A bioegyenértékűségi vizsgálatban szereplő gyártási tételek analitikai bizonylatát mellékelték. A készítmény minősítéséhez alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. A tabletták csomagolóanyagának minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. A termék stabilitási vizsgálatait a releváns útmutatóknak megfelelően végezték. A stabilitási adatok alátámasztják a 3 éves lejárati időt. A készítmény különleges tárolási körülményt nem igényel. 6/18
A termék alkalmazási előírása, betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható. Levenor 4 és 8 mg tabletta 4 mg tabletta: fehér, hosszúkás, domború felületű, metszett élű tabletta, egyik oldalán APO, másik oldalán a felezővonal két oldalán PE és 4 bevéséssel. 8 mg tabletta: Fehér, hosszúkás, domború felületű, metszett élű tabletta, egyik oldalán APO, másik oldalán a felezővonal két oldalán PE és 8 bevéséssel. A tabletták egyenlő adagokra oszthatók. A tabletták PVC/PVAC/Al//PV(D)C/OPA/Al buborékfóliába vannak csomagolva. A készítmény azonnal kioldódó tabletta, egyenlő adagokra osztható. A gyógyszerészeti fejlesztés célja az originális készítményhez (Coversyl ) alapvetően hasonló készítmény kifejlesztése volt, melyet megfelelően dokumentáltak. A készítmény végső minőségi és mennyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképp a készítmény a következő összetevőket tartalmazza: perindopril terc-butilamin, magnézium-sztearát és vízmentes laktóz. A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi cikkelyeinek. A termék TSE mentessége - összhangban a Ph. Eur. általános cikkelyével - garantált. Összehasonlító szennyezés profil és a kioldódási vizsgálatok eredményei igazolják a referencia termékkel való egyenértékűséget. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely GMP-megfelelősége bizonyított. A késztermék minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerforma cikkelyének és az ICH Q6A útmutatónak. A termék analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH irányelveknek megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a minőségi követelményeknek. A bioegyenértékűségi vizsgálatban szereplő gyártási tételek analitikai bizonylatát mellékelték. A készítmény minősítéséhez alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. A tabletták csomagolóanyagának minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. A termék stabilitási vizsgálatait a releváns irányelveknek megfelelően végezték. A stabilitási adatok alátámasztják a 2 éves lejárati időt, legfeljebb 25 C-on történő tárolás esetén. A termék alkalmazási előírása, betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható. Összecsomagolt készítmény (Levenor Kombi tabletták) Az összecsomagolt készítmény közös dobozban tartalmaz egy levél Amlozek tablettát a fentebb bemutatott színtelen, átlátszó PVC//Al buborékcsomagolásban, valamint egy levél Levenor tablettát PVC/PVAC/AI//PV(D)C/OPA/AI buborékcsomagolásban. 7/18
A készítmény lejárati ideje 2 év, legfeljebb 25 C-on történő tárolás esetén. II.3 A kémiai és gyógyszerészeti szempontok összefoglalása, Az összecsomagolt termék minősége megfelel az érvényes hatósági követelményeknek, a kért lejárati idő végéig bizonyított a hatóanyagok és mindkét készítmény minősége. A gyártás és a minőségi előírások megfelelően alátámasztják a termék biztonságosságát és hatékonyságát. 8/18
III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK Mindkét hatóanyag farmakológiai tulajdonságai jól ismertek, a hatóanyagok számos monokomponensű készítményben és kombinációban is hosszú idő óta forgalomban vannak. További állatkísérletes (nem-klinikai) vizsgálatok elvégzése nem szükséges. A hatóanyagokkal kapcsolatos ismereteket a benyújtott összefoglaló részletesen tartalmazza. A nem-klinikai összefoglalót megfelelő képzettséggel és minősítéssel rendelkező szakértő írta. 9/18
IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés Mind az amlodipin, mind a perindopril farmakodinámiája, farmakokinetikája és toxikológiája jól ismert. A kombinációs készítmény hatékonyságának és biztonságosságának értékelése a két összecsomagolt monokomponensű tabletta megfelelő referens készítménnyel szemben végzett bioegyenértékűségi vizsgálatainak eredményein, valamint az együttes felírási és szakirodalmi adatokon alapul. Egyéb, a kombinációs termékkel végzett klinikai adatot a kérelmező nem nyújtott be, és ezek nem is szükségesek, mivel a kérelem a CHMP/EMEA/CHMP/SWP/258498/2005 számú útmutató szerinti szubsztitúciós indikációval alkalmazható. A klinikai összefoglalót megfelelő minősítéssel rendelkező szakértő írta, az összefoglaló minősége elfogadható. IV.2 Farmakinetika Amlodipin Felszívódás, eloszlás, plazmafehérje kötődés: terápiás adagok per os adását követően az amlodipin jól felszívódik. A plazma-csúcskoncentrációk a bevétel után 6 12 órán belül alakulnak ki. Abszolút biohasznosulása 64-80 %. Eloszlási térfogata megközelítőleg 21 l/kg. In vitro vizsgálatok szerint a keringő amlodipin 97,5 %-a kötődik a plazmafehérjékhez. Az amlodipin biohasznosulása nincs összefüggésben az étkezéssel. Biotranszformáció/elimináció: a terminális felezési idő 35-50 óra, ez megfelel a napi egyszeri alkalmazásnak. A májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10 %-a, az inaktív metabolitok 60 %-a a vizelettel választódik ki. Alkalmazása májkárosodás esetén: az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegeken történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin clearence, ami hosszabb felezési időt és körülbelül 40-60%-kal magasabb AUC értéket eredményez. Alkalmazása időskorú betegeknél: a plazma-csúcskoncentráció kialakulásának ideje idős és fiatalabb személyekben hasonló. Idős betegekben az amlodipin clearance valamelyest csökken, az AUC és az eliminációs felezési idő nő. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt. Alkalmazása gyermeknél: egy populációs farmakokinetikai vizsgálatot végeztek 74 hypertoniában szenvedő, 1 évestől 17 éves gyermek részvételével (34 beteg 6-12 éves korú és 28 beteg 13-tól 17 éves korú), akik naponta egyszer vagy kétszer 1,25 mg és 20 mg közötti adagban kaptak amlodipint. 6-tól 12 éves gyermekeknél a jellemző orális clearance (CL/F) fiúkban 22,5 l/h és lányokban 16,4 l/h, 13-17 év közötti serdülőkorúakban ez az érték a fiúkban 27,4 l/h és a lányokban 21,3 l/h. Az egyének közötti expozíció tekintetében nagy variabilitást figyeltek meg. A 6 év alatti gyermekek korosztályában korlátozott számú adat áll rendelkezésre. Perindopril 10/18
Felszívódás: a perindopril szájon át történő alkalmazás esetén gyorsan felszívódik és kb. 1 órán belül éri el a csúcskoncentrációt. Plazmafelezési ideje 1 óra. Lineáris összefüggést igazoltak a perindopril dózisa és a plazmába jutott mennyiség között. Eloszlás: a perindopril egy prodrug. Az alkalmazott perindopril-adag 27%-a éri el a vérkeringést az aktív metabolit, perindoprilát formájában. Az aktív perindopriláton kívül a perindoprilnak öt további metabolitja van, de ezek mindegyike inaktív. A perindoprilát maximális plazmakoncentrációja kb. 3-4 óra alatt alakul ki. A nem kötött perindoprilát megoszlási térfogata 0,2 l/ttkg. A perindoprilát 20%-a kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban az angiotenzin konvertáló enzimhez, ám ez koncentrációfüggő. Metabolizmus: az étkezés csökkenti a perindopriláttá történő átalakulást, ennél fogva a biohasznosulást. Elimináció: a perindoprilát a vizelettel ürül ki, a nem kötött frakció terminális felezési ideje kb. 17 óra, steady-state állapot 4 napon belül alakul ki. A perindoprilát dialízis clearance 70 ml/perc. Alkalmazása májkárosodás esetén: májcirrhosisban szenvedő betegeknél a perindopril kinetikája módosul: az anyavegyület hepatikus clearance felére csökken. Mindazonáltal a képződő perindoprilát mennyisége nem csökken, így dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2. és 4.4 pontok) Alkalmazása időskorú betegeknél: a perindoprilát eliminációja idős korban, szív- vagy veseelégtelenségben csökken (lásd 4.2 pont). Ennek következtében a szokásos orvosi utánkövetésnek magában kell foglalnia a kreatinin-, és káliumszint gyakori ellenőrzését is. Amlodipin/perindopril kombináció Az amlodipin a májban nagymértékben CYP3A enzimeken keresztül metabolizálódik, míg a perindoprilból hidrolízissel jön létre aktív metabolitja a perindoprilát. Nincs információ arra vonatkozóan, hogy a perindopril a CYP450 enzimekre interakciós hatást fejtene ki. A farmakokinetikai interakciók klinikai jelentőségét a beadvány egy irodalmi hivatkozással alátámasztott rövid értékelésben elemzi. Az elemzés szerint a két hatóanyag együttadásakor fellépő interakciónak nincs klinikai relevanciája IV.3 Bioegyenértékűség A kombinációs készítmény két komponensének az originális monokomponensű készítményekkel való bioegyenértékűsége megfelelő bioegyenértékűségi vizsgálatokkal bizonyított, így az összecsomagolt készítmény hatékonysága és biztonságossága megegyezik az együtt rendelt és alkalmazott, külön-külön termékként engedélyezett monokomponensű készítményekével. IV.4 Farmakodinámia Amlodipin 11/18
Az amlodipin a dihydropiridinek csoportjába tartozó kalcium-ion beáramlást gátló (ún. lassú kalcium-csatorna blokkoló) és gátolja a kalcium-ionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek símaizom-sejtjeibe. Az amlodipin a vérnyomáscsökkentő hatását az erek simaizomzatának direkt relaxálása révén fejti ki. Az amlodipin angina-ellenes hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de az amlodipin a teljes ischaemiás terhelést a következő két hatása útján csökkenti: a. Tágítja a perifériás arteriolákat és ez által, csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amivel szemben a szív dolgozik. Mivel a szívritmus nem változik, a szív kisebb terhelése csökkenti a szívizom energiafelhasználását és oxigénigényét. b. Hatásmechanizmusához valószínűleg hozzátartozik, hogy tágítja a fő koszorúsereket és a koronária-arteriolákat mind az egészséges mind az ischaemiás területeken. Az erek dilatációja növeli a szívizomzat oxigénellátását a koronáriák spazmusa esetében (Prinzmetal vagy variáns angina). Hypertoniás betegekben a napi egyszeri adag klinikailag szignifikáns mértékben 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. A hatás lassan alakul ki, ezért akut hypotonia kialakulása az amlodipin alkalmazásakor nem jellemző. Angina pectorisban az amlodipin napi egyszeri adagja növeli a teljes terhelhetőségi időt, és az anginás roham, illetve az 1 mm-es ST depresszió felléptéig eltelt időtartamot, valamint csökkenti az anginás rohamok gyakoriságát és a nitroglicerin tabletta szükségletet. Az amlodipin nem hozható összefüggésbe káros metabolikus hatásokkal vagy a plazmalipidek változásával, asthmában, diabetes mellitusban és köszvényben szenvedő betegeknek is adható. Alkalmazása koronária-betegségben (coronary artery disease: CAD) szenvedő betegeknél Az amlodipin hatékonyságát ismert koszorúér-betegségben (CAD) szenvedő normotóniás betegek klinikai eseményeinek megelőzésében igazolták az 1997 beteggel végzett független, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo kontrollált CAMELOT vizsgálatban (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Két éven keresztül 663 beteget 5-10 mg amlodipinnel, 673 beteget 10-20 mg enalaprillal és 655 beteget placebóval kezeltek, a sztatinokkal, béta-blokkolókkal, diuretikumokkal és acetilszalicilsavval folytatott standard terápia mellett. A legfontosabb hatékonysági eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. Az eredmények azt mutatják, hogy koszorúérbetegek esetében az amlodipin kezelés csökkentette a nem kívánt kardiovaszkuláris események számát és az angina miatti hospitalizációt és a revaszkularizáció szükségességét. Alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél Haemodinamikai vizsgálatok, valamint NYHA II.-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeken terheléssel végzett kontrollált klinikai vizsgálatok szerint a Norvasc a betegek klinikai állapotát a terhelhetőség, a bal kamrai ejekciós frakció és a klinikai tünetek alapján megítélve nem rontotta. Egy placébóval kontrollált vizsgálat (PRAISE) során, amit NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, digoxin, diuretikumot és ACE-gátlót 12/18
(annak az enzimnek egyik gátlószere, amelyik az angiotenzin I-et átalakítja angiotenzin IIvé) szedő betegeken végeztek, az amlodipin kiegészítő adása nem vezetett a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitásának, illetve a kombinált mortalitás és morbiditás kockázatának növekedéséhez. 1. táblázat Szignifikáns klinikai eredmények előfordulása a CAMELOT vizsgálatban Eredmények Kardiovaszkuláris események aránya, No. (%) amlopidin vs. placebo amlopidin placebo enalapril Veszélyességi ráta (95% CI) p érték E l s ő d l e g e s v é g p o n t Nem kívánt kardiovaszkuláris esemény 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88).003 E g y é n i k o m p o n e n s e k Koronária revaszkularizáció 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98).03 Hospitalizáció angina miatt 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82).002 Nem halálos MI 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46).37 Stroke vagy TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32).15 Kardiovaszkuláris halálozás 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7).27 Hospitalizáció CHF-miatt 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47).46 Újraélesztés szívmegállás miatt 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA.04 Új keletű perifériás érbetegség 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4).24 Rövidítések: CHF: krónikus szívelégtelenség CI: megbízhatósági intervallum MI: myocardiális infarktus PCI: perkután koronária intervenció TIA: átmeneti agyi keringési zavar Egy amlodipinnel végzett hosszú távú, placebo-kontrollos utánkövetéses vizsgálatban (PRAISE-2) ischaemiás szívbetegség meglétére utaló klinikai tünetek vagy vizsgálati leletek nélküli, NYHA III.-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegekben ACE-gátlók, szívglikozidok és diuretikumok állandó dózisának szedése mellett a Norvasc-nak nem volt hatása az összmortalitásra, illetve a cardiovasculáris mortalitásra. Ugyan ebben a betegpopulációban a Norvasc-kal összefüggésben a pulmonalis ödémáról szóló jelentések száma növekedett. Az Antihypertenziv és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében elnevezésű vizsgálat (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) elnevezésű randomizált, dupla-vak, morbiditást-mortalitást elemző klinikai vizsgálatban enyhe-közepes fokú hypertoniában hasonlították össze az újabb 13/18
gyógyszeres terápiás rezsimeket: 2,5-10 mg/nap amlodipin (kalcium csatorna blokkoló) és/vagy 10-40 mg/nap lizinopril (ACE-gátló), mint az egyik lehetséges első vonalbeli kezelést a tiazid típusú diuretikum (12,5-25 mg/nap klórtalidon) hagyományos kezeléssel. Összesen 33357 számú 55 éves vagy idősebb hipertóniás beteget randomizáltak a vizsgálatban és átlagosan 4,9 évig követték őket. A betegeknek legalább még egy (koronáriabetegségre hajlamosító) kockázati állapota vagy rizikófaktora volt: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást megelőzően fél évnél korábbi) vagy egyéb más dokumentált atheroscleroticus cardiovasculáris betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes mellitus (36,1%); HDL-koleszterin <35 mg/dl (11,6%), EKG-val vagy kardiális UH-gal diagnosztizált balkamrai hypertrophia (20,9%) ill. dohányzás (21,9%). Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű koronária-betegség vagy nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus események száma által alkotott összetett végpont volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin alapú, ill. a klórtalidon alapú kezelés között: RR 0,98 95% CI [0,90-1,07] p=0,65. A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség (része az összetett cardivaszkuláris végpontnak) előfordulása szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban a klórtalidon csoporthoz hasonlítva (10,2% szemben 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] mutatta, hogy minkét dózis a placebóhoz képest szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a szisztolés vérnyomást. A két dózis közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. Az amlodipin hosszú távú hatását a növekedésre, pubertásra és az általános fejlődésre nem vizsgálták. Az amlodipin hosszú távú hatásossága a felnőttkori cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentésében gyermekkorban történt kezelés esetén nem bizonyított p<0,001). Nem volt szignifikáns különbség továbbá a bármilyen eredetű mortalitás tekintetében sem az amlodipin, ill. a klórtalidon alapú kezelés között. RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20. Alkalmazása gyermekeken Noha klinikai vizsgálat eredményei bizonyítják, hogy szekunder hypertoniában szenvedő, 6-17 éves gyermeken az amlodipin 2,5 mg és 5,0 mg-os dózisban hatásos, ennek az adott esetben nincs jelentősége, mert az összecsomagolt készítmény csak felnőttek szubsztitúciós terápiája esetében javallt. Az amlodipin hosszú távú hatását a növekedésre, pubertásra és az általános fejlődésre nem vizsgálták. Az amlodipin hosszú távú hatásossága a felnőttkori cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentésében gyermekkorban történt kezelés esetén nem bizonyított. Perindopril A perindopril ACE-gátló. Az ACE olyan enzim vagy kináz, egy exopeptidáz, amely lehetővé teszi az angiotenzin I átalakulását a vasoconstrictor angiotenzin II-vé, valamint elősegíti az vasodilátor bradikinin lebontását inaktív heptapeptiddé. Az ACE gátlása a plazma angiotenzin II tartalmának csökkenését eredményezi, amely fokozott plazma renin aktivitáshoz (a renin-felszabadulás negatív feed-back-jének gátlása révén) és csökkent aldoszteron-szekrécióhoz vezet. Tekintettel arra, hogy az ACE inaktiválja a bradikinint, az ACE-gátlása fokozza a keringő és lokális kallikrein-kinin rendszerek működését is (aktiválva ezáltal a prosztaglandin renszert is). Lehetséges, hogy ezen mechanizmus hozzájárul az ACE-gátlók vérnyomás-csökkentő hatásához, és részben felelős bizonyos mellékhatások (pl. köhögés) kialakulásáért. 14/18
A perindopril aktív metabolitja (perindoprilát) révén fejti ki hatását. A többi metabolit in vitro nem mutat ACE-gátló aktivitást. Hipertónia A perindopril a hipertónia valamennyi fokozatában (enyhe, mérsékelt, súlyos) hatékony; mind fekvő, mind pedig álló helyzetben csökkenti a szisztolés és a diasztolés vérnyomást. A perindopril csökkenti a perifériás vascularis ellenállást, ami vérnyomáscsökkenéshez vezet. Következésképpen a perifériás véráramlás növekszik, a szívfrekvenciára viszont nincs hatással. A vese vérátáramlása rendszerint növekszik, míg a glomerularis filtrációs ráta (GFR) általában változatlan marad. Antihipertenzív hatásának maximuma az egyszeri dózis bevételét követő 4 és 6 óra között van, és fennmarad legalább 24 óráig: a maradékhatás kb. 87-100 %-a a csúcshatásnak. A vérnyomáscsökkenés gyorsan kialakul. Kezelésre reagáló betegeknél a vérnyomás egy hónapon belül normalizálódik és ez az állapot tachyphylaxis előfordulása nélkül fennmarad. A kezelés megszakítása nem vezet rebound hatáshoz. A perindopril csökkenti a balkamra hypertrophiát. A perindopril vasodilatator hatása igazolódott férfiaknál. Javítja a nagy artériák elaszticitását és csökkenti a kisartértiák media/lumen arányát. Egyensúlyban lévő koszorúérbetegek Az EUROPA vizsgálat egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettősvak, placebokontrollos, 4 évig tartó klinikai vizsgálat volt. Tizenkétezerkétszáztizennyolc (12.218) 18 éven felüli beteget randomizáltak a 8 mg perindopril-tert-butilamin (megfelel 10 mg perindopril argininnek) (n = 6 110) vagy a placebo (n = 6 108) csoportba. A vizsgált populáció igazolt koszorúérbeteg volt, akik szívelégtelenség klinikai jeleit nem mutatták. Összességében a betegek 90%-ának szerepelt myocardialis infarktus és/vagy koszorúérrevascularisatio az anamnézisében. A legtöbb beteg a vizsgálati gyógyszerrel egyidejűleg más, ilyenkor szokásos gyógyszereket (thrombocyta-aggregációgátló, lipidcsökkentő, bétablokkoló) is szedett. A hatásosság legfőbb kritériuma az alábbiakból tevődött össze: cardiovascularis mortalitás, nem fatális myocardialis infarktus és/vagy szívmegállás sikeres reszuszcitációval. A napi egyszeri 8 mg perindopril-tert-butilamin (10 mg perindoprilargininnel egyenértékű) az elsődleges végpont tekintetében 1,9%-os szignifikáns abszolút csökkenését eredményezett (20%-os relatív rizikó-csökkenés, 95% CI [9,4; 28,6] p < 0,001). Azon betegek körében, akiknek az anamnézisében myocardialis infarktus és/vagy revascularisatio szerepelt, az elsődleges végpont tekintetében 2,2 %-os abszolút csökkenést eredményezett, amely 22,4 %-os relatív kockázatcsökkenésnek felel meg a placebocsoporthoz képest (95% CI [12,0; 31,6] p < 0,001). IV.5 Klinikai hatékonyság Mind az amlodipin, mind a perindopril klinikai hatékonysága az eredeti készítmények fejlesztése során bebizonyosodott. 15/18
A kérelmező adatokkal igazolta a két hatóanyag széleskörű együttes rendelését valamennyi kérelmezett dóziskombinációban. IV.6 Klinikai biztonságosság Mind a külön, mind pedig az együtt alkalmazott amlodipin és perindopril klinikai hatékonysága és klinikai biztonságossága jól ismert. IV.7 A klinikai szempontok összefoglalása, megvitatása Mind az amlodipin, mind a perindopril farmakodinámiája, farmakokinetikája és toxikológiája jól ismert. A Levenor Kombi készítményt kizárólag szubsztitúcióra lehet alkalmazni, tehát külön klinikai hatékonysági vizsgálat elvégzése nem volt szükséges. A felírási szokások vizsgálata a két készítmény gyakori együtt alkalmazását igazolja, amely a szubsztitúciós indikációt megfelelően alátámasztja. Az összecsomagolt új gyógyszer bioegyenértékűségét a monokomponensű originális készítményekkel ugyanazon bioegyenértékűségi vizsgálatok igazolják, melyek az összetevőknek a megfelelő originális készítményekkel való egyenértékűségét igazolták. Az elfogadott alkalmazási előírás megfelel a két összecsomagolt gyógyszer originális készítményei: a Norvasc és a Coversyl releváns pontjainak. 16/18
V. FARMAKOVIGILANCIA-SZEMPONTOK A gyógyszerrel kapcsolatos gyógyszerbiztonsági tevékenységet egy szerződéses cég látja el, melynek gyógyszerbiztonsági rendszere megfelel a hatályos előírásoknak. A szerződés megfelelő. A készítményt esszenciális hipertónia és/vagy stabil koszorúér-betegségben szenvedő betegek kezelésére használják olyan esetben, ha azonos dózisú külön-külön szedett perindopril és amlodipin készítmény mellett már egyensúlyban vannak. Ilyen esetben a két készítményt a Levenor Kombi készítménnyel helyettesíthetik a kezelőorvosok a betegek jobb együttműködésének elérése céljából. A benyújtott kockázatkezelési terv elfogadható, s ennek alapján a gyógyszer szedése biztonságos. A forgalomba hozatali engedély jogosultja Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentést az első két évben félévente, a következő két évben évente és az 5.évtől 3 évente köteles a hatóságnak benyújtani. 17/18
VI. VÉGKÖVETKEZTETÉS, HASZON/KOCKÁZAT ÉRTÉKELÉS ÉS JAVASLATTÉTEL A készítmény összecsomagolás, az azonos hatóanyagú készítményeket orvosi rendelvényre együtt már használó betegek számára javallt, s mivel a két hatóanyagból előállított készítményeket széles körben és biztonságosan alkalmazzák együttesen, jelen termék alkalmazásakor új kockázat nem merült fel. A benyújtott dokumentáció formailag és tartalmilag megfelelő. A Levonor Kombi készítmények haszon/kockázat aránya pozitív, a forgalomba hozatali engedély kiadása szakmailag indokolt. VII. FRISSÍTÉSEK 18/18