12. Előadás Alkaloidok

12. Előadás Alkaloidok

Alkaloidok Felfedezés: 1805: Sertürner morfin növényi alkáliák 1818: Meissner alkaloidok (= alkáli szerű) 1. növényi eredet 2. -tartalmú, bázikus 3. fiziológiás hatás 1926: Kabay János alkaloida Felosztás: A. Eredet állati vs növényi (pl. mák, anyarozs) B. Szerkezet - alifás - heterociklusos (váz szerint) pirrolidin imidazol piridin, piperidin (nikotin) tropán (kokain) kondenzált piridin (ópium) szterán Elnevezés: -in végződés, de: sztrichnin (Strychnos) morfin (Morpheus, álomisten) nikotin (icot, francia követ) Előfordulás: szerves savak sói Felhasználás: gyógyászat, kábítószer

Kivételek Állati eredetű alkaloidok (szalamandra méreg, varangy méreg) α β C C 2 C3 2 3 4 (1900, Fürth) (anyarozs!) l-α-(3,4-dihidroxi-fenil)- -β-metil-amino-etanol adrenalin op.: 211-212 C 4-imidazol-etil-amin (hisztamin) op.:83-84 C -biogén amin -értágító vérnyomáscsökkenés -allergia mellékvese velő hormon -vérnyomás emelés -glikogén mobilizálás -vérzéscsillapítás 2 Eredet: tirozin hisztidin triptofán p-hidroxi-fenil-etil-amin (tiramin) baktérium (sajtok) ősszájú gerinctelenek (protostomia) -ingerületvezetés

Alifás alkaloidok (nem gyűrűbe zárt atom) Felosztás: -egy atom alkil-amin -több atom alifás (pl. putreszcin, guanidin) -aromás alkil-amin (pl. efedrin, kapszaicin) -aliciklusos alkil-amin -alkanol-amin -aril-alkanol-amin váz -heterociklusos aminoalkohol 2 -(C 2 ) 4-2 putreszcin anyarozs (Secale cornutum) nadragulya (Atropa belladonna) C 3C C C3 1-fenil-2-metil-amino- 1-propanol (efedrin) op.: 187-188 C Ephedra (csikófark) -érszűkítő, vérnyomásemelő C3 2 C 2 guanidin op.: - 50 C répa (Beta vulgaris), szójabab -alapanyag 2C (C2)4 kapszaicin op.: 64-65 C paprika (Capsicum annuum) -csípős 3C C C C C3

eterociklusos alkaloidok I. Piridin-, piperidinvázas alkaloidok Ricinus communis mag (kutyatej féle) (1921) C3 C hántolás sajtolás ricinusolaj C3 ricinin op.: 201,5 C (piridinváz) ricin fehérje (toxin) 3C (C2)5 C C2 ricinolsav triglicerid C (C2)7 C C C2 Conium maculatum bürök (+) termés 2,5%-a Punica granatum gránátalmafa gyökérkérge koniin (folyadék) fp.: 106 C, [α] D = ±15,7 előfordulás: almasav sója hatás: központi idegrendszer Szókratész kivégzése (i.e. 399) pelletierin fp.: 106 C, [α] D = -31,1 hatás: bélférgek (paraziták)

E-E Piperin feketebors (Piper nigrum) Z-Z Kavicin II. Dohány alkaloidok: pirrol- és piridinváz icotiana tabacum (1828) C3 nikotin fp.: 246 C, [α] D = -169,3 oxidáció C anabazin fp.: 276 C, [α] D = -82,4 előfordulás: almasav/citromsav só hatás: idegméreg (stimuláns), növényvédőszer, gyógyszeralapanyag nikotinsav

ikotin - karcinogenezis Karbokation képződés -nitrozo aminból C 3 R + -nitrozo-amin C 3 + R :u (DS, fehérje) + 3C R R + + C 3 karbokation ikotin, mint -nitrozo-amin forrás C3 nikotin C3 + gyűrűfelnyílás (oxidáció) + 3C + C3-1-(3-bipiridil)-1-butanon 4-(-metil--nitrozoamino)- 4-(-metil--nitrozoamino)- -4-(3-bipiridil)-1-butanal a + - -= + Cl -= + acl + -nitrozoamin + + + = + + 2

Alkaloidok lizinből Piperidin váz anabazin koniin lupinin L- Lupinus mutabilis lycopodin (-) - spartein (lupinidin) - a csatorna blokkoló, IV - királis sóképző Kinolizidin váz Lycopodium (kapocs korpafű) Továbbá: piperin, pelletierin

III. Pirrolidinvázas alkaloidok C3 C3 Pt/ 2 (1862) 2C C3 + C3 higrin olaj, fp.: 193-195 C -metil-2-acetonil-pirrolidin Erythroxylum coca (Peru) diazo-aceton -metil-pirrol C3 C3 higrolin op. 34 C (1943)

Tropán váz 2 C C C 2 R C 2 2 C C C 2 R szék IV. Tropán alkaloidok 6 7 R R 5 kád 1 4 2 3 8-metil-8-azabiciklo-[3.2.1]-oktán R = nortropán R = C 3 tropán Atropa belladonna (nadragulya, bolondfű) bogyó Elnevezés: Linné Atróposz (görög) elvágja az életfonalat belladonna (olasz) arcpír (1833) (1860) atropin, op.: 118 C C3 C3 kokain op.: 98 C, [a] D = -15,8 CC3 C2 2 hatás: C 8 15 + C2 tropin tropasav -központi idegrendszer -stimuláns (depresszió) -helyi érzéstelenítés Egyebek: szkopolamin, dioszkorin Erythroxylon coca

Alkaloidok ornitinből Pirrolidin váz higrin (coca levélből, 1889) nikotin C3 Tropán váz L- L-scopolamin Pirrolizidin váz yoscyamus niger (beléndek) Senecio vulgaris (közönséges aggófű) retronecin továbbá: kokain, atropin..

V. Kondenzált piridingyűrűs alkaloidok C3 V.1. Cinchona-alkaloidok 5' 4' 6' 10' 3' 4 10 7 3 8 2 5 9 1 6 C2 11 kínafa kéreg (20) - lázcsillapító - maláriaellenes (protozoon-méreg) 1639, spanyol hódítók (Peru) 7' 8' 9' 1' 2' kinin (1810) 4 aszimmetriás C-atom 2 4 =16 8 V.2. Ópium (mák) alkaloidok Papaver somniferum (mák) kábítószer; görcsoldó -morfin (Sertürmer, 1805) -tebain -narkotin (Robiquet, 1817) -narcein Cinchona succirubra -kodein (Robiquet, 1832) -papaverin (Merck, 1848) Kabay János (1930-33) száraz mákgubó + szalma (2-4% morfin, 0,1-0,25% kodein) 1960: 8500 kg Térszerkezet 8α = kinin, 8β = kinidin (Σ25)

Csoportosítás szerkezet alapján 1-benzil-izokinolin papaverin narkotin narcein fenantrénvázas alkaloidok morfin kodein tebain C3 C3 1 C2 C3 1 C3 C3 papaverin C3 C3 C3 narkotin (tetrahidroizokinolin) ftalid-csoport (lakton) op.: 147 C szerkezet: 1888 szintézis: 1909 görcsoldó (simaizom) éterkötés fontos (etiléter = perparin) op.: 175 C [α] D = -200 (1903, 1911) gyengébb, mint a morfin központi idegrendszer 4 sztereoizomer ópiumban (±) α-gnoszkopin

Morfin-alkaloidok -metil-morfinán op.: 61 C oktahidrofenantrén váz gyűrűs éter a 4C és 5C között B és C gyűrű nem planáris 4 3 5 6 2 A C 7 C3 12 1 11 B 13 14 8 10 9 C3 C3 fenolos 5 aszimmetriacentrum b eufória, fájdalomcsillapítás (-)-morfin op(bp).: 254 C [α] D = - 131 C3 C3 C 3 C 2 - etil-morfin fájdalomcsillapítás C3 C3 C3 C3 C3 heroin fájdalomcsillapítás tebain op.: 193 C [α] D = -219 toxikus (tetanusz hatás) heroin>morfin>kodein kodein op.: 155 C [α] D = -138 köhögés, bélhurut

Alkaloidok fenilalaninból és tirozinból 3C C C C3 efedrin Colchicin (köszvény) Colchicum speciosum L- Phe L- Tyr 2 C3 dopamin C3 C2 1 morfin C3 C3 papaverin

V.3. Kuráre alkaloidok C3 3C Cl - + 3C (+)-tubokurarin-klorid Bp.: 275 C, [α] D = + 202 + Cl - C3 C3 C 3 - bis-benzil-izokinolin váz - tetrahidro - éterkötés nyílméreg ingerületátvitel blokkolása véráram, de nem emésztőrendszer Chondrodendron tomentosum... candicans V.4. Anyarozs alkaloidok (>12) (Secale cornatum) kadaverin, putreszcin, hisztamin, tiramin (1932-54) lizergsav D-Pro a-ketonsav (piroszőlősav) L-a-aminosav 3 lizergsav bp.: 240 C [α] D = +32 C C3 h i d r o l í z i s C 3 -C 2 C 3 -C 2 Ergot = anyarozs (fr, ang) C lizergsav-dietilamid (1943)

VI. Purinvázas alkaloidok pirimidin imidazol C3 1 5 7 8 3 9 C3 xantin C3 C3 C3 C3 C3 2 1,3-dimetil-xantin teofilin op.: 272 C Kossel (1889) tealevél hideg vízben rosszul, forró vízben jól, vizelethajtó Koffein előállítás guanin a 2 /Cl 2 xantin dezaminálás 3,7-dimetil-xantin teobromin op.: 351 C E. Fischer (1882) kakaócserje (Theobroma cacao) kakaóbab 1,8%, vizelethajtó 1,3,7-trimetil-xantin koffein op.: 237 C Runge, Robiquet Pelletier (1820-21) kávészem kávébab 1,5% tealevél 5,0% kóladió 2,0% (100-150 mg/csésze) (C 3 ) 2 S 4 p=8-9 30-35 C -metilezés C3 C3 koffein C3

VII. Strychnos-alkaloidok Strychnos nux vomica mag és kéreg Pelletier és Caventou (1819) G D R R R A B C E F R sztrichnin: R = brucin : R = C 3 A + B indol váz C + D kinolin váz F gyűrűs éter 6 aszimmetriacentrum szerkezet: 1948 szintézis: 1954-55 térszerkezet: 1956 C3 C3 sztrichnin op.: 286-290 C, [a] D = -139 (5-8 mg/kg) merevgörcs brucin op.: 178 C [a] D = -121

Alkaloidok triptofánból - glükóz L- Trp szekologanin (terpén) 3 triptamin sztriktozidin (3α), vinkozid (3β) sztrichnin catharanthin Vinca major (rózsameténg)

atásmechanizmus: tubulin polimerizáció vinca alkaloidok taxol

Alkaloidok bioszintézise áttekintés Kiindulási vegyületek 2 2 2 2 2 ornitin, rn lizin, Lys (K) fenilalanin, Phe (F) 2 C 3 S 2 2 triptofán, Trp (W) metionin, Met (M) tirozin, Tyr (Y) Reakciók (enzim) a) 2 -C(R)-C 2 -C 2 (R) + C 2 dekarboxilezés, amin b) 2 -C(R)-C R-C 2 -C 2 (R) C-C-(R) oxidatív dezaminálás c) R 1 -C + R 2-2 R 1 -C=R 2 + 2 Schiff-bázis reakció d) 2 C + (C 3 C 2 ) 2 2 C=(C 3 C 2 ) 2 + 2 Mannich-reakció

A. B. 2C 2C C glicerin C 2 2 rnitinből képződő alkaloidok (Pirrolidin-piridin csoport) pl. nikotin, atropin vagy kokain C 2C P glicerin- aldehid- 3-foszfát rn C + 2 C C2 Asp C C kinolinsav C C C C - C 2 C 2 2 putreszcin -metilezés nikotinsav 2 C3 - metil-putreszcin C C dezaminálás/oxidáció C3.. gyűrűzárás + C3 - metil-pirrolidin nikotin C3

rnitinből képződő alkaloidok (tropánváz csoport) pl. nikotin, atropin vagy kokain C 2 2 rn - C 2 2 2 putreszcin -metilezés 2 C3 - metil-putreszcin dezaminálás/oxidáció C gyűrűzárás C3 + C3 + - + C3 + 3 C-C-C 2 -C acetecetsav - metil-pirrolidin 7 1 2.. 6 R- C 3 3 5 4 tropánváz (atropin, kokain)

Fenilalaninból és tirozinból képződő alkaloidok 2 C C2 C 2 C2 - C 2 C [] C 2 C C2 C 2 C C C3 L-Phe C3 C C C3 [] L-Met nor-ψ-efedrin efedrin 2 C C 2 C2 C3 C2 2C - C 2 2C 2C L-Tyr tiramin -metil-tiramin 3C 2 2C C C - C 2 2 2C C2 3C 2 2C C2 hordenin C3 C3 DPA C3 (3,4-dihidroxi-fenilalanin) dopamin meszkalin

Fenilalaninból és tirozinból képződő alkaloidok (Izokinolin/fenantrén csoport) 2 C 2 + C L- Tyr dopamin 3,4-dihidroxifenilacetaldehid norlaudanozolin 3C C3 C3 3C 3C C3 retikulin C3 papaverin C3 R C3 C3 C3 tebain R = C 3 R = kodein morfin

eurotranszmitterek 1. Acetil-kolin/kolin 2. Biogén aminok 2.1. Katekolaminok dopamin, noradrenalin, adrenalin, 2.2. Indolaminok szerotonin, hisztamin Kolinerg rendszer Monoaminerg (Biogén aminok)

1. Acetil-kolin/kolin + (C 3 ) 3 -C 2 -C 2 - + C 3 -C-S-CoA kolin acetil-koenzima E: kolin acetil transzferáz + (C 3 ) 3 -C 2 -C 2 --C- C 3 + S-CoA acetil-kolin receptor: nikotinos acetil-kolin acetil-kolin kolin hidrolízis E: acetil-kolin észteráz ikotin (1828) C3 alacsony koncentráció: stimulál magas konc.: gátol muszkarinos acetil-kolin receptor Muszkarin: stimulál (1957) op.: 181 C 3C C3 + 3C C3 Amanita muscaria hatóanyaga 100g 16mg Atropin: gátol C3 atropin op.: 118 C C2

2. 1. Katekolaminok (bio)szintézis (szimpatikus idegsejtben) Tyr nor-adrenalin 2 2C 3 + C C2 C C metilezés (S-adenozil-Met) E: transzmetiláz oxidáció hidroxilezés E: Tyr hidroxiláz oxidáció E: hidroxiláz DPA (3,4-dihidroxi -fenilalanin) 2 E: dopa dekarboxiláz 2C C2 2 2C C (3,4-dihidroxi- -feniletilamin) dopamin (Parkinson-ellenes szer) C C3 adrenalin 2 + C2 C3 2 + C2 C C inaktiváció E: katekol--metil transzferáz C3 3--metil adrenalin receptor: adrenoreceptorok inaktiváció E: monoamin oxidáz C C α a 1 : nyálmirigy a 2 : kp-i idegrsz. β β 1 β 2 3,4-dihidroxifenilglikol aldehid

Kábítószerek Csoportosítás (W) Lágy drogok - marihuana - szedativumok - hipnotikumok - antihisztaminok Kemény drogok - heroin - kokain - morfin Áttekintés 1. Lágy drogok (marihuana, hasis) 2. allucinogének (LSD, amfetamin, meszkalin) 3. Kemény drogok (ópium, morfin, heroin, metadon) 4. Szipózásra használt (oldó)szerek: (éter, aceton, kloroform, benzol, toluol) 1. Lágy drogok (marihuana, hasis): indiai kender Cannibis saliva var. indica 3 op.: 76-77 o C 1 9 Kannabinol, 1-hidroxi-3-pentil-6,6,9-trimetil-6-dibenzopirán

2. alucinogének (A. Stoll, A. ofmann, 1938) 5 3 C 3 C 2 8 1 16 C 3 C 2 C 10 15 Lizergsav dietilamid (szintetikus) szintézis: 1938 hallucinogén hatás: 1943 5-β, 8-β 1. + C 3 -C 2 --C 2 -C 3 2. + izomerizáció 3 C 8 5 10 16 3 1 15 5-β, 8-α Lizergsav azid (Ergolinváz)

Anhalonium Lewini, kaktusz, 1886 2 op.: 35-36 o C Peyote (Lophophora williamsii) 3 C C 3 C 3 Trichocereus pachanoi meszkalin (San Pedro) β-(3,4,5-trimetoxi-1-fenil)-etil-amin 2 fp.: 200 o C Szintézis: L. Edealeno, 1887 Élettani hatás: 1910 Efedrin helyettesitő hatás: 1927 Kábitószer: 1945-1970 i.v. pszichostimuláns, függőség 2 - C 3 fp.: 200 o C DL-amfetamin 2-amino-1-fenil-propán 3,4-metiléndioxi--metil-amfetamin ecstasy metamfetamin 2-aminometil-1-fenil-propán speed

3. Kemény drogok (ópium, morfin, heroin, metadon) op.: 232-235 o C 3 C 3 C 7 1.Cl Metadon 6-dimetil-amino-4,4-difenil-3-heptanon-hidroklorid (szintetikus, opiát receptoron hat)