Mottó: Harmonikus oszcillátor, hidrogénatom. Van-e más is a világon? Én nem tudhatom, De ha netán volna más, azt rúgja meg a ló, Az csak perturbáció. Részlet a Fizikus Indulóból Idegi oszcillációk
Mit jelentenek a szavak? Oszcilláció: valamilyen mennyiség (pl. membránpotenciál, kálcium koncentráció, stb.) periodikus (itt csak időben periodikus) változása. (Kulcsszavak, amikre gondolni érdemes még: dinamikai rendszer, fázistér, trajektória, határciklus). Idegi: periodikusan ismétlődő jelenségeket az idegrendszer sok szerveződési szintjén, számos részében és sokféle mennyiséggel kapcsolatban megfigyeltek. Pl. az alvás ébrenlét ciklustól az egész agyra kiterjedő makroszkopikus elektromos aktivitás mintázatokon (görög betűkkel jelöltek) keresztül az idegsejteken belül lejátszódó folyamatokig (ioncsatornák nyitás zárása). Valójában megkülönböztetést tehetünk az agyi és az idegi oszcilláció fogalma között: míg az előbbit általában az agykérgen mérhető elektroenkefalogrammban (EEG) megmutatkozó periodikus jelre értik, utóbbi valamilyen belsőbb beavatkozással (egyes idegsejtek extra-, vagy intracelluláris mérése, helyi térpotenciál, stb.) nyert adatokra vonatkoznak.
EEG ritmusok I. Történetileg az agyi oszcillációkat frekvenciájuk alapján kategorizálják. Az alábbi lista rövid bemutató csupán (mely az EEG ritmusokat osztályozza), a képet árnyalja, hogy pontosan milyen állatban, annak is melyik agyterületén és pontosan milyen tulajdonságú egy adott frekvenciájú ritmus. Gamma (γ): 30 100 Hz-es ritmus, mely az érzékelésben, megismerésben játszhat szerepet emberben és patkányban egyaránt. Beta (β): 12 30 Hz. A kis amplitúdójú beta oszcillációt az aktív viselkedési állapottal kapcsolják össze (munka, játék, stb.). Különféle szerekkel, melyek általában stimulánsok (pl. kis mennyiségű alkohol, nikotin a cigarettában, koffein, stb.) is kiváltható. Szenzorimotoros ritmus (SMR): 12 16 Hz-es oszcilláció, melyet a fizikai jelenlét érzésével kapcsolnak össze. A mozgás gátolja ezt az oszcillációt, nyugalomban lehet mérni. Alacsony SMR lehet autizmusra, vagy figyelemzavarra (Attention Deficit Disorder) utaló jel. Alfa (α): 8 12 Hz. Nyugodt, koncentrált állapottal kapcsolják össze emberben. Legkifejezettebb a látókéreg felett, csukott szemű emberben. Elalváskor, vagy a szem kinyitásakor csökken az erőssége. Hasonló a mű (µ) ritmus, melyet a motoros kéreg felett lehet mérni. Mesterségesen is kiváltható kannabisszal (kulcsszavak még: 60-as évek, vízöntő, stb.)
EEG ritmusok II. Theta (θ): 4 8 Hz. Emberben elalváshoz, illetve az alvás bizonyos szakaszaihoz (pl. REM) kötik, de hallucinációk, illetve hipnózis alatt is mérhető. Hallucinogén szerekkel, pl. LSD váltható ki. Patkányban az egyik leginkább kutatott oszcilláció, mert szerepet játszik a olyan fontos esetekben, mint a tanulás, illetve affektív és kognitív folyamatokban. A vizsgálatokat szinte minden agyi szinten, a szinapszisoktól a több agyterületet átfogó vizsgálatokig végzik. Delta (δ): 4 Hz-ig. A leglassabb oszcilláció, melyet mély álomban (az alvás alatt hosszú periódusokban), vagy egyes területek sérülésekor figyelnek meg. Altatókkal, erős nyugtatókkal váltható ki delta állapot. Az elektroenkefalogramm, elektroenkefalográfia kifejezések Hans Berger német fiziológustól származnak, aki az 1920-as években kezdte kísérleteit (bár vele egyidőben már sokan foglalkoztak a skalpon végzett elektromos vizsgálati technikával, sőt az első EEG-nek tekinthető mérést Vladimir Vladimirovics Pravdics-Neminsky publikálta 1913-ban kutyából).
Alvásfázisok Egy éjszaka során a koponyáról elvezethető EEG aktivitás mintázata ciklikusan változik. NREM: lassú hullámú alvás. A leglassabb δ oszcilláció a kéreg és a thalamus összjátékaként keletkezik. A REM alvás EEG-je az ébrenléti EEGhez hasonĺıt. Mi határozza meg, hogy mikor melyik állapot következik? Hogyan keletkeznek? Hol és hogyan jön létre a ritmus, mi szinkronizál? Milyen áramokat mérünk? Mi a funkciójuk? Forrás: Kognitív idegtudomány Osiris, 2003 Budapest
Oszcillációk keletkezése egysejt Neurális ritmusok generálásában a különféle agyi szerveződési szinteken lévő elemek hatnak kölcsön: Az EEG-vel, vagy makroszkópikus elektródával mérhető ritmikus viselkedés mögött periodikus, szinkronizált egysejt viselkedés áll. A ritmusgenerálás vizsgálatához két kérdést kell tárgyalni: 1., hogy mi okozza a periodikus viselkedést; 2., hogy mi okozza a szinkronizációt. Láttuk, hogy egyedülálló idegsejtek képesek periodikus membránpotenciál oszcilláció, vagy periodikus akciós potenciál generálására. Ezek pontos tulajdonságait a membránba ágyazott ioncsatornák fajtái, tulajdonságai, illetve a sejt passzív tulajdonságai, morfológiája szabja meg. 0.01 Küszöb alatti MPO 0.01 Periodikus akciós potenciálok 0.02 Periodikus börsztök 0 0 0.01 [volt] 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 0 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 [másodperc] [volt] 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 [másodperc] [volt] 0.06 0.06 0.4 0.45 0.5 0.55 0.6 0.65 0.7 0.75 0.8 0.85 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 [másodperc]
Oszcillációk keletkezése egysejt A sejtszintű oszcilláció leírására számtalan modell alkalmas, pl.: A Hodgkin Huxley modell konstans áram hatására periodikusan generál akciós potenciálokat. A HH modell, illetve annak különféle áramokkal, részletes morfológiával kiegészített utódai igen célszerű eszközök arra, hogy az oszcilláció sejtszintű generálásának kérdését vizsgáljuk (pl. egy adott áram hatására hogyan változik a sejt által generált oszcillációk frekvencia tartománya). Az integrate & fire modell, illetve annak variánsai lehetséges eszközök arra, hogy egyszerű periodikus viselkedést vizsgáljunk. Itt természetesen nem a sejtszintű mechanizmusokra koncentrálunk, hanem a populációs viselkedésre. A ráta és a fázis modellek pedig kimondottan periodikusan viselkedő sejtek leírására készültek. φ (t) φ (t=0) A fázismodellt egy egyszerű esetben a következő matematikai konstrukció írja le: θi (t) = ω i, θ i (t) [0..2π] Ennek az egyenletnek a megoldását jól ismerjük: θ i (t) = (ω i t + θ i (t = 0) mod 2π
Oszcillációk keletkezése hálózat Milyen mechanizmusok játszhatnak szerepet abban, hogy egy neurális hálózat szinkronizált aktivitást mutasson? Háttér serkentés Csacsogó sejt Kölcsönös gátlás G G Serkentés Gátlás S G Kölcsönös serkentés (késleltetéssel) S S Természetesen egy valódi agyterületen egyszerre több mechanizmus is szerepet játszhat.
Központi mintázat generátor (CPG) I. Élőlények mozgásához szükség lehet izmok periodikus vezérlésére (helyváltoztatás, légzés, rágás, vakaródzás). Ezt vezérelheti egy jól elkülöníthető neurális szerkezet a CPG. Ezek állhatnak néhány, vagy sok idegsejtből, és képesek külző kontroll nélkül ritmikus viselkedést generálni. Ugyanakkor a külső ingerekre, illetve belső hatásokra képesek többféle ritmus létrehozására. A CPG-k leírásának egy nagyon egyszerű módja a fázismodellel történhet. LH LF RH RF LH LF RH RF LH LF RH RF LH LF RH RF WALK TROT PACE GALLOP A macska különféle járásmódjai. Fehér négyszög: felemelt láb, fekete négyszög: földön lévő láb. Ref.: Pearson, K. The control of walking, Scientific American 235: 72 86 Forrás: The Book of GENESIS http://www.genesis-sim.org/genesis/ibog/ibogpdf/index.html Figure 8.3 Idealized diagram of the stepping movements of the cat for different characteristic gaits. Open bars represent a lifted foot, and closed bars denote a planted foot. Figure adapted from Pearson (1976).
Központi mintázat generátor (CPG) II. h ij csatolással csatolt oszcillátorok: θ1 (t) = ω 1 + h 12 (θ 1, θ 2 ) θ 2 (t) = ω 2 + h 21 (θ 2, θ 1 ) Bevezetjük a fáziskülönbséget: Φ(t) = θ 1 (t) θ 2 (t) Ekkor: Φ(t) = θ1 (t) θ 2 (t) = = (ω 1 ω 2 ) + (h 12 (θ 1, θ 2 ) h 21 (θ 2, θ 1 )) Tegyük fel, hogy h ij (θ i, θ j ) = h (Φ), h ij (θ i, θ j ) = 0, ha θ i = θ j Például: h ij = a ij sin(φ) Ezzel a példával: Φ(t) = (ω1 ω 2 ) (a 12 + a 21 ) sin (Φ(t)) Akkor kapunk 1:1 fáziscsatolt megoldást, ha az oszcillátorok «közötti fáziskülönbség nem változik az időben, azaz, ha Φ(t) ω1 ω 2 = 0, vagyis Φ(t) = Φ = arcsin. a 12 + a 21 Minthogy az arcus sinus függvény -1 és 1 között vesz fel valós értékeket, ha a fenti hányados ebbe az intervallumba esik, fáziscsatolt a két oszcillátor, frekvenciájuk azonos, a köztük lévő fáziskülönbséget az arcus sinus adja radiánban. Ha ellenben a hányados értéke nagyobb egynél, vagy kisebb mínusz egynél, nincs fáziscsatolás, az oszcillátorok sodródnak egymáshoz képest Hasonlóan tárgyalható több neuron különféle hálózatokba kapcsolt rendszere. arcsin(z) 2 1.5 1 0.5 0 0.5 1 1.5 2 1 0.5 0 0.5 1 z
Alvás-ébrenlét: thalamo-kortikális ritmusok Spindle oscillations in reticular thalamic (RE), thalamocortical (Th-Cx, ventrolateral nucleus), and cortical (Cx, motor area) neurons. A, circuit of three neuronal types. B, two rhythms (7-14 Hz and 0.1-0.2 Hz) of spindle oscillations in cortical EEG. C, intracellular recordings in cats under barbiturate anesthesia. Note rhythmic spike-bursts of RE neuron during a spindle sequence and concomitant IPSPs leading to post-inhibitory rebound bursts in Th-Cx neuron. Forrás: Mircea Steriade: THE CORTICOTHALAMIC SYSTEM IN SLEEP Frontiers in Bioscience 8, 878-899, 2003
Thalamo-kortikális ritmusok II. The cortical slow oscillation groups thalamically generated spindles. CAT 1, intracellular recording in cat under urethane anesthesia from area 7. Note slow oscillation of neuron and related EEG waves. One cycle of the slow oscillation is framed in dots. Part marked by horizontal bar below the intracellular trace (at left) is expanded above (right) to show spindles following the depolarizing envelope of the slow oscillation. CAT 2, dual simultaneous intracellular recordings from right and left cortical area 4. Note spindle during the depolarizing envelope of the slow oscillation and synchronization of EEG when both neurons synchronously display prolonged hyperpolarizations. Forrás: Mircea Steriade: THE CORTICOTHALAMIC SYSTEM IN SLEEP Frontiers in Bioscience 8, 878-899, 2003
Thalamo-kortikális ritmusok III. The slow oscillation during natural SWS and its obliteration during transition to wakefulness. (from top to bottom: depth- EEG from left area 5; intracellular activity of RS neuron from left area 7; and electromyogram (EMG)). Note phasic hyperpolarizations in area 7 neuron, related to depth-positive EEG field potentials, during SWS, tonic firing upon awakening marked by EEG activation and increased muscular tone, and slight depolarization occurring only after a few seconds after awakening and blockage of hyperpolarizations. Forrás: Mircea Steriade: THE CORTICOTHALAMIC SYSTEM IN SLEEP Frontiers in Bioscience 8, 878-899, 2003
Egy konkrét példa MSDB (kísérletek) Forrás: E.S. Brazhnik and S.E. Fox. Exp. Brain Res. (114) 1997
Egy konkrét példa MSDB (modell I.) Polarized network with GABAergic connections 50 mv Cluster-firing neurons 80 Antiphasic firing activity of the two subpopulations 70 Postsynaptic cell 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 Presynaptic cell 180 1 s Preferred firing phase of the neurons 90 135 45 0 Number of cell 60 50 40 30 20 10 1 1.2 1.4 1.6 1.8 time (s) 2 Number of ISIs 3000 2500 2000 1500 1000 500 ISI histogram 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 225 270 315 Autocorrelation -0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 time (s) 0 0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 time (s) Population activity (spikes) 20 15 10 5 0 1 1.2 1.4 1.6 1.8 time (s) 2 20 0-20 -40-60 Membrane potential (mv) Forrás: Ujfalussy B. és Kiss T. Journal of Comp. Neurosci. 21(3) 2006
Egy konkrét példa MSDB (modell II.) Cluster-firing glutamatergic neurons Fast-firing neurons 50 mv 80 Antiphasic firing of the two GABAergic subpopulations 70 Postsynaptic cell 1400 1200 1000 800 600 400 200 Random GABAergic network 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 Presynaptic cell ISI histogram 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Preferred firing phase of the neurons ESP -0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 time (s) 0 0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 time (s) 180 135 225 ISP 90 270 200 ms 45 315 Autocorrelation 0 Number of cell Population activity (spikes) 60 50 40 30 20 10 20 15 10 5 0 1 1.2 1.4 1.6 1.8 time (s) 2 1 1.2 1.4 1.6 1.8 time (s) 2 20 0-20 -40-60 Membrane potential (mv) Forrás: Ujfalussy B. és Kiss T. Journal of Comp. Neurosci. 21(3) 2006
Egy konkrét példa a hippokampusz I. (anatómia) Forrás: University of Bristol, Center for Synaptic Plasticity Homepage
Egy konkrét példa a hippokampusz II. (theta ritmus) NATURE VOL 421 20 FEBRUARY 2003 www.nature.com/nature R Figure 4 Distinct interneuron classes genera ripple oscillations in vivo. a, Discharge frequ parvalbumin-positive basket cells, axo-axoni non-theta/non-sharp-wave (n) and sharp-wav probabilities of different cell types are shown interneuron as coloured lines. For clarity, two the trough of the theta cycles recorded extra column). The start, maximum amplitude and are marked as 21, 0 and 1, respectively (righ of neurons to the network patterns are simila discharge probability of individual cells. 2003 NaturePublishing Group Források: Buzsáki Gy. Neuron 2002 (bal); T. Klausberger és mtsai. Nature 2003 (jobb)
Egy konkrét példa a hippokampusz III. (modell) Forrás: Orbán G. és mtsai. J. Neurophysiology 2006
Oszcillációk keletkezése - összefoglalás Mi volt a ritmus-generátos a hippokampális theta és gamma ritmus esetében? Mily sejtek membrán áramait lehet mérni EEG elektróddal? Miért? A szinaptikus áramokat vagy az akciós-potenciálokat lehet látni? Mi a ritmus-generátora az alvási-orsóknak? Az EEG-n látható alvási orsók esetében mely sejtek aktivitását mérjük?
Oszcillációk funkcionális szerepe Feltételezhető, hogy az idegi oszcillációk valammilyen, az idegrendszer működéséhez, idegi számításokhoz kapcsolódó okból jönnek létre. Egy-egy jellemző oszcillációs mintázat azt jelezheti, hogy az adott terület valamilyen típusú számításokat végez. A talamo-kortikális rendszerben nem ugyanaz történik pl. β mint δ aktivitás alatt. Az érdekes kérdés azonban inkább az, hogy miben és hogyan segítik ezt a speciális feladatot az idegi oszcillációk? (Nyílván nem csak azért vannak ott, hogy tudassák a vizsgálódó elektrofiziológussal, hogy most valami különös történik.) Közös órajel az együtt dolgozó idegsejtek számára (egy periodikus jelhez képest lehet fázisokat mérni, és ez lehetőséget teremt a fázis-kód kialakítására. A fázis-kód egyik alkalmazása a koncentrációtól független szagfelismerés. Gray és mtsai. felvetették a perceptuális binding hipotézist. Szerepet játszhatnak a tanulásban (tüzelési idő függő szinaptikus változás, STDP). Szerepet játszhat memórianyomok kialakításában, tárolásában és visszakeresésében. A jel/zaj arány növelése (pl. sztochasztikus rezonancia) Periodikus vezérlése a test valamely részének. A következőkben néhány példa modellt nézünk meg ezekre.
Szagok koncentráció invariáns kódolása fázisokkal Több sejt tüzelésének egymáshoz viszonyított relatív fázisa kódolhat egy szagot. Ha ezek a relatív tüzelési idők függetlenek a szag koncentrációjától, akkor olyan rendszert kapunk, mely bármilyen erős szagot képes kategorizálni. A kiolvasó (dekódoló) rendszernek olyan, hogy adott tüzelésmintázatokra érzékeny. (JJ Hopfield: Pattern recognition computation using action potential timing for stimulus representation. Nature 376:33 36) Forrás: Lengyel M. és mtsai. Biological Cybernetics 2005
Perceptual binding Forrás: C.M Gray, Neuron 1999 A.K. Engel et al., Nature Reviews Neurosciences 2001
Binding hipotézis Az idegi oszcillációk Gray és mtsai. 90-es években, a macska látókérgében végzett vizsgálatai kapcsán váltak különösen izgalmas témává (Charles M. Gray, Peter König, Andreas K. Engel & Wolf Singer: Oscillatory responses in cat visual cortex exhibit inter-columnar synchronization which reflects global stimulus properties. Nature 338, 334 337)
7 ± 2 rövidtávú memória tárolása humán kísérletek Forrás: JE. Lisman és MAP. Idiart Science 1995 A, Emberi munkamemória kapacitás (a teljes lista korrekt előhívásának a valószínűsége). B, Válasz látencia az s-edik listaelemnél. C-D: csatolt oszcillációk emberben és patkányban. E, After-depolarizációs hullám intracellulárisan mérve kortikális piramissejten.
7 ± 2 rövidtávú memória tárolása oszcillációs modell This work suggests that brain oscillations are a timing mechanism for controlling the serial processing of short-term memories. Forrás: JE. Lisman és MAP. Idiart Science 1995
Fázis precesszió a hely kódolása A hippokampális megfigyeltek olyan sejteket (helysejtek, place cells), melyek csak a környezet egy adott helyén (hely mező, place field) aktívak. Ezek mind aktivitásuk nagyságával, mind az akciós potenciálok, hippokampális theta oszcillációhoz viszonyított fázisával kódolják az állat helyét. Forrás: Lengyel M. és mtsai. Biological Cybernetics 2005
Fázis precesszió a hely kódolása Navigáció: STDP (spike timing dependent plasticity) az egymás utáni helysejtek közötti szinapszisok megerősödnek. Az, hogy mikor ki ki után következik, az attól függ, hogy milyen irányból jön az állat. A szinapszisokat lehet modulálni az ún. head-direction sejtek aktivitásával. Forrás: Lengyel M. és mtsai. Biological Cybernetics 2005
Fázis precesszió a hely kódolása Felfedezés, a cél irányának hozzárendelése a helyhez és mozgás a cél felé Forrás: O. Trullier and JA Meyer, Biological Cybernetics 2000
A tanítás és az előhívás szétválasztása Forrás: MA Hasselmo et al., Neural Computation 2002 Tanítás: erős külső input, gyenge rekurrens dinamika, rekurrenseken LTP, piramissejtek hiperpolarizálva (csak a nagy serkentést kapók tudjanak tüzelni). Előhívás: gyenge EC bemenet, rekurrens dinamika dominál, nincs LTP, piramissejteken diszinhibició.
Elektromos halak Gyengén elektromos halak: zavaros vizekben élnek (Amazonasz, Nílus...) Vizibolhákkal táplálkoznak. Elektromos szerv: módosult izom vagy idegsejtek, néhány tucat mv-os elektromos mező. Nagy axonok egymással párhuzamosan futnak, és szinkronizált aktivitást mutatnak. Forrás: Erik Harvey-Girard, http://www.apteronote.com
Elektromos halak Érzékelés: π-unitok az egész bőrben, de főleg a fejen. Kétféle receptor: T a frekvencia és P az amplitudo detektálására. Mind a denevér az ultrahanggal, ők is így érzékelik a körülöttük lévő világot (képesek elkapni a vizibolhákat). Forrás: Erik Harvey-Girard, http://www.apteronote.com
Elektromos halak Kommunikáció a halak között: JAR jamming avoiding reflex eltekeri a frekvenciáját. Ciripelés: rövid amplitudó és frekvencia-modulált egységek, feltehetően kommunikációs céllal. Forrás: Erik Harvey-Girard, http://www.apteronote.com