Dr. Keresztes Katalin

AZ AUTONOM ÉS SZENZOROS NEUROPATHIA GYAKORISÁGA ÉS RIZIKÓFAKTORAI FRISSEN FELFEDEZETT 1-ES TÍPUSÚ DIABETES MELLITUSBAN ÉS PRIMER BILIARIS CIRRHOSISBAN DOKTORI (PH.D.) ÉRTEKEZÉS TÉZISEI Dr. Keresztes Katalin Készült: Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, I.Sz. Belgyógyászati Klinika Ph.D. program: 1/2 "A cardiovascularis adaptáció klinikai vizsgálata ép és kóros körülmények között" Opponensek: Prof. Dr. Pogátsa Gábor, MTA doktora, Professor Emeritus, Ph.D., D.Sc. Dr. Pánczél Pál egyetemi docens, Ph.D. Szigorlati Bizottság: Elnök: Prof. Dr. de Chatel Rudolf egyetemi tanár, MTA doktora Prof. Dr. Gerő László egyetemi tanár, MTA doktora Prof. Dr. Halmos Tamás c. egyetemi tanár, MTA doktora Témavezető: Prof. Dr. Kempler Péter Programvezető: Prof. Dr. Monos Emil Semmelweis Egyetem Budapest 2005

ÖSSZEFOGLALÁS Az autonom és szenzoros neuropathia a cukorbetegség és a krónikus májbetegségek rossz prognózisú szövődménye. Tanulmányunkban elsőként értékeltük az autonom és szenzoros neuropathia gyakoriságát és rizikófaktorait frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben és primer biliaris cirrhosisban. Eredményeink igazolják, hogy az autonom és szenzoros neuropathia a frissen felfedezett 1- es típusú diabetes gyakori szövődményei, amelyek szoros összefüggésben vannak egymással. A károsodás a paraszimpatikus és szimpatikus rendszert, illetve a vastag és vékony szenzoros rostokat egyaránt érinti, és már a betegség felismerésekor is jelentős fokú lehet. A hagyományos kardiovaszkuláris rizikófaktorok (a dohányzás, hypertonia és hypercholesterinaemia) a neuropathia rizikófaktorainak tekinthetők frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben is. Ezek a megfigyelések alátámasztják a vaszkuláris tényezők szerepét a neuropathia patogenezisében. Az autonom idegrendszer károsodása már az 1-es típusú diabetes felfedezésekor is összefüggésben van a QT-távolság megnyúlásával, ami alátámasztja, hogy megnyúlt QT-távolság észlelésekor az autonom funkció vizsgálatát is érdemes elvégezni. Az autonom és szenzoros károsodás a primer biliaris cirrhosis (PBC) gyakori, egymással szorosan összefüggő szövődményei. Új adatként igazoltuk a szívfrekvencia variabilitás (HRV) idő-, és frekvencia-tartománybeli paramétereinek jelentős beszűkülését PBC-ben. A HRV analízis érzékenyebb módszernek bizonyult az autonom károsodás kimutatásában, mint a hagyományos reflex-tesztek, és a paraszimpatikus és szimpatikus rendszer egyidejű károsodását mutatta. Az autonom neuropathia szoros összefüggést mutat a betegség fennállásának időtartamával és súlyosságával, illetve a hepatocelluláris funkciót jelző biokémiai paraméterekkel is. Elsőként mutattuk ki, hogy a szenzoros károsodás jellemzője PBC-ben a hyperaesthesia, ami szerepet játszhat a PBC-t jellemző viszketés kialakulásában. A sympathovagalis egyensúly felborulása egyértelmű kapcsolatban van az eseti-, és 24-órás-átlagvérnyomás csökkenésével és a vérnyomás variabilitás beszűkülésével. Ezek a megfigyelések alátámaszthatják az autonom neuropathia szerepét a hiperdinamikus keringést jellemző szisztémás vazodilatáció létrejöttében. 2

BEVEZETÉS A neuropathia az esetek döntő többségében nem önálló kórkép, hanem más betegségek részjelensége vagy szövődménye. Ebből is következik, hogy a neuropathia a lehető legszélesebb értelemben vett interdiszciplináris problémakör, amely a belgyógyászat és neurológia határterületén kívül a sebészet-érsebészet, reumatológia, ortopédia, gyermekgyógyászat, urológia és rehabilitáció területét is érinti. A neuropathia határterületi problémáival összefüggésben felmerülő gyakorlati klinikai kérdések vezettek arra az elhatározásra, hogy a neuropathia klinikai jellemzőit, esetleges közös vonásait cukorbetegekben és krónikus májbetegekben is vizsgáljam. Az autonom és szenzoros károsodás az alapvetően progrediáló neuropathia formák közé tartozik, amelynek klinikai és prognosztikus jelentőségére leginkább az utóbbi 5-10 évben derült fény. Cukorbetegekben és krónikus májbetegekben végzett követéses vizsgálatok igazolták, hogy az autonom neuropathia jelenléte az etiológiától függetlenül ötszörösére növeli a halálozást. A perifériás szenzoros neuropathia rossz prognózisát erősíti meg az a közelmúltbeli tanulmány is, amelyben 6 éves utánkövetés során a perifériás neuropathiát az újkeletű lábfekély és a halálozás legjobb előrejelzőjének találták. A rossz prognózist is figyelembe véve tűztük ki célul az autonom és szenzoros funkció átfogó vizsgálatát frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben és primer biliaris cirrhosisban, mivel erre vonatkozó vizsgálatok eddig még nem történtek. Az autonom neuropathiával összefüggő emelkedett mortalitás pontos oka az elmúlt évek intenzív kutatási erőfeszítései ellenére sem tisztázott. A mortalitás emelkedésében szerepet tulajdonítanak a nyugalmi tachycardiának, a tünetmentes ischaemia és infarctus gyakoribb előfordulásának, a főként anesthesia kapcsán megfigyelt hirtelen keringés és légzésleállásnak, valamint az ischaemiás szívbetegség hiányában is kimutatható bal kamra funkció károsodásnak. A paraszimpatikus-szimpatikus egyensúly felborulása a szívfrekvencia és vérnyomás fiziológiás, éjszakai csökkenésének elmaradásával jár, ami fontos szerepet játszik a bal kamra hypertrophia kialakulásában és szintén a halálozás emelkedéséhez vezet. Napjainkban a szívfrekvencia variabilitás vizsgálata került a figyelem középpontjába, miután kiderült, hogy az autonom idegrendszeri károsodást jelző beszűkült szívfrekvencia variabilitás alapvető prognosztikus jelentőséggel bír. Az autonom neuropathiával összefüggő QT-távolság megnyúlás az életveszélyes ritmuszavarok és a hirtelen szívhalál fokozott kockázatával jár. Tekintettel a QT-távolság megnyúlásának prognosztikus jelentőségére, frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses betegekben is fontosnak tartottuk az autonom neuropathia és a QT- távolság közötti kapcsolat tisztázását. 3

A közelmúltban igazolódott, hogy az autonom és szenzoros neuropathia szoros kapcsolatban van a kardiovaszkuláris rizikófaktorokkal. Az EURODIAB IDDM Szövődmény Vizsgálatban a neuropathia előfordulása egyértelmű összefüggésben volt az életkorral, a dohányzással, a hypertoniával, az alacsony HDL-koleszterin, és az emelkedett szérum triglicerid szinttel. Az előzőekben részletezett összefüggések alapján nyilvánvaló, hogy az autonom és szenzoros neuropathia rizikófaktorainak feltérképezése és minél átfogóbb kontrollálása a további szövődmények megelőzésének, illetve a prognózis javításának is az egyik legfontosabb eszköze lehet. Ezekből a megfontolásokból kiindulva vizsgáltam az autonom és szenzoros neuropathia rizikófaktorait frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben, valamint primer biliaris cirrhosisban, különös tekintettel, hogy e betegcsoportokban a kockázati tényezők átfogó értékelésére még nem került sor. Az autonom és szenzoros neuropathia a krónikus májbetegségeknek is gyakori szövődménye. Munkacsoportunk elsőként igazolta, hogy krónikus alkoholizmusban szenvedőkben a neuropathia súlyossága a következményes májbetegség súlyosságával függ össze. Igazoltuk továbbá, hogy a neuropathia a nem alkoholos eredetű idült kórformákban is kimutatható, a krónikus májbetegség tehát a neuropathia önálló kóroki tényezője. Alkoholos és nem-alkoholos eredetű krónikus májbetegekben is egyértelmű összefüggést találtunk az autonom neuropathia jelenléte, illetve annak súlyossága és a QT-távolság megnyúlása között. Ezt követően igazolódott, hogy a QT-távolság megnyúlása az autonom neuropathiában szenvedő krónikus májbetegek prognózisa szempontjából is meghatározó jelentőségű. A közelmúltban felvetődött az autonom idegrendszeri károsodás szerepe a hiperdinamikus keringés és a portális hypertonia kialakulásában is. A szívfrekvencia variabilitás beszűkülését a kardiovaszkuláris betegségeken kívül az elmúlt években már krónikus májbetegségekben is kimutatták. Tekintve, hogy primer biliaris cirrhosisban az autonom funkció átfogó, a hagyományos reflex-teszteket és a HRV-t is magába foglaló vizsgálatára még nem került sor, munkám egyik célkitűzése az autonom funkció átfogó értékelése volt PBC-ben. A hiperdinamikus keringést jellemző szisztémás hypotonia és az autonom funkció között feltételezett összefüggés további tisztázása céljából az autonom funkciót jellemző paramétereket a 24-órás ambuláns vérnyomás monitorozás során talált vérnyomásértékekkel is összevetettük. 4

CÉLKITŰZÉSEK A bevezetésben részletezett megfontolásokból kiindulva, a következő kérdésekre kerestem választ: 1. Milyen az autonom neuropathia gyakorisága és súlyossága frissen felfedezett 1-es típusú diabetes mellitusban? 2. Milyen gyakori és milyen jellemzőkkel bír a szenzoros neuropathia frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben? 3. Van-e összefüggés frissen felfedezett1-es típusú diabetesben az autonom és szenzoros károsodás között? 4. Melyek az autonom és szenzoros neuropathia rizikófaktorai frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses betegekben? 5. Kimutatható-e összefüggés a QT-távolság megnyúlása és az autonom idegrendszer károsodása között frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben? 6. Milyen gyakori az autonom neuropathia és kimutatható-e a szívfrekvencia variabilitás beszűkülése primer biliaris cirrhosisban? 7. Milyen gyakori, és mi jellemzi a szenzoros károsodást primer biliaris cirrhosisban? 8. Kimutatható-e összefüggés az autonom funkció és a PBC klinikai, valamint biokémiai jellemzői között? 9. Van-e összefüggés a szenzoros funkció és a PBC klinikai, valamint biokémiai jellemzői között? 10. Milyen kapcsolat van az autonom és szenzoros funkció között primer biliaris cirrhosisban? 11. Kimutatható-e kapcsolat az autonom funkció és a 24-órás ambuláns vérnyomásprofil között primer biliaris cirrhosisban? 5

BETEGEK ÉS MÓDSZEREK A neuropathia rizikófaktorait frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben felmérő tanulmányba negyven frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses beteget (átlagéletkor: 34.7 év) és 25 egészséges kontroll személyt vontunk be (átlagéletkor:38.3 év). Az 1-es típusú diabetest a klasszikus klinikai tünetek és az 1999-es WHO kritériumoknak megfelelő vércukor értékek alapján diagnosztizáltuk. Az autonom funkció és a QT-távolság megnyúlása közötti összefüggést 27 frissen felfedezett 1-es típusú cukorbetegben (átlagéletkor: 23 év) vizsgáltuk. Az inzulinkezeléstől eltekintve a betegek egyéb gyógyszeres kezelésben nem részesültek. A neuropathia rizikótényezőit PBC-ben felmérő vizsgálatba 24 nőbeteget (átlagéletkor: 60.4 év) és 20 életkorban illesztett kontroll személyt (átlagéletkor: 59.3 év) vontunk be. A PBC diagnózisát a típusos klinikai és laboratóriumi jellemzők mellett minden esetben az AMA M2 pozitivitás és a májbiopsziás lelet is megerősítette. A betegség súlyosságát a szövettani klasszifikáció alapján határoztuk meg. Az ursodeoxicholsav kezeléstől és a kalcium, illetve D- vitamin pótlástól eltekintve a betegek egyéb gyógyszeres kezelésben nem részesültek, ascites egyikükben sem fordult elő. Minden résztvevőt felkértünk, hogy a vizsgálat előtti 12 órában a dohányzástól, koffein- és alkoholfogyasztástól tartózkodjanak. Az autonom funkciót az 5 standard kardiovaszkuláris reflex-teszt alkalmazásával, az Innomed Kft. személyi számítógépen alapuló EKG-felvevő-kiértékelő rendszere segítségével értékeltük. A mélylégzést, a Valsalva-manővert és a felállást kísérő szívfrekvencia-változások elsősorban a paraszimpatikus, míg a tartós kézizomfeszülést kísérő és a felállást követő vérnyomásváltozások főként a szimpatikus rendszer működését jellemzik. A neuropathia súlyosságát 0-tól 10-ig terjedő autonom score segítségével határoztuk meg, amit az egyes tesztekre adott pontszámok összegéből számoltunk (a normál érték 0, a határérték 1, míg a kóros érték 2 pontot ért). Autonom neuropathia fennállását 1 kóros vagy 2 határértékű teszt esetében véleményeztük. A korrigált QT-távolságot a Bazett formula alapján határoztuk meg. A 24-órás szívfrekvencia variabilitás (HRV) vizsgálata és a 24-órás ambuláns vérnyomás monitorozás (ABPM) a Meditech Cardiotens-01 kombinált ABPM és EKG monitor rendszer alkalmazásával történt, az értékelést hitelesített Medibase software segítségével végeztük. A vérnyomásmérések a nappali időszakban 20, éjszaka pedig 30 percenként követték egymást. A HRV jellemzésére egyrészt a frekvenciatartomány teljesítménysűrűség szerinti analízisének spektrális paramétereit, másrészt az időtartomány analízis nem spektrális paramétereit határoztuk meg. Az időtartománybeli mutatók között az egyszerű geometriai módszerrel meghatározott, és az össz-variabilitást jellemző HRV trianguláris index-et (az összes RR intervallum és a leggyakoribb kategóriába eső RR intervallumok számának hányadosa) is meghatároztuk. A frekvenciatartomány analízis során a 24-óra alatt mért teljes spektrumot (TP: 6

total power), az alacsony-, (LF: low frequency: 0.04-0.15 Hz) és magas-frekvenciájú (HF: high frequency: 0.15-0.40 Hz) komponenst értékeltük. A perifériás szenzoros funkciót a Neurometer diagnosztikus készülék (Neurotron, Baltimore, MD) segítségével, az áramérzet küszöbérték (current perception threshold: CPT) három különböző frekvencián (2000 Hz, 250 Hz és 5 Hz) történő meghatározásával értékeltük. A n. peroneust és a n. medianust vizsgáltuk. Korábbi, összehasonlító tanulmányok eredményei alapján ismert, hogy a magas frekvencián nyert CPT értékek a vastag rostok, míg az alacsony frekvenciájú ingerléskor kapott CPT értékek a vékony szenzoros rostok működését jellemzik. Az adatok statisztikai feldolgozását Statistica Software segítségével végeztük. A vizsgált beteg-, és a kontroll-csoport összehasonlításakor kétmintás t-próbát alkalmaztunk, a kategorikus változók esetében a különbséget χ²-teszttel értékeltük. Az egyes betegcsoportokon belüli összefüggések vizsgálatakor regresszió-analízist, illetve korrelációs koefficiens számítást alkalmaztunk. Az autonom-, illetve szenzoros-tesztek és a rizikófaktorok közötti összefüggéseket az életkorra korrigálva, a partialis korrelációs koefficiens számításával értékeltük. A P<0.05 értéket tekintettük szignifikánsnak. EREDMÉNYEK 1. Az autonom neuropathia gyakorisága és jellemzői frissen felfedezett 1-es típusú diabetes mellitusban Autonom idegrendszeri károsodás 12 frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses betegben (30%) fordult elő. A 12 autonom neuropathiás beteg közül 9 esetben enyhe fokú, a további 3 betegben közepes fokú károsodás igazolódott. Paraszimpatikus károsodást 6 betegben, szimpatikus funkciózavart 3 esetben találtunk, 3 beteg pedig egyidejű paraszimpatikus és szimpatikus károsodásban szenvedett. A diabeteses csoportban a kardiovaszkuláris reflex-tesztek közül a felállást követő szívfrekvencia-változás átlagértéke szignifikánsan kisebb volt a kontrollokhoz képest (P=0.003). 2. A szenzoros neuropathia gyakorisága és jellemzői frissen felfedezett 1-es típusú diabetes mellitusban Szenzoros neuropathia 10 frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses betegben (25 %) igazolódott. Minden esetben a hypaesthesiás típusú károsodás volt jellemző; 6 betegnek enyhe, a további 4 betegnek közepes fokú szomatikus idegrendszeri károsodása volt. A diabeteses csoportban hypaesthesiára jellemző, jelentősen magasabb áramérzet küszöbértékeket kaptunk a n. peroneus 250 Hz-en (P=0.03) és 5 Hz-en (P=0.007), valamint a n. medianus 5 Hz-en (P=0.048) történő ingerlésekor is, mint a kontroll csoportban. 7

3. Az autonom és szenzoros funkció közötti összefüggés frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben Az egyes autonom tesztek és CPT értékek közötti összefüggés értékelésekor a mélylégzést kísérő szívfrekvencia-változások egyértelmű negatív összefüggésben voltak a n. medianus 2000 Hz-es (P=0.005) és 250 Hz-es ingerlésekor (P=0.01) kapott áramérzet küszöbértékekkel. Szignifikáns negatív korrelációt kaptunk a felállást követő systolés vérnyomásváltozás és a n. peroneuson 2000 Hz-en (P=0.032), 250 Hz-en (P=0.014) és 5 Hz-en (P=0.042) mért CPT értékek között is. Az autonom és szenzoros neuropathia súlyosságát jellemző score értékek között egyértelmű pozitív összefüggés igazolódott (P=0.01). 4. Az autonom és szenzoros neuropathia rizikófaktorai frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben A hagyományos kardiovaszkuláris rizikófaktorok közül a dohányzás időtartama negatívan korrelált a mélylégzést kísérő szívfrekvencia-változással (P=0.006). A dohányzás időtartama egyértelmű pozitív összefüggésben volt az autonom (P=0.006), illetve ezen belül a paraszimpatikus károsodás (P=0.002) súlyosságával. Egyértelmű pozitív kapcsolat igazolódott a szérum össz-koleszterin szint és a paraszimpatikus károsodás súlyossága között (P=0.047). Az eseti diastolés vérnyomásértékek fordított összefüggést mutattak a felállást követő szívfrekvencia-változással (P=0.044). A magasabb eseti systolés vérnyomásértékek a n. medianus 5 Hz-es ingerlésekor mért magasabb áramérzet küszöbértékekkel (P=0.012) társultak. 5. Az autonom neuropathia és a QT-távolság megnyúlása közötti összefüggés frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben A vizsgálatba bevont 27 frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses beteg közül autonom neuropathia 7 esetben (26 %) volt kimutatható. A hét neuropathiában szenvedő beteg közül 3 esetben találtunk kórosan megnyúlt (>440 ms) korrigált QT-távolságot (QTc), míg a neuropathiában nem szenvedő 20 beteg egyikében sem fordult elő 440 ms feletti QTc-távolság (P<0.01). Autonom neuropathia fennállása esetén a korrigált QT-távolság hosszabbnak bizonyult, mint a neuropathiában nem szenvedő betegekben (P<0.001). Az egyes reflex-tesztek és a QTc-távolság közötti összefüggés értékelésekor egyedül a szimpatikus funkciót jellemző handgrip teszt volt szignifikáns negatív korrelációban a QTc megnyúlásával (P<0.05). Ez az eredmény alátámasztja, hogy a szimpatikus károsodásnak szerepe van a QTc-távolság megnyúlásában. 6. Az autonom funkció primer biliaris cirrhosisban A hagyományos kardiovaszkuláris reflex-tesztek eredményei alapján autonom idegrendszeri károsodás 14 PBC-s betegben (58 %) igazolódott. Közülük paraszimpatikus károsodás 8 betegben, szimpatikus neuropathia 2 esetben, míg egyidejű paraszimpatikus 8

és szimpatikus károsodás 4 betegben fordult elő. A PBC-s betegekben a mélylégzést (P=0.001) és a Valsalva manővert kísérő (P=0.01), valamint a felállást követő (P=0.03) szívfrekvencia-változás is jelentős mértékben beszűkült a kontroll csoporthoz képest. A felállást követő systolés vérnyomáscsökkenés a PBC-s betegekben kifejezettebb volt (P=0.03), mint a kontroll személyekben. Az autonom funkciót a 24-órás szívfrekvencia variabilitással (HRV) értékelve, legalább 1 kóros HRV paraméter minden PBC-s betegben kimutatható volt. Új adatként a HRV idő-, és frekvencia-tartománybeli paramétereinek jelentős beszűkülését mutattuk ki PBC-ben. A PBC-s betegekben a HRV trianguláris index (P=0.004), és a frekvenciatartománybeli jellemzők közül a teljes spektrum (P=0.0001), valamint az alacsony (P=0.00007) és magas frekvenciájú (P=0.004) komponens esetében is szignifikánsan alacsonyabb értéket találtunk, mint a kontroll csoportban. 7. A szenzoros funkció primer biliaris cirrhosisban Legalább 1 kóros szenzoros paraméter 13 betegben fordult elő (54%), közülük 12 esetben hyperaesthesiás típusú károsodást találtunk, hypaesthesiás típusú eltérés csak egy betegben volt kimutatható. A szenzoros károsodásban szenvedők közül az alsó végtagok mind a 13 betegben érintettek voltak, a felső végtagokon 3 esetben találtunk szenzoros károsodást. A PBC-s betegekben a n peroneus ingerlésekor mindhárom frekvencián hyperaesthesiára jellemző, alacsonyabb értékeket kaptunk a kontroll csoporthoz képest (mindhárom P<0.01). A n. medianus 250 Hz-es ingerlésekor is jelentősen alacsonyabb CPT értékeket kaptunk a PBC-s betegekben (P=0.03), mint a kontrollokban. A bőrviszketésben szenvedő betegekben a n. medianus, illetve n. peroneus 5 Hz-es ingerlésekor hyperaesthesiára jellemző, kórosan alacsony CPT értéket találtunk. 8. Az autonom funkció összefüggése a PBC klinikai és biokémiai jellemzőivel Hosszabb betegségtartam esetén a tartós kézizomfeszülést kísérő diastolés vérnyomásváltozás kisebb mértékű volt (P=0.01). A betegség időtartama egyértelmű összefüggést mutatott a HRV időtartománybeli paramétereinek beszűkülésével is. A PBC súlyossága és a HRV trianguláris index között negatív korrelációt találtunk (P=0.01). Az alacsony szérum prothrombin aktivitás összefüggésben volt a felállást (P=0.006) és mélylégzést kísérő (P=0.04) szívfrekvencia-változás beszűkülésével. A szérum albumin egyértelmű pozitív összefüggést mutatott a HRVTI (P=0.02) értékével. A szérum AST és ALT értéke negatívan korrelált a szívfrekvencia variabilitással (mindkét P=0.01). Ezeket az összefüggéseket az életkorra történő korrekció sem változtatta meg. 9. A szenzoros funkció összefüggése a PBC klinikai és biokémiai jellemzőivel A szérum ALT érték emelkedése egyértelmű negatív összefüggésben volt a n. medianus 250 Hz-es (P=0.005) és 5 Hz-es (P=0.02), valamint a n. peroneus 5 Hz-es ingerlésekor (P=0.03) mért áramérzet küszöbértékkel. Az AST és ALP értékek a n. peroneuson 9

mindhárom frekvencián, valamint a n. medianuson 250 Hz-en és 5 Hz-en mért CPT értékekkel is szignifikáns negatív korrelációban voltak. Negatív összefüggést találtunk a szérum bilirubin és a n medianus 5 Hz-es ingerlésekor mért CPT értékek között is (P=0.04). Ezek az összefüggések az életkorra történő korrekciót követően sem változtak. Meglepő, hogy a PBC időtartama és súlyossága nem volt összefüggésben az áramérzet küszöbértékekkel. 10. Az autonom és szenzoros funkció közötti összefügés primer biliaris cirrhosisban A frekvenciatartománybeli analízis során a teljes spektrum (TP) beszűkülése egyértelmű összefüggésben volt a n medianus 250 Hz-es (P=0.0001) és 5 Hz-es (P=0.002), valamint a n. peroneus 2000 Hz-es (P=0.01) ingerlésekor kapott alacsonyabb áramérzet küszöbértékekkel. A spektrum magas frekvenciájú komponense (HF) pozitívan korrelált a n. peroneuson 2000 Hz-en mért CPT értékkel (P=0.01). Az alacsony frekvenciájú komponens (LF) beszűkülése együtt járt a n. medianus 250 Hz-es (P=0.01) és 5 Hz-es (P=0.03) ingerlésekor mért alacsonyabb áramérzet küszöbértékkel. Szignifikáns pozitív korreláció igazolódott a HRV időtartománybeli paraméterei és a n. medianuson, illetve n. peroneuson mindhárom frekvencián mért áramérzet küszöbértékek között is. Az autonom és szenzoros paraméterek közötti korrelációk az életkorra történő korrekciót követően sem változtak. 11. Az autonom funkció és a 24-órás vérnyomásprofil közötti összefüggés PBC-ben A 24-órás systolés, és diastolés átlagvérnyomások a PBC-s betegekben jelentősen alacsonyabbnak bizonyultak a kontrollokhoz képest (mindkét P=0.01) annak ellenére, hogy a PBC-s és kontroll csoport eseti vérnyomásértékei között nem volt lényeges különbség. A PBC-s csoportban a szívfrekvencia variabilitás beszűkülése az eseti vérnyomásértékek jelentős csökkenésével járt. Az alacsonyabb HRV triangularis index alacsonyabb 24-órás systolés (P=0.002) és diastolés (P=0.036) átlagvérnyomásokkal társult. Az autonom, és ezen belül a paraszimpatikus károsodás súlyossága fordított összefüggésben volt a 24-órás systolés, és diastolés átlagvérnyomással. Egyértelmű pozitív összefüggést találtunk a HRV időtartománybeli mutatói és a vérnyomás variabilitást jellemző 24-órás vérnyomás standard deviációja között. A 24-órás vérnyomás variabilitás csökkenése együtt járt a diurnális vérnyomásváltozás csökkenésével. 10

KÖVETKEZTETÉSEK 1. Az autonom és szenzoros neuropathia a frissen felfedezett 1-es típusú diabetes viszonylag gyakori szövődményei, amelyek szoros összefüggésben vannak egymással. 2. Az autonom idegrendszer károsodása már az 1-es típusú diabetes felismerésekor is jelentős fokú lehet, a paraszimpatikus és szimpatikus rendszer egyidejű érintettségével. 3. A hagyományos kardiovaszkuláris reflex-tesztek frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben is alkalmasak az autonom funkciózavar kimutatására. 4. Az 1-es típusú diabetes felismerésekor már jelentős fokú szenzoros károsodás is előfordulhat, ami a vastag és vékony rostokat egyaránt érinti. 5. Eredményeink alapján a hagyományos kardiovaszkuláris rizikófaktorok közül a dohányzás, a hypertonia és az emelkedett szérum koleszterin szint a neuropathia rizikófaktorainak tekinthetők frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben is. Ezek a megfigyelések egyben alátámasztják a vaszkuláris tényezők szerepét a neuropathia létrejöttében. 6. Az autonom idegrendszer károsodása és a QT-távolság megnyúlása között összefüggés mutatható ki már az 1-es típusú diabetes felismerésekor is. 7. A QT-távolság mérése hasznos kiegészítő módszer lehet az autonom neuropathia szűrésében frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben is; megnyúlt QT-távolság esetében érdemes elvégezni a kardiovaszkuláris reflex-teszteket is. 8. Eredményeink felvetik, hogy a rizikófaktorok teljes körű csökkentésére irányuló kezelési stratégia lehetőséget adhat a neuropathia megelőzésére, illetve kialakulásának késleltetésére. 9. Az autonom és szenzoros neuropathia a primer biliaris cirrhosis (PBC) gyakori, egymással szorosan összefüggő szövődményei. 10. A szívfrekvencia variabilitás (HRV) értékelése PBC-ben is érzékenyebb módszernek bizonyult a paraszimpatikus és szimpatikus károsodás kimutatására, mint a hagyományos reflex-tesztek. 11. PBC-ben a szívfrekvencia variabilitás idő-, és frekvencia-tartománybeli paramétereinek beszűkülése alapján a paraszimpatikus károsodás mellett jelentős mértékű szimpatikus funkciózavar is kimutatható. 12. Új adatként igazoltuk, hogy PBC-ben a szenzoros károsodás jellemzője a hyperaesthesia, aminek szerepe lehet a betegségre típusos viszketés kialakulásában. 11

13. Az autonom neuropathia a PBC fennállásának időtartamával és súlyosságával, valamint a hepatocelluláris károsodás jellemzőivel mutat összefüggést. A szenzoros károsodás a hepatocelluláris működészavarral és a kolesztázissal van összefüggésben, függetlenül a betegség időtartamától és súlyosságától. 14. A paraszimpatikus és szimpatikus rendszer egyidejű károsodása és a sympathovagalis egyensúly következményes felborulása szoros kapcsolatban van a 24-órás vérnyomásértékek csökkenésével és a vérnyomás variabilitás beszűkülésével PBCben. 15. Eredményeink arra utalnak, hogy az autonom idegrendszeri károsodásnak szerepe lehet a hiperdinamikus keringést jellemző szisztémás hypotonia létrejöttében. 12

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Hálásan köszönöm témavezetőm, Dr. Kempler Péter Professzor Úr folyamatos, a tudományos kutatás és a mindennapi klinikai munka terén egyaránt megnyilvánuló támogatását. A kutatásban nélkülözhetetlen eredeti ötletei mindvégig formálták tudományos szemléletem, az eredmények publikálásához gyakorlati útmutatásai nélkülözhetetlenek voltak. Köszönettel tartozom programvezetőmnek, Dr. Monos Emil Professzor Úrnak, aki a nehézségek között is kitartásra biztatott és mindig, mindenben készséggel állt rendelkezésemre. Nagyon köszönöm Dr. de Châtel Rudolf, és Dr. Farsang Csaba Professzor Úrnak, hogy a klinika igazgatójaként tudományos munkámat támogatták, és az ehhez szükséges hátteret a mindennapok nehézségei között is megteremtették. Köszönöm részlegvezetőmnek, Dr. Szathmári Miklós Docens Úrnak, hogy a klinikai betegellátó tevékenység közben is mindvégig buzdított a tudományos munka folytatására, és külön hálával tartozom Neki, hogy az értekezés megírásához szükséges időt biztosította. A májbetegekben végzett vizsgálataimat Dr. Szalay Ferenc Professzor Úr időt és fáradtságot nem kímélő támogatása tette lehetővé, akinek hálával tartozom azért is, hogy a tudományos munkában alapvető precizitásra és kitartásra példát mutatott. A diabeteses betegek vizsgálatában Dr. Gerő László és Dr. Tamás Gyula Professzor Úr volt segítségemre, akiknek a diabetológiai szemlélet elsajátításához nélkülözhetetlen útmutatásaikat is nagyon köszönöm. A diabeteses neuropathia vizsgálatát részben a Debreceni Egyetem OEC, Gyermekegészségügyi Továbbképző Intézettel és a Szegedi Tudományegyetem I. Belgyógyászati Klinikájával együttműködve végeztük, amiért elsősorban Dr. Barkai Lászlónak és Dr. Várkonyi Tamásnak tartozom köszönettel. Nagyon köszönöm Dr. Tislér Andrásnak a hypertonia témakörben adott kiváló ötleteket, és a tudományos közlemények megírásával kapcsolatos gyakorlati tanácsokat. Hálásan köszönöm Vargha Péter tudományos munkatársnak az adatok statisztikai feldolgozásában nyújtott folyamatos, pótolhatatlan segítségét; az Ő közreműködése nélkül az eredmények publikálása és az értekezés megírása lehetetlen lett volna. Az értekezés, illetve a tudományos előadások ábráinak elkészítésében Dr. Paulai Alex segített, amit nagyon köszönök. Köszönetem fejezem ki közvetlen munkatársaimnak Dr. Istenes Ildikónak, valamint Dr. Folhoffer Anikónak, Dr. Lakatos Péter Lászlónak, dr. Csák Tímeának és Dr. Horváth Andreának a májbetegek vizsgálatában nyújtott segítségükért. A neuropathia vizsgálatok elvégzésében Vargáné Zollner Ildikó és Gulyásné Gáspár Erika volt segítségemre, munkájukat nagyon köszönöm. Az elért eredményeket minden téren Szüleim és Testvérem folyamatos, önzetlen támogatásának köszönhetem, az Ő pótolhatalan segítségükért a legnagyobb hálával és köszönettel tartozom. 13

X. SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE X. 1. Az értekezés témájához közvetlenül kapcsolódó saját közlemények 1. Kempler P, Szalay F, Váradi A, Keresztes K, Kádár É, Táncos E, Petrik J. Prolongation of the QTc-interval reflects the severity of autonomic neuropathy in primary biliary cirrhosis and in other non-alcoholic liver diseases. Z Gastroenterol (Suppl 2) 1993; 31: 96-98. IF: 0.572 2. Kempler P, Váradi A, Hermányi Zs, Keresztes K, Petrik J, Tamás Gy. A QTtávolság megnyúlása autonom neuropathia következtében insulindependens és nem insulindependens diabetes mellitusban. Magyar Belorv Arch 1993; 36: 281-283. 3. Kempler P, Keresztes K, Marton A. Cardiovascularis autonom neuropathia számítógépes vizsgálata. Diabetol Hung 1995; 3: 84. 4. Fazakas Á, Marton A, Keresztes K, Hermányi Zs, Vargha P, Szalay F, Kempler P. Cardiovascularis autonom és perifériás sensoros neuropathia primer biliaris cirrhosisban. Magyar Belorv Arch 1997; 50: 449-454. 5. Keresztes K, Tamás Gy, Hermányi Zs, Kádár É, Tamási L, Marton A, Kempler P. Autonomic neuropathy and QT interval prolongation in insulin dependent diabetes mellitus (IDDM) and alcohol-related cirrhosis: possible predictors of survival? Med Sci Monit 1998; 4: 64-67. 6. Kempler P, Keresztes K, Hermányi Zs, Marton A. Studies must establish whether prolonged QTc interval in newly diagnosed type 1 diabetes is reversible. (letter) Br Med J 1998; 317: 678-679. IF: 5.325 7. Szalay F, Marton A, Keresztes K, Hermányi Zs, Kempler P. Neuropathy as an extrahepatic manifestation of chronic liver diseases. Scand J Gastroenterol 1998; 33 (Suppl 228): 130-132. IF: 2.360 8. Kempler P, Hermányi Zs, Marton A, Buzási K, Keresztes K, Hermányi I. Autonom neuropathia és a QT-távolság megnyúlása frissen felfedezett inzulindependens diabetes mellitusban. Magyar Belorv Arch 1999; 52: 147-151. 9. Keresztes K, Istenes I, Hermányi Zs, Vargha P, Barna I, Kempler P. Risk factors of autonomic and sensory nerve dysfunction in patients with newly diagnosed Type 1 diabetes mellitus. Diabetes Care 2003; 26: 2213-2214. IF: 7.501 10. Keresztes K, Istenes I, Folhoffer A, Lakatos PL, Horvath A, Csak T, Vargha P, Kempler P, Szalay F. Autonomic and sensory nerve dysfunction in primary biliary cirrhosis. World J Gastroenterol 2004; 10: 3039-3043. IF: 3.318 11. Keresztes K, Folhoffer A, Lakatos PL, Istenes I, Horváth A, Csák T, Vargha P, Kempler P, Szalay F. Az autonom és szenzoros neuropathia gyakorisága és 14

rizikófaktorai primer biliaris cirrhosisban. Magyar Belorv Arch 2005 (közlésre leadva és elfogadva) X. 2. Az értekezés témájához közvetve kapcsolódó saját közlemények 1. Kempler P, Keresztes K, Marton A, Hermányi Zs, Vargha P, Tamás Gy. Perifériás szenzoros neuropathia átfogó vizsgálata Neurometer segítségével rágóta fennálló és frissen felfedezett nem inzulindependens diabetes mellitusban. Magyar Belorv Arch 1995; 3: 163-167. 2. Kempler P, Keresztes K, Hermányi Zs, Kádár É, Fazakas Á, Marton A, Bibok Gy, Tamás Gy. Az autonom neuropathia és a QT idő megnyúlása IDDM-ben és alkoholos májcirrhosisban - a túlélés lehetséges markerei? Biztosítási Szemle 1996; (Suppl): 64-67. 3. Keresztes K, Hermányi Zs, Marton A, Vargha P, Fazakas Á, Tamási L, Zempléni M, Kempler P. Cardiovascularis autonom és perifériás sensoros neuropathia vizsgálata alkoholt rendszeresen fogyasztó nem-inzulin-dependens diabeteses betegekben. Diabetol Hung 1996; 4: 186-190. 4. Hermányi Zs, Marton A, Keresztes K, Kempler P. A perifériás sensoros neuropathia noninvaziv diagnosztikus lehetőségei: hazai normálértékek a kalibrált hangvilla és a Neurometer esetében. Magyar Belorv Arch 1997; 50: 403-406. 5. Marton A, Lakatos P, Horváth Cs, Vargha P, Keresztes K, Hermányi Zs, Tamási L, Fazakas Á, Tőzsér B, Búzási K, Kempler P. Az alsó végtagi vérellátás, a sensoros és autonom neuropathia, a csont ásványianyag-tartalom és a szérum endothelin szint vizsgálata diabeteses betegekben - első megfigyelések. Magyar Belorv Arch 1997; 50: 420-423. 6. Keresztes K, Hermányi Zs, Marton A, Tőzsér B, Fazakas Á, Tamási L, Vargha P, Szalay F, Kempler P. Az autonom neuropathia és a QT-távolság megnyúlásának összefüggése alkoholos eredetű idült májbetegségekben. Magyar Belorv Arch 1997; 50: 455-458. 7. Győri G, Hermányi Zs, Winternitz T, Keresztes K, Kempler P, Szalay F. Néma epehólyag-perforáció és nagy bilóma autonom neuropathiás cukorbetegben. Magyar Belorv Arch 1997; 50: 469-471. 8. Barkai L, Kempler P, Vámosi I, Lukács K, Marton A, Keresztes K. Peripheral sensory nerve dysfunction in children and adolescents with Type 1 diabetes mellitus. Diabetic Med 1998; 15: 228-233. IF: 1.630 15

9. Keresztes K, Kempler P. Az alkoholos szívbetegség tünettana, kezelése. Medicus Anonymus 1998; 6: 21-24. 10. Keresztes K, Kempler P. Az ischaemiás szívbetegség prevenciója a háziorvosi gyakorlatban. Medicus Anonymus 1999; 7: 21-25. 11. Keresztes K, Kempler P. Alfa-liponsav: új terápiás lehetőség a neuropathia diabetica kezelésében. Háziorvos Továbbképzo Szemle 1999; 4: 406-407. 12. Keresztes K, Barna I, Hermányi Zs, Jakab Zs, Buzási K, Vargha P, Kempler P. Az autonom neuropathia és a hypertonia összefüggése nem-inzulindependens diabetes mellitusban. Magyar Belorv Arch 1999; 52: 153-157. 13. Keresztes K. A testsúly csökkentése javítja a diabetest. Praxis 1999; 8: 29-34. 14. Keresztes K, Kempler P. A diabeteses neuropathia korszerű szemlélete és legújabb kezelési lehetősége. Magy Belorv Arch 2000; 53: 331-336. 15. Jermendy Gy és a "Tenaxum diabetesben" munkacsoport tagjai. A rilmenidin (Tenaxum) hatékonyságának és biztonságosságának vizsgálata enyhe és középsúlyos hypertoniával szövődött, 2-es típusú diabetes mellitusban. Diabetologia Hungarica 2000; 8: 241-248. 16. Keresztes K, Barna I, Hermányi Zs, Istenes I, Vargha P, Kempler P. Az autonóm dysfunctio és a hypertonia összefüggése csökkent glükóztoleranciában. Hypertonia és Nephrologia 2001; 5: 231-236. 17. Keresztes K. Diabetes mellitus, amikor még csak kezdődik. Praxis 2001; 10: 6-21. 18. Istenes I, Keresztes K, Hermányi Zs, Gyarmati G, Vargha P, Kempler P. A szívfrekvencia-variabilitás beszűkülése és a hypertonia összefüggése 2-es típusú diabetes mellitusban. Diabetologia Hungarica 2002; 10: 15-22. 19. Várkonyi TT, Pető T, Dégi R, Keresztes K, Lengyel Cs, Janáky M, Kempler P, Lonovics J. Impairment of visual evoked potentials. An early central manifestation of diabetic neuropathy? Diabetes Care 2002; 25: 1661-1662. IF: 5.477 20. Lakatos PL, Halász J, Keresztes K, Fuszek P, Jackel M, Poros A, Morvay K, Lakatos L. A familiaris adenomatosus polyposisról egy eset kapcsán. Orv Hetil 2004; 145: 813-817. 21. Keresztes K, Tislér A, Istenes I, Sipos É, Vargha P, Kempler P. Az autonóm neuropathia és a 24 órás ambuláns vérnyomásprofil összefüggése normoalbuminuriás, 2-es típusú diabeteses betegekben. Hypertonia és Nephrologia 2004; 8: 193-199. 22. Kempler P, Keresztes K. Fájdalommal járó diabeteses neuropathia kezelése a belgyógyászati gyakorlatban. Fájdalom / Pain 2005; 8: 13-21. 16

X. 3. Könyvfejezet 1. Kempler P, Váradi A, Hermányi Zs, Keresztes K, Kádár É, Vargha P. The role of aging in the progression of autonomic neuropathy. In: Beregi E, Gergely IA, Rajczi K. eds. Recent advances in aging science. Bologna, Italy: Monduzzi Editore, 1993: 553-556. 2. Kempler P, Kádár É, Marton A, Vargha P, Hermányi Zs and Keresztes K. Sensory nerve dysfunction in NIDDM and in newly diagnosed NIDDM detected by the Neurometer : Relation to autonomic function. In: Hotta N, Greene DA, Ward JD, Sima AAF, Boulton AJM, eds. Diabetic Neuropathy: New concepts and insights. Amsterdam, Elsevier Science B.V, 1995: 291-296. 3. Kempler P, Keresztes K, Marton A, Váradi A, Hermányi Zs, Márczy V, Kádár É, Vargha P. Evaluation of current perception threshold (CPT) by the Neurometer : a diagnostic tool to detect early abnormalities of peripheral sensory nerve function in non-insulin-dependent diabetes mellitus. In: Varró V, de Chatel R, eds. 22nd Congress of the International Society of Internal Medicine. Monduzzi Editore, Bologna, Italy, 1995, 765-769. 4. Kempler P. (szerk.), Barkai L, Jermendy Gy, Kerényi Zs, Keresztes K, Kiss G, Komoly S, Szalay F, Tamás Gy, Tislér A, Winkler G. Neuropathiák. Idegrendszeri károsodások cukorbetegségben és egyéb kórképekben. Springer, Budapest, 1996. 5. Kempler P, Barna I, Keresztes K, Marton A, Hermányi Zs, Tamási L, Kádár É, Vargha P, de Chatel R. Severe peripheral sensory nerve dysfunction detected by the Neurometer CPT in alcoholic diabetic patients: implications for treatment with benfotiamin. In: Aquino AV, Piedad FF, Sulit YQM, eds. 23rd Congress of the International Society of Internal Medicine. Monduzzi Editore, Bologna, Italy, 1996: 245-249. 6. Kempler P. (ed.), Barkai L, Jermendy Gy, Kerényi Zs, Keresztes K, Kiss G, Komoly S, Szalay F, Tamás Gy, Tislér A, Winkler G. Neuropathies. Nerve dysfunction of diabetic and other origin. Springer, Budapest, 1997. 7. Kempler P, Hermányi Zs, Keresztes K, Marton A. Klinische und prognostische Bedeutung der kardialen autonomen Neuropathie. In: Gries FA, Federlin K, eds. Benfotiamin in der Therapie von Polyneuropathien. Thieme Verlag, Stuttgart-New York, 1998: 39-44. 8. Kempler P. (ed.), Barkai L, Demeter J, Hermányi Zs, Jermendy Gy, Kenéz A, Kerényi Zs, Keresztes K, Kiss G, Kollai M, Komoly S, Pusztai Á, Szalay F, Tamás Gy, Tislér A, Winkler G. Neuropathies. Patomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy. Springer Scientific Publisher, Budapest, 2002. 17

9. Kempler P. (szerk.), Barkai L, Demeter J, Hermányi Zs, Jermendy Gy, Kenéz A, Kerényi Zs, Keresztes K, Kiss G, Kollai M, Komoly S, Pusztai Á, Szalay F, Tamás Gy, Tislér A, Winkler G. Neuropathiák. Patomechanizmus, klinikum, diagnosztika, terápia. Springer, Budapest, 2002. Kumulatív impakt faktor absztraktok nélkül: 26.183 Kumulatív impakt faktor absztraktokkal: 159.723 18