ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS. 10,0 mg, ill. 20,0 mg, ill. 40,0 mg, ill. 80,0 mg szimvasztatin filmtablettánként.

ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS Hungarian clean running text of OGYI-approved 12533/55/2003 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE Zocor 10 mg filmtabletta Zocor 20 mg filmtabletta Zocor Forte 40 mg filmtabletta Zocor Max 80 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10,0 mg, ill. 20,0 mg, ill. 40,0 mg, ill. 80,0 mg szimvasztatin filmtablettánként. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Zocor 10 mg: halvány rózsaszín, ovális alakú, domború felületű, egyik oldalán MSD 735 kódjelzéssel ellátott filmbevonatú tabletta. Zocor 20 mg: sárgásbarna színű, ovális alakú, enyhén domború felületű, egyik oldalán MSD 740 kódjelzéssel ellátott filmbevonatú tabletta. Zocor Forte 40 mg: halvány téglavörös színű, ovális alakú, domború felületű, egyik oldalán mélynyomású "MSD 749" jelzéssel ellátott filmbevonatú tabletta. Zocor Max 80 mg: téglavörös színű, kapszula alakú, domború felületű, egyik oldalán mélynyomású 543, másik oldalán 80 jelzéssel ellátott filmbevonatú tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1. Terápiás javallatok A. Szívkoszorúér-betegség fokozott kockázata, vagy már fennálló szívkoszorúér-betegség esetén: A szívkoszorúér-betegség fokozott kockázata esetén (hyperlipidaemiával vagy anélkül), azaz olyan betegeknél, akik diabetesben szenvednek, az anamnézisükben stroke, ill. egyéb cerebrovasculáris vagy perifériás érrendszeri megbetegedés szerepel, valamint akik szívkoszorúér-betegségben szenvednek, a Zocor javallt: - a szívkoszorúér-betegség eredetű elhalálozások csökkentésével az összhalálozási rizikó csökkentésére, - a súlyos vascularis történések (nem-halálos myocardialis infarctus, szívkoszorúér-betegség eredetű elhalálozások, stroke, ill. revascularisatiós beavatkozások összessége) kockázatának csökkentésére, - a súlyos coronária történések (a nem-halálos myocardialis infarctus és a szívkoszorúér-betegség eredetű elhalálozás) kockázatának csökkentésére, - a stroke rizikójának csökkentésére, - a coronaria revascularisatiós beavatkozások (coronaria arteria bypass graft beültetés és percutan transluminalis coronaria angioplastica) szükségessének csökkentésére, - a perifériás, illetve egyéb, nem coronaria ereken történő beavatkozások szükségessének csökkentésére, - az angina pectoris miatti hospitalisatió kockázatának csökkentésére. Diabeteses betegek esetében a Zocor csökkenti a perifériás macrovascularis szövődmények (a perifériás revascularisatiós beavatkozások, alsó végtag-amputációk, ill. lábszárfekélyek összessége) kialakulásának kockázatát. Szívkoszorúér-betegségben szenvedő hypercholesterinaemiás betegekben a Zocor lassítja a coronaria atherosclerosist, beleértve az új plakkok és teljes elzáródások kialakulását. 1

B. Hyperlipidaemia - Diéta mellett a Zocor indikált az emelkedett összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, triglicerid-, apolipoprotein B-szint csökkentése, a HDL-koleszterinszint emelése primaer hypercholesterinaemiában, beleértve a heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiát (Fredrickson IIa) és a kevert hyperlipidaemiát (Fredrickson IIb), amikor a diéta vagy egyéb nem farmakológiai módszerek hatástalannak bizonyulnak. A Zocor így csökkenti az LDL koleszterin/hdlkoleszterin és az összkoleszterin/hdl-koleszterin arányt. - hypertriglyceridaemia (Fredrickson IV) kezelésére, - primaer dysbetalipoproteinaemia (Fredrickson III) kezelésére, - diéta és egyéb nem-diétás jellegű módszerek mellett javallt homozigóta familiaris hypercholesterinaemiában az emelkedett összkoleszterin-, az LDL-koleszterin-, az apolipoprotein B-szint csökkentésére. 4.2. Adagolás és az alkalmazás módja A Zocor napi dózistartománya 10-80 mg, amit naponta egyszer, esténként kell alkalmazni. Az adagolás módosításai, amennyiben szükségesek, legalább 4 hetes időintervallumokban történjenek, és az adag ne lépje túl a napi egyszeri 80 mg-ot, este bevéve. Szívkoszorúér-betegség fokozott kockázata, illetve már fennálló szívkoszorúér-betegség Szokásos kezdő adag szívkoszorúér-betegség fokozott kockázata esetén (hyperlipidaemiával vagy anélkül), azaz diabeteses betegeknél, az anamnézisben szereplő stroke, illetve egyéb cerebrovascularis vagy perifériás érbetegség esetén, valamint fennálló szívkoszorúér-betegség esetén 40 mg, naponta egyszer, este bevéve. A gyógyszeres kezelést diétával és testmozgással egyidőben is el lehet kezdeni. Hyperlipidaemiában szenvedő betegek (azok, akik nem tartoznak a fenti kockázati kategóriákba) A Zocor adása előtt a beteget standard koleszterincsökkentő étrendre kell állítani, és ezt a diétát a kezelés alatt is folytatni kell. A szokásos kezdő adag naponta 1 szer 20 mg, este bevéve. Azon betegeknél, akiknél az LDLkoleszterinszint nagymértékű (több, mint 45%-os) csökkentése szükséges, a kezdő dózis 40 mg is lehet, naponta egyszer, este bevéve. Enyhe vagy középsúlyos hypercholesterinaemiában kezdő adagként 10 mg Zocor is adható. Amennyiben szükséges az adagolás módosítása, az a fentiekben meghatározott módon történhet. Homozigóta familiáris hypercholesterinaemia Kontrollált klinikai vizsgálat eredményei alapján homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában az ajánlott napi adag 40 mg, este bevéve, vagy napi 80 mg, 3 részre osztva (20-20 mg és este 40 mg). Ezen betegeknél a készítményt egyéb lipidcsökkentő kezelések (pl. LDL-ferézis) mellett kiegészítő szerként kell használni, vagy akkor, ha ezek a kezelések nem elérhetőek. Kombinált kezelés A Zocor monoterápiában vagy epesavkötő szerekkel együttadva is hatékony. A Zocor-ral egyidejűleg ciklosporint, gemfibrozilt, egyéb fibrátokat (a fenofibrat kivételével) vagy a niacin lipidcsökkentő adagjait ( 1 g/nap) szedő betegekben a készítmény napi adagja nem haladhatja meg a 10 mg-ot. Azokban a betegekben, akik a készítménnyel egyidőben amiodaront vagy verapamilt szednek, a Zocor napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg-ot (lásd 4.4: Myopathia/Rhabdomyolysis, 4.5). Adagolás veseelégtelenségben Minthogy a Zocor a vesén keresztül nem választódik ki jelentős mértékben, mérsékelt veseelégtelenségben nem feltétlenül szükséges az adagolás módosítása. Súlyos veseelégtelenségben (kreatinin clearance <30 ml/perc) a napi 10 mg feletti adagok alkalmazását gondosan meg kell fontolni, és amennyiben ténylegesen szükséges, óvatosan kell az adagolást beállítani (lásd 5.2). 4.3. Ellenjavallatok 2

- A készítmény bármelyik összetevőjével szembeni túlérzékenység. - Aktív májbetegség vagy tisztázatlan eredetű, tartós transzamináz emelkedés. - Terhesség vagy szoptatás (lásd 4.6). 4.4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Myopathia/Rhabdomyolysis A szimvasztatin, a többi HMG-CoA-reduktáz-gátlóhoz hasonlóan esetenként myopathiát okoz, ami izomfájdalom, -érzékenység vagy -gyengeség formájában jelentkezik, és a kreatinin-kináz (CK) a normál felső határérték tízszeresét meghaladó mértékű emelkedése kíséri. A myopathia néha rhabdomyolysissé alakul, myoglobinuria okozta következményes akut veseelégtelenséggel vagy anélkül, igen ritka esetekben halálesetek is bekövetkeztek. A myopathia kockázatát fokozza a plazma magas HMG-CoA-reduktáz-gátló aktivitása. - A myopathia/rhabdomyolysis kockázatát az alábbiak szimvasztatinnal való egyidejű alkalmazása fokozza: A CYP3A4 erős gátlószerei: ciklosporin, itrakonazol, ketokonazol, eritromicin, klaritromicin, HIV proteáz-gátlók, valamint a nefazodon, különösen a szimvasztatin magasabb dózisai esetén (lásd 4.5, 5.2). Egyéb készítmények: Gemfibrozil és egyéb fibrátok (kivéve a fenofibrátot), illetve a niacin lipidcsökkentő ( 1 g/nap) dózisai, különösen a szimvasztatin nagyobb dózisaival együttadva (lásd 4.5: Interakciók lipidcsökkentő szerekkel, melyek önmagukban adva myopathiát okozhatnak). Szimvasztatin és fenofibrat együttadásakor nem figyeltek meg arra vonatkozó bizonyítékokat, hogy a myopathia kockázata meghaladná a két készítmény külön szedésekor fennálló kockázat összegét. Amiodaron vagy verapamil, a szimvasztatin magasabb dózisai esetén (lásd 4.5). Egy jelenleg folyó vizsgálatban a 80 mg szimvasztatinnal és amiodaronnal kezelt betegek 6%-ánál jelentettek myopathiát. Diltiazem: Az egyidejűleg diltiazemmel és 80 mg szimvasztatinnal kezelt betegek esetében a myopathia kockázata némiképp fokozódik. Ezeknél a betegeknél a myopathia kockázata kb. 1%. Klinikai vizsgálatok során a 40 mg szimvasztatint diltiazemmel együtt szedő betegekben a myopathia kockázata hasonló volt azokban a betegekben megfigyelthez, akik diltiazem nélkül szedtek 40 mg szimvasztatint (lásd 4.5). - A myopathia/rhabdomyolysis kockázata dózisfüggő. A klinikai vizsgálatok során, melyekben a betegeket gondosan monitorozták és egyes kölcsönhatásba lépő gyógyszereket kizártak, az incidencia 20 mg esetén 0,03%, 40 mg esetén 0,08% és 80 mg esetén 0,4% volt. Következésképpen: 1. A szimvasztatin itrakonazollal, ketokonazollal, eritromicinnel, klaritromicinnel, HIV-proteázgátlókkal, ill. nefazodonnal való együttes alkalmazását el kell kerülni. Amennyiben az itrakonazol-, ketokonazol-, eritromicin-, ill. klaritromicin-kezelés elkerülhetetlen, a kezelés idejére a szimvasztatinkezelést fel kell függeszteni. A terápiás dózisokban erős CYP3A4-gátló hatással rendelkező szerek közé sorolható gyógyszerek egyidejű adását el kell kerülni, hacsak a kombinált kezelés előnyei felül nem múlják a megnövekedett kockázatot. 3

2. Az egyidejűleg ciklosporinnal, gemfibrozillal, egyéb fibrátokkal (kivéve a fenofibratot), illetve a niacin lipidcsökkentő ( 1 g/nap) dózisaival kezelt betegek esetén a szimvasztatin napi dózisa nem haladhatja meg a 10 mg-ot. A fenti készítmények és a szimvasztatin együttadását kerülni kell, kivéve, ha a várható előny nagyobb, mint a gyógyszerkombinációk által okozott megnövekedett kockázat. Fokozott óvatossággal kell eljárni a fenofibrat és a szimvasztatin egyidejű felírásakor, mivel önmagában adva mindkét készítmény okozhat myopathiát. A fibrátok, illetve a niacin szimvasztatinhoz való adása általában csak csekély mértékben járul hozzá az LDL-koleszterinszint további csökkenéséhez, viszont így tovább csökkenhet a trigliceridszint, és tovább nőhet a HDLkoleszterinszint. A fibrátok vagy a nikotinsav alacsony dózisú szimvasztatinnal való kombinációját kis, gondosan monitorozott, rövid távú vizsgálatok során myopathia előfordulása nélkül alkalmazták. 3. Az egyidejű amiodaron- vagy verapamil-kezelésben részesülő betegek esetén a szimvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg-ot. A szimvasztatin 20 mg-nál nagyobb dózisainak amiodaronnal vagy verapamillal való együttes alkalmazását el kell kerülni, hacsak a várható terápiás hatás nem nagyobb, mint a myopathia megnövekedett kockázata. 4. Szimvasztatin-kezelés kezdetekor, illetve a szimvasztatin dózisának emelésekor a betegeket fel kell világosítani a myopathia kockázatáról, és arról, hogy minden nem tisztázott eredetű izomfájdalmat, -érzékenységet, ill. gyengeséget haladéktalanul jelenteni kell. Myopathia megállapítása vagy gyanúja esetén a szimvasztatin-kezelést azonnal abba kell hagyni. A fenti tünetek jelenléte és/vagy a CK a normál felső érték tízszeresét meghaladó szintje myopathiára utal. Az esetek túlnyomó részében a kezelés azonnali abbahagyását követően az izomtünetek és a CK-emelkedés megszűntek. Szimvasztatin-kezelés kezdetekor vagy dózisemeléskor megfontolandó a CK időszakonkénti meghatározása, azonban nincs arra biztosíték, hogy ezzel a myopathia megelőzhető lenne. 5. Azoknak a betegeknek, akiknél a szimvasztatin-kezelés során rhabdomyolysis alakult ki, sok esetben bonyolult volt az anamnézise, általában a régóta fennálló diabetes mellitus következményeképpen kialakult veseelégtelenséget is beleértve. Az ilyen betegek esetében szigorúbb megfigyelés szükséges. A szimvasztatin-kezelést átmenetileg meg kell szakítani néhány nappal a jelentősebb elektív műtétek előtt, illetve bármilyen jelentősebb orvosi vagy sebészeti jellegű állapot felléptekor. Májhatások Klinikai vizsgálatokban egyes, szimvasztatinnal kezelt felnőtt betegekben a szérum transzamináz tartós (a normál felső határérték háromszorosát meghaladó) emelkedését figyelték meg. Amikor megszakították vagy beszüntették a gyógyszer adását, a transzamináz-értékek általában lassan visszasüllyedtek a kezelés előtti szintre. A transzamináz-emelkedéshez nem társult sárgaság vagy más klinikai tünet. Túlérzékenység nem volt bizonyítható. Néhány beteg esetében a szimvasztatin-kezelés megkezdése előtt kóros májfunkciós értékeket mértek, és/vagy jelentős mennyiségű alkohol rendszeres fogyasztását tapasztalták. A 4S vizsgálatban (lásd 5.1) a szimvasztatinnal és placebóval kezelt csoportok között nem találtak szignifikáns különbséget azon betegek számában, akiknek legalább két transzamináz lelete meghaladta a normál felső határérték háromszorosát [14 (0,7%) vs. 12 (0,6%)]. Önmagában az SGPT (ALT) a normál felső határérték háromszorosát meghaladó emelkedése a vizsgálat első évében szignifikánsan gyakrabban fordult elő a szimvasztatinnal kezelt csoportban (20 vs. 8, p=0,023), de később már nem. A szimvasztatinnal kezelt csoportban (n=2221) 8 betegnél, a placebóval kezelt csoportban (n=2223) 5 betegnél függesztették fel a terápiát a transzamináz-emelkedés miatt. A középértékben 5,4 éves követés alatt, a 4S vizsgálatban résztvevő, 1986 szimvasztatinnal kezelt és normál kezdeti májfunkciós értékékeket mutató beteg közül csak 8 betegnél (0,4%) haladták meg a májfunkciós értékek a normál felsőérték háromszorosát és/vagy kellett leállítani a kezelést transzaminázszint-emelkedés miatt. Ebben a vizsgálatban résztvevő összes beteg kezdő adagként 20 mg szimvasztatint kapott, és a betegek 37%-ánál emelték később 40 mg-ra a napi adagot. Két kontrollált klinikai vizsgálatban szereplő 1105 betegnél a gyógyszeres kezeléssel összefüggésbe hozható, tartós, májeredetű transzamináz emelkedés 6 hónap alatt 0,7%, illetve 1,8% volt 40, illetve 80 mg-os adagolásnál. 4

A Heart Protection Study (HPS) nevű vizsgálatban (lásd 5.1), amiben 20536 beteg randomizációt követően napi 40 mg Zocor-t vagy placebót kapott, a transzaminázszint normál felső érték háromszorosát meghaladó (ismételt meghatározással megerősített) emelkedéseinek incidenciája a Zocor-ral kezelt betegekben 0,21% (n=21), a placebót kapó betegekben pedig 0,09% (n=9) volt. Minden beteg esetében ajánlott meghatározni a májfunkciós értékeket a kezelés megkezdése előtt, és a későbbiekben is, ha az klinikailag indokolt. A 80 mg-ra titrált betegeknél a beállítást megelőzően, 3 hónappal a 80 mg elérése után, és azt követően bizonyos időközönként (pl. félévenként) újabb tesztet kell végezni a kezelés első évében. Különös figyelmet kell fordítani azokra a betegekre, akiknél emelkednek a szérum transzaminázszintek, és ezeknél a betegeknél a méréseket azonnal meg kell ismételni, és azután sűrűbben kell elvégezni. Ha a transzaminázszintek tovább emelkednek, különösen, ha elérik a felső határérték háromszorosát, és tartósan megmaradnak ezen a szinten, akkor a gyógyszer adását fel kell függeszteni. A gyógyszert körültekintően kell használni a rendszeresen jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztó betegek esetében, és/vagy ha a beteg anamnézisében májbetegség szerepel. Aktív májbetegség vagy ismeretlen eredetű transzamináz-emelkedés esetén a szimvasztatin-kezelés ellenjavallt. A szimvasztatin-kezelés alatt, egyéb lipidcsökkentő szerekhez hasonlóan, enyhe (a normál felső határérték háromszorosa alatti) szérum transzamináz-emelkedésről beszámoltak. Ezek a változások nem sokkal a szimvasztatin-kezelés megkezdése után jelentkeztek, gyakran átmenetiek voltak, nem kísérte őket egyéb tünet, és nem vált szükségessé a kezelés megszakítása. Szemészeti vonatkozások A természetes öregedés következtében, függetlenül bármilyen gyógyszeres kezeléstől, idővel egyre gyakrabban fordul elő a szemlencse elhomályosodása. A hosszú távú klinikai vizsgálatok rendelkezésre álló adatai szerint a szimvasztatin nem gyakorol kedvezőtlen hatást az emberi szemlencsére. Gyermekgyógyászati használat A szimvasztatin biztonságos használata és hatékonysága gyermekkorban nem bizonyított. A Zocor gyermekgyógyászati alkalmazása jelenleg nem ajánlott. Időskor Kontrollált klinikai vizsgálatokban szimvasztatin-kezelésben részesülő, 65 év feletti betegekben, a szer hatékonysága, amit az összkoleszterin és az LDL-koleszterin csökkenése jelzett, hasonlónak tűnt a populáció egészében tapasztalthoz, és nem észleltek növekedést a klinikai vagy laboratóriumi mellékhatások előfordulási gyakoriságában sem. 4.5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók CYP3A4 interakciók A szimvasztatin a CYP3A4-en keresztül metabolizálódik, azonban nem rendelkezik CYP3A4-gátló aktivitással; emiatt nem várható, hogy módosítaná a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó egyéb gyógyszerek plazmakoncentrációját. A CYP3A4 erős gátlószerei (lásd lent) lassítják a szimvasztatin eliminációját, ezáltal fokozzák a myopathia kockázatát (lásd 4.4: Myopathia/Rhabdomyolysis és 5.2). Itrakonazol; Ketokonazol; Eritromicin; Klaritromicin; HIV-proteáz-gátlók; Nefazodon; Ciklosporin. Interakciók lipidcsökkentő szerekkel, melyek önmagukban adva myopathiát okozhatnak 5

A myopathia kockázatát az alábbi lipidcsökkentő szerek is fokozhatják; ezek nem a CYP3A4 erős gátlószerei, de önmagukban adva myopathiát okozhatnak (lásd 4.4: Myopathia/Rhabdomyolysis). Gemfibrozil; Egyéb fibrátok (kivéve a fenofibrat). Szimvasztatin és fenofibrat együttadásakor nem figyeltek meg arra vonatkozó bizonyítékokat, hogy a myopathia kockázata meghaladná a két készítmény külön szedésekor fennálló kockázat összegét. Niacin (nikotinsav) ( 1g/nap). Egyéb gyógyszerkölcsönhatások Amiodaron vagy verapamil: A myopathia/rhabdomyolysis kockázata fokozódik az amiodaron vagy a verapamil nagyobb dózisú szimvasztatinnal való egyidejű adásakor (lásd 4.4: Myopathia/Rhabdomyolysis). Diltiazem: Diltiazemmel és egyidejűleg 80 mg szimvasztatinnal kezelt betegek esetében a myopathia kockázata némiképp fokozódik (lásd 4.4: Myopathia/Rhabdomyolysis). Egyéb kölcsönhatások A grapefruitlé tartalmaz egy vagy több összetevőt, ami gátolja a CYP3A4-t, és ezáltal megemelheti a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó más gyógyszerek plazmakoncentrációját. 250 ml grapefruitlé napi fogyasztásának hatása minimális (13%-os növekedés a HMG-CoA-reduktáz gátló aktivitásban a koncentráció-idő görbe alatti terület mérése alapján), és nincs klinikai jelentősége. Nagy, naponta 1 l- nél nagyobb mennyiségben fogyasztva azonban szignifikánsan megemelkedik a HMG-CoA-reduktáz gátlók plazmakoncentrációja a szimvasztatin-kezelés során, és ezért ilyen mennyiség fogyasztása kerülendő (lásd 4.4: Myopathia/Rhabdomyolysis). Kumarinszármazékok Két klinikai vizsgálatban, melyek közül az egyiket egészséges önkénteseken, a másikat hypercholesterinaemiás betegeken végezték, a szimvasztatin napi 20-40 mg-os adagban mérsékelten fokozta a kumarin antikoagulansok hatását: az International Normalized Ratio-ban (INR) kifejezett prothrombin idő önkéntesekben a kezdeti 1,7-ről 1,8-ra emelkedett, illetve betegekben 2,6-ról 3,4-re. A kumarin antikoagulanst szedő betegekben a prothrombin időt meg kell határozni a szimvasztatinkezelés megkezdése előtt, majd a kezelés kezdeti időszakában kellő gyakorisággal ahhoz, hogy a prothrombin idő szignifikánsan ne változzon. Ha a prothrombin idő dokumentáltan stabilizálódott, akkor elegendő monitorozni olyan időközönként, ami a kumarin antikoagulansok szedése esetén általában ajánlott. A szimvasztatin-kezelés befejezése vagy az adagolás módosítása esetén ugyanez az eljárás követendő. Antikoagulans-kezelésben nem részesülő betegekben a szimvasztatin-kezelés nem járt vérzéssel vagy a prothrombin idő változásával. 4.6. Terhesség és szoptatás Terhesség Terhesség alatt a Zocor alkalmazása ellenjavallt. Terhességben a biztonságosságot nem állapították meg. Terhes nők bevonásával nem végeztek a szimvasztatin alkalmazásával kontrollált klinikai vizsgálatokat. Néhány jelentés szerint veleszületett fejlődési rendellenességek fordultak elő olyan csecsemőkben, ahol az anya a terhesség alatt HMG- CoA-reduktáz-gátló kezelésben részesült. Az egyik tanulmány szerint, amiben Zocor-ral vagy hasonló szerkezetű HMG-CoA-reduktáz-gátlóval kezelt, 200 terhes nő prospektív követéses vizsgálatát végezték el, a veleszületett fejlődési rendellenességek előfordulási aránya hasonló volt a normál populációban várható értékhez. A terhességek száma elegendő volt ahhoz, hogy a veleszületett rendellenességeknek a normál populációhoz képest 2,5-szörös vagy annál nagyobb mértékű emelkedését ki lehessen zárni. Bár nincs arra bizonyíték, hogy a Zocor-t vagy egyéb hasonló szerkezetű HMG-CoA-reduktáz-gátlót szedők utódaiban és a normál populációban megfigyelt veleszületett rendellenességek előfordulási gyakorisága különbözne, az anya Zocor-ral való kezelése csökkentheti a magzati mevalonát-szintet, ami a koleszterinszintézis egyik prekurzora. Az atherosclerosis krónikus folyamat, a lipidcsökkentő 6

szerek terhesség alatti felfüggesztése valószínűleg nem befolyásolja a primer hypercholesterinaemia hosszú távú kezelésének eredményét. Mindezek miatt a Zocor nem adható olyan nőknek, akik terhesek, teherbe próbálnak esni, vagy akiknél a terhesség gyanúja áll fenn. A készítmény adását fel kell függeszteni a terhesség időtartama alatt, illetve mindaddig, amíg be nem bizonyosodik, hogy nem áll fenn terhesség (lásd 4.3). Szoptatás Nem ismert, hogy a szimvasztatin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejben. Mivel sok gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe, és mivel ezek potenciálisan súlyos mellékhatásokat okozhatnak, Zocor-ral kezelt nőknek nem szabad szoptatni csecsemőjüket (lásd 4.3). 4.7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Terápiás adagokban adva nem befolyásolja a gépjárművezetői vagy gépkezelői képességet. 4.8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások A szimvasztatin általában jól tolerálható; a mellékhatások legtöbbször enyhék és átmenetiek voltak. Kontrollált klinikai vizsgálatokban a betegek kevesebb, mint 2%-ában kellett beszüntetni a kezelést a Zocor-nak tulajdonítható mellékhatások miatt. A forgalomba hozatal előtt elvégzett, kontrollált klinikai vizsgálatokban a vizsgálók a következő, nemkívánatos eseményeket figyelték meg a betegek 1%-ában, és minősítették ezeket esetleg, valószínűleg, vagy biztosan a szerrel összefüggőeknek: hasfájás, székrekedés, haspuffadás. A betegek 0,5-0,9%-ban mellékhatásként asthenia és fejfájás fordult elő. Myopathia ritkán fordult elő. A 20536 beteg bevonásával végzett Heart Protection Study (HPS) vizsgálat (lásd 5.1) során a betegek napi 40 mg Zocor-t (n=10269) vagy placebót (n=10267) kaptak; a biztonságossági profil mindkét csoportban hasonló volt a vizsgálat átlag 5,3 éves időtartama alatt. Ebben a nagy vizsgálatban csak a súlyos mellékhatásokat és a kezelés mellékhatások miatti abbahagyását jegyezték fel. A mellékhatások miatti abbahagyások aránya hasonló volt (4,8% a Zocor-ral, ill. 5,1% a placebóval kezelt betegekben). A myopathia előfordulási gyakorisága a Zocor-t szedőknél kevesebb volt 0,1%- nál. A transzaminázszint (a normál felső határérték háromszorosát meghaladó mértékű, ismételt méréssel megerősített) emelkedése a Zocor-t szedők 0,21%-ánál (n=21), míg a placebót szedők 0,09%-ánál (n=9) fordult elő. A 4S vizsgálatban (lásd 5.1), amiben 4444 beteget kezeltek napi 20-40 mg Zocor-ral (n=2221) vagy placebóval (n=2223), középértékben 5,4 évig a két kezelési csoportban hasonló biztonságossági és tolerálhatósági jellemzőket állapítottak meg. Nem kontrollált klinikai vizsgálatokban, illetve a forgalomba hozatal után a következő mellékhatásokról számoltak be: hányinger, hasmenés, bőrkiütés, dyspepsia, viszketés, alopecia, szédülés, izomgörcsök, izomfájdalom, pancreatitis, paraesthesia, perifériás neuropathia, hányás és anaemia. Ritkán rhabdomyolysis és hepatitis/icterus lépett fel. Egyes esetekben a következő tünetek némelyikével jellemzett, feltehetően túlérzékenységből eredő syndromáról is beszámoltak: angiooedema, lupus-szerű szindróma, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, thrombocytopaenia, eosinophilia, fokozott vörösvértest-süllyedés, arthritis, arthralgia, urticaria, fényérzékenység, láz, kipirulás, dyspnoe és rossz közérzet. Laboratóriumi eltérések Néhány esetben jelentős és tartós szérum transzamináz-emelkedést figyeltek meg. Emelkedett alkalikus foszfatáz és gamma-glutamil transzpeptidáz értékekről is beszámoltak. A májfunkciós tesztek eltérései általában enyhék és átmenetiek voltak. A vázizomzatból származó szérum CK-szint emelkedéséről is beszámoltak (lásd 4.4). 7

4.9. Túladagolás Túladagolás néhány esetben fordult elő. A bevett maximális dózis 3,6 g volt. Általános tennivalók szükségesek. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1. Farmakodinámiás tulajdonságok ATC: C10A A01 A szimvasztatin az Aspergillus terreus fermentációs termékéből előállított lipidcsökkentő hatású szer. A szimvasztatin inaktív lakton, ami per os alkalmazást követően a megfelelő béta-hidroxisavvá hidrolizálódik. Ez utóbbi a fő metabolit, gátolja a 3-hidroxi-3-metil-glutaril koenzim A (HMG- CoA) reduktáz enzimet, ami a koleszterinszintézis egyik korai, sebesség-meghatározó lépését katalizálja. Klinikai vizsgálatok szerint a Zocor rendkívül hatékonyan csökkenti a szérum összkoleszterin, LDL-, triglycerid és VLDL-koleszterinszintet, és növeli a HDL-koleszterin szintjét a hypercholesterinaemia heterozigóta familiaris és nem familiaris formáiban, és kevert hyperlipidaemiában, ahol az emelkedett koleszterinszint csökkentésében a diéta önmagában nem elégséges. Már 2 héten belül jelentős hatás észlelhető, a maximális terápiás hatás pedig 4-6 hét alatt alakul ki. A kezelés folyamán a hatás tartósan megmarad. A kezelés megszakítását követően a koleszterin- és lipidszintek visszatérnek a kezelés előtti értékekre. A szimvasztatin aktív formája specifikusan gátolja a HMG-CoA-reduktáz enzimet, amely a HMG- CoA mevalonsavvá történő átalakulását katalizálja. Mivel ez a konverzió a koleszterin-bioszintézis egyik korai lépése, nem várható, hogy a Zocor szedése alatt potenciálisan toxikus szteroidok halmozódjanak fel. Ráadásul a HMG-CoA könnyen visszaalakul acetil-coa-vá, amely a szervezet számos bioszintetikus folyamatában vesz részt. Állatkísérletekben, per os alkalmazáskor a szimvasztatin nagy szelektivitással kötődött a májhoz, ahol lényegesen magasabb koncentrációt ért el, mint egyéb szövetekben. A szimvasztatin a májban, hatásának elsődleges helyén, jelentős first-pass metabolizmuson esik át, majd az epébe választódik ki. Emberben a szimvasztatin per os alkalmazott adagjának kevesebb, mint 5%-a kerül aktív formában a szisztémás keringésbe, aminek 95%-a plazmafehérjékhez kötődik. A 4S vizsgálatban a szimvasztatin-kezelés összmortalitásra gyakorolt hatását vizsgálták középértékben 5,4 év követési idővel 4444 szívkoszorúér-betegségben szenvedő beteg esetében, akiknek szérum összkoleszterinszintje 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l) volt. Ebben a multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebóval kontrollált vizsgálatban a Zocor 30%-kal csökkentette a halálozás rizikóját, 42%-kal csökkentette a coronaria eredetű halálozás rizikóját, továbbá 37%-kal csökkentette a kórházban diagnosztizált, nem halálos szívinfarctus kockázatát. A szimvasztatin 37%-kal csökkentette a myocardialis revascularisatiós beavatkozások (coronaria arteria bypass graft beültetés vagy percutan transluminalis coronaria angioplastica) elvégzésének rizikóját. Diabetes mellitusban 55%-kal csökkentette a jelentősebb coronaria eredetű történések kockázatát. A szimvasztatin szignifikánsan, 28%-kal csökkentette a halálos és nem halálos kimenetelű cerebrovascularis történések (stroke és transiens ischaemiás attack) rizikóját. A Heart Protection Study-nak (HPS) elnevezett vizsgálatban a szimvasztatin-kezelés hatását vizsgálták átlag 5,3 éven keresztül 20536 hyperlipidaemiás és nem-hyperlipidaemiás betegben, akiknél diabetes, az anamnézisben szereplő stroke, valamint egyéb cerebrovascularis vagy perifériás érbetegség, illetve szívkoszorúér-betegség miatt fokozott volt a szívkoszorúér-betegséggel összefüggő események bekövetkeztének kockázata. Kiinduláskor a betegek 33%-ának volt 116 mg/dl alatti, 25%-ának 116-135 mg/dl közötti, és 42%-nak 135 mg/dl feletti LDL-koleszterin-szintje. 8

Ebben a multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollált vizsgálatban a placebóval összehasonlítva a Zocor a koszorúér-betegséggel összefüggő elhalálozások (18%-os) csökkentése által 13 %-kal mérsékelte az összmortalitást. A szimvasztatin emellett 27%-kal csökkentette a jelentősebb coronariás események (nem-halálos kimentetelű myocardialis infarctus vagy koszorúér-betegség eredetű halálozás összetett végpontja) kockázatát. A szimvasztatin 30%-kal csökkentette a myocardialis revascularizatiós beavatkozások (coronaria arteria bypass graft beültetés vagy percutan transluminalis coronaria angioplastica) szükségességének mértékét és 16 %-kal a perifériás és egyéb nem-myocardialis revascularizatiós beavatkozások szükségességének mértékét. A Zocor a stroke kockázatát 25%-kal mérsékelte, ezen felül 17%-kal csökkentette az angina pectoris miatti hospitalizáció kockázatát is. Koszorúér-betegségben szenvedő és koszorúér-betegségben nem szenvedő betegeknél, köztük cukorbetegeknél, illetve perifériás vagy cerebrovascularis betegségben szenvedőknél a jelentősebb coronariás és vascularis események (jelentősebb coronariás történések, stroke és revascularisatiós eljárások összetett végpontja) kockázata kb. 25%-kal csökkent. Ezen kívül a diabeteses betegek alcsoportjában a szimvasztatin 21 %-kal csökkentette a macrovascularis szövődmények, beleértve a perifériás revascularisatiós eljárások (sebészet vagy angioplastica), az alsó végtag amputációk, valamint a lábszárfekély kialakulásának kockázatát. A szimvasztatinnak köszönhető kockázatcsökkenés mind a jelentősebb vascularis, mind pedig a jelentősebb coronaria történések esetében nyilvánvaló és egybehangzó volt, függetlenül a beteg korától, nemétől, a kiindulási LDL- és HDL-koleszterin-, triglicerid-, apolipoprotein A-I- és apolipoprotein B-szintektől, a hypertonia meglététől vagy hiányától, a kreatinin-szinttől (a 2,3 mg/dl-es bevonási korlátig), az egyéb cardiovascularis kezelés (azaz acetil-szalicilsav, béta-blokkolók, ACE-gátlók, kalciumcsatornagátlók) meglététől vagy hiányától, a dohányzástól, az alkoholbeviteltől, illetve az elhízástól. Az 5. évre a placebocsoportban levő betegek 32%-a (a vizsgálati protokolltól függetlenül) szedett sztatinokat, így a megfigyelt kockázatcsökkenések alulbecslik a szimvasztatin valódi hatását. 404 beteg multicentrikus, placebóval kontrollált, klinikai vizsgálatában, kvantitatív coronaria angiographiával bizonyították, hogy a szimvasztatin lassítja a coronaria atherosclerosis progresszióját, és csökkenti az új plakkok és új teljes elzáródások kialakulását, míg a standard terápiában részesülő betegekben, a négyéves időszak alatt folyamatosan súlyosbodott a coronaria atherosclerosis. Két vizsgálatban, amiben összesen 147 hypertriglyceridemiában (Fredrickson IV) szenvedő beteget kezeltek, az alcsoport analízis kimutatta, hogy a napi 20-80 mg-os adagban adott Zocor 21-39%-kal csökkentette a trigliceridszintet (placebo: 11-13%), 23-35%-kal az LDL-koleszterint (placebo:+1- +3%), 26-43%-kal a nem-hdl-koleszterint (placebo:1-3%), és 9-14%-kal emelte a HDL-koleszterint (placebo:3%). 7 disbetalipoproteinemiában (Fredrickson III) szenvedő beteg esetén alcsoport analízis szerint, a napi 80 mg-os adagban adott Zocor 51%-kal csökkentette a LDL-koleszterint (beleértve az IDL-t is) (placebo: 8%) és 60%-kal a VLDL-koleszterin + IDL-t (placebo: 4%). 5.2. Farmakokinetikai tulajdonságok A szimvasztatin egy olyan inaktív lakton, ami in vivo gyorsan a megfelelő béta-hidroxisavvá (L- 654,969) hidrolizálódik, ami egy hatékony HMG-CoA-reduktáz-gátló. A HMG-CoA-reduktáz enzim gátlása szolgál alapjául a béta-hidroxisav metabolitok (aktív inhibitorok), újabb hidrolízist követően pedig az aktív és a látens inhibitorok együttes mennyiségének (összinhibitor) farmakokinetikai vizsgálatokban történő meghatározásának. Mindkét inhibitor-mennyiséget a szimvasztatin beadását követően a plazmában mérik. Egy 14-es tömegszámú szénizotóppal jelzett szimvasztatinnal végzett kinetikai vizsgálat során a gyógyszer 100 mg-os (20 µci) adagjának (5 x 20 mg-os) kapszulák formájában történő beadását követően mintát vettek a vérből, vizeletből és székletből. A radioaktivitás 13%-a a vizeletben, 60%-a a székletben jelent meg. Ez utóbbi a felszívódott és epében kiválasztott metabolitoknak, valamint a fel nem szívódott gyógyszernek felel meg. A dózis kevesebb, mint 0,5%-a jelent meg a vizeletben HMG- CoA-reduktáz-gátló formájában. A plazmában az inhibitorok mennyisége a teljes radioaktivitás AUCjének 14%-át (aktív inhibitorok), illetve 28%-át (összes inhibitor) tették ki. Ez azt jelenti, hogy a jelen levő vegyületek többnyire gyenge vagy inaktív inhibitorok. 9

Mind a szimvasztatin, mind pedig az L-654,969 kötődik a humán plazmafehérjékhez (95%-ban). A szimvasztatin fő metabolitjai az L-654,959 és négy további aktív metabolit. Szimvasztatin per os alkalmazását követően az L-654,969 szisztémás keringésbe jutásának mértékét az L-654,969-nek egy intravénásán adott referenciadózisával összehasonlítva becsülték meg; értéke kisebb volt, mint a dózis 5%-a. A kutya-modell analógiájára a szimvasztatin jól felszívódik, és a hatás elsődleges helyén, a májban kifejezett first-pass effektus megy végbe, amit e gyógyszer metabolitjainak epébe történő kiválasztása követ. Következésképpen a gyógyszer csak kis mértékben jut a szisztémás keringésbe. Dózis-arányossági vizsgálatok során a szimvasztatin 5, 10, 20, 60, 90 és 120 mg-jának adását követően a dózis emelkedésével párhuzamosan a szisztémás keringésben levő inhibitorok AUC értékei lényegében lineárisak. Az inhibitorok plazma-profilját nem befolyásolta, hogy a szimvasztatint közvetlenül próbaétkezés előtt adták. A szimvasztatin egyszeri és többszöri adagjainak farmakokinetikája azt mutatta, hogy ismételt adagolást követően a gyógyszer nem halmozódott fel a szervezetben. Az összes eddig említett farmakokinetikai vizsgálat során az inhibitorok plazmakoncentrációinak maximuma az adást követő 1,3-2,4 órában lépett fel. Súlyos veseelégtelenségben (kreatinin clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeken végzett vizsgálat során egy hasonló HMG-CoA-reduktáz-gátló egyszeri dózisának adását követően a mért összinhibitormennyiség körülbelül kétszer akkora volt, mint egészséges önkéntesek esetében. Egy 12 egészséges önkéntesen végzett vizsgálat során kimutatták, hogy a szimvasztatin legnagyobb, 80 mg-os dózisa nincs hatással a CYP3A4 vizsgálati szubsztrátjaiként használt midazolam, ill. eritromicin metabolizmusára. Ez azt bizonyítja, hogy a szimvasztatin nem gátolja a CYP3A4-t, és így várhatóan nem befolyásolja a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmaszintjeit. A myopathia kockázatát a plazma magas HMG-CoA-reduktáz-gátló aktivitása fokozza. A CYP3A4 erős gátlószerei megemelhetik a plazma HMG-CoA-gátló aktivitását és fokozhatják a myopathia kockázatát (lásd 4.4, 4.5). 5.3. A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A per os alkalmazott szimvasztatin LD 50 értéke egerekben megközelítőleg 3,8 g/ttkg, patkányokban kb. 5 g/ttkg. Különböző állatfajok egyes szöveteiben nagy dózisú szimvasztatinnal vagy rokon vegyületeivel való kezelést követően különféle elváltozásokat észleltek. Ezek a változások nem voltak váratlanok az alkalmazott dózisok nagyságának, az alkalmazott gyógyszerek mevalonát szintézis gátló hatásának, illetve a célenzimnek a sejt homeosztázisának fenntartásában kifejtett nélkülözhetetlen szerepének tükrében. Átfogó adatok azt mutatják, hogy ezek az elváltozások az alkalmazott gyógyszerek dózishatás görbéinek legmagasabb szakaszában bekövetkező túlzott biokémiai válasz következtében jelennek meg. Mindezek értelmében a patkányok májában megfigyelt morfológiai elváltozások, a patkányok és egerek előgyomrának squamosus epithel hyperplasiája, valamint a nyulakban észlelt hepatotoxicitás mind közvetlenül a HMG-CoA-reduktáz enzim gátlásának eredménye. Kutyákon végzett vizsgálatokban nagy dózisú szimvasztatin adása után nagyon alacsony incidenciában cataractát észleltek. Bár a szérum lipidcsökkentés mértéke és a szürke hályog kialakulása közötti viszonyt nem sikerült tisztázni, a szimvasztatin és rokon HMG-CoA-reduktáz gátló vegyületei esetében bizonyítható összefüggést figyeltek meg a gyógyszer magas szérumszintje és a szürke hályog kialakulása között. A szimvasztatin 50 mg/ttkg/nap-os minimális cataractogén hatást kiváltó dózisával kezelt kutyákban mért szérumszintek (összinhibitor-mennyiségben kifejezve) 5-ször nagyobbak, mint az emberben alkalmazott maximálisan várható, (50 ttkg-os embernek adott 80 mg dózisból számított) 1,6 mg/ttkg terápiás dózist kapó betegek esetén. 10

Szimvasztatin adását követően emelkedett szérum transzaminázszinteket figyeltek meg kutyákban. Kisebb mértékű tartós emelkedés, vagy átmeneti enzimszint kiugrások formájában jelentkezett a kutyák 10-40%-ában. A transzamináz emelkedéseket egyik kutyában sem kísérte egyéb tünet, és a tartós gyógyszeradagolás ellenére sem súlyosbodott a transzaminázszint emelkedés annyira, hogy nyilvánvaló májnecrosissal kapcsolatba lehetett volna hozni. A szimvasztatint kapó kutyák májában szövettani eltérést nem figyeltek meg. Szimvasztatinnal kezelt kutyákon végzett, 2 biztonságossági vizsgálat során a here degenerátióját észlelték. Ezen eltérések természetét részletesebben kutató speciális vizsgálatok nem jártak eredménnyel, mivel ezek a hatások nehezen reprodukálhatóak és függetlenek a dózistól, a szérum koleszterinszintektől és a kezelés időtartamától. 2 éven át napi 50 mg/ttkg szimvasztatinnal kezelt kutyákon nem találtak hereelváltozásokat. Napi kétszer 90 mg/ttkg dózist kapó patkányokon végzett vizsgálatban vázizomnekrózist figyeltek meg, ez a dózis azonban a patkányok számára letális volt. Teratogén hatás, emrió/magzati toxicitás Patkányok és nyulak esetében a maximális tolerálható adagok alkalmazása sem okozott fejlődési rendellenességeket, és nem befolyásolta a fertilitást, a reproduktív funkciókat, illetve az újszülöttkori fejlődést. A szimvasztatin farmakológiailag aktív metabolitja, a hidroxisav napi 60 mg/ttkg per os adása az anyai testsúly csökkenését és a magzati felszívódásnak, illetve vázizomrendellenességeknek a kontrollhoz viszonyított fokozott incidenciáját okozta. Ugyanezen metabolit 60 mg/ttkg-nál kisebb adagjaival végzett további vizsgálatok kimutatták, hogy a fenti felszívódások és a vázizomrendellenességek az anyai toxicitás (előgyomorban keletkezett sérülések és az anya testsúlycsökkenése) következményeiként léptek fel, specifikusan a rágcsálókra jellemzőek, és nagyon valószínűtlen, hogy a fejlődő magzatra kifejtett közvetlen hatás következményei. Bár szimvasztatinnal nem végeztek vizsgálatokat, egy hasonló szerkezetű HMG-CoA-reduktáz-gátló napi 80-400 mg/ttkg-os adagjait (a legnagyobb javasolt terápiás adag 10-25-szöröse a mg/m 2 testfelszín alapján számolva) vemhes patkányoknak adva a magzati mevalonát plazmaszintjének csökkenését mutatták ki. Mutagenitás, karcinogenitás Széles körű in vitro és in vivo genetikai toxicitási vizsgálatokat végeztek szimvasztatinnal és a nyitott savszármazékával (L-654,969). Ezek között mikrobás mutagenezis, emlőssejt mutagenezis, egyszálú DNS-törés meghatározások, illetve kromoszóma rendellenességeket vizsgáló tesztek voltak. A vizsgálatok nem bizonyították az in vitro meghatározási rendszerekben a legnagyobb oldható, nem citotoxikus koncentrációban, illetve in vivo a legnagyobb tolerálható dózisban vizsgált szimvasztatin vagy az L-654,969 és az örökítőanyag kölcsönhatását. Patkányokon és egereken végzett kezdeti carcinogenitási vizsgálatok során 1 mg/ttkg/nap és 25 mg/ttkg/nap közötti dózisokat alkalmaztak. Egereknél semmilyen szövetben sem találtak a kezeléssel összefüggésben jelentkező daganatfajtákat. Napi 25 mg/ttkg szimvasztatinnal (a legnagyobb javasolt humán dózis 16-szorosával) kezelt nőstény patkányok esetében a pajzsmirigy follikuláris sejtadenóma incidenciája statisztikailag szignifikáns (p 0,05) mértékű emelkedést mutatott. Ez a jóindulatú daganatfajta csak a nőstény patkányokban volt megfigyelhető; hasonló elváltozásokat nem észleltek sem hím patkányok, sem pedig alacsonyabb dózisokkal (max. 5 mg/ttkg/nap) kezelt nőstény patkányok esetében. Ezek a daganatok a nőstény patkányok pajzsmirigyhormon-clearance-ének szimvasztatin-mediált fokozódásának másodlagos következményeként jönnek létre. Szimvasztatinnal kezelt patkányok egyéb szöveteiben nem figyelték meg egyéb daganatfajták incidenciájának statisztikailag szignifikáns emelkedését. Mindkét említett vizsgálat kimutatta az előgyomor bármilyen dózisnál előforduló squamosus epithel hyperplasiaját. Ezek a gyomrot érintő elváltozások egy olyan anatómiai képletre korlátozódnak, ami emberben nem található meg. Ezenkívül, az egyéb helyeken (pl. a patkány, egér és kutya nyelőcsövében, ill. anorectalis junctiojában) található hasonló sejtek sem érintettek. Egy további, 73 héten keresztül, maximálisan 400 mg/ttkg/nap dózisú (50 ttkg-os emberre számítva, a legnagyobb javasolt humán adag 250-szerese) szimvasztatinnal kezelt egereken végzett carcinogenitási vizsgálat hepatocelluláris adenomák és carcinomák, tüdőadenomák és a Harder-féle mirigy adenomáinak fokozott előfordulási gyakoriságát mutatta ki. Ezen vizsgálat, valamint az eredeti 11

92 hetes, egereken végzett carcinogenitási vizsgálat alapján megállapították, hogy a 25 mg/ttkg/nap-os adag (a legnagyobb javasolt humán adag 16-szorosa) nem váltja ki az említett hatásokat. Egy további, 106 héten keresztül 50-100 mg/ttkg/nap adagokkal (a legnagyobb javasolt humán dózis 31-, illetve 63-szorosával) kezelt patkányokon végzett carciogenicitási vizsgálat kimutatta a kezeléssel összefüggésben jelentkező hepatocelluláris neoplazmák incidenciájának emelkedését. A hatástalan dózis az eredeti carciogenicitási vizsgálathoz hasonlóan 25 mg/ttkg/nap (a legnagyobb javasolt humán dózis 16-szorosa) marad. Szintén megfigyelték a pajzsmirigy hyperplasiás lézióinak előfordulási gyakoriságának emelkedését is; ez azonban a korábbi eredményekkel összhangban egy fajspecifikus válasz, melynek ember esetén nincs jelentősége. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1. Segédanyagok felsorolása Zocor 10 mg filmtabletta: Mag: butil-hidroxianizol, magnézium-sztearát, citromsav-monohidrát, aszkorbinsav, mikrokristályos cellulóz, hidegen duzzadó keményítő, laktóz-monohidrát (70,7 mg). Bevonat: sárga vas-oxid, vörös vas-oxid (E172), talkum, titán-dioxid (E171), hidroxipropilcellulóz, hipromellóz 2910 6. Zocor 20 mg, ill. Zocor Forte 40 mg filmtabletta: Mag: butil-hidroxianizol, magnézium-sztearát, citromsav-monohidrát, aszkorbinsav, mikrokristályos cellulóz, hidegen duzzadó keményítő, laktóz-monohidrát (141,5 mg, ill. 283 mg). Bevonat: sárga vas-oxid, vörös vas-oxid (E172), talkum, titán-dioxid (E171), hidroxipropilcellulóz, hipromellóz 2910. Zocor Max 80 mg filmtabletta: Mag: butil-hidroxianizol, magnézium-sztearát, citromsav-monohidrát, aszkorbinsav, mikrokristályos cellulóz, hidegen duzzadó keményítő, laktóz-monohidrát (565,8 mg). Bevonat: vörös vas-oxid (E172), talkum, titán-dioxid (E171), hidroxipropilcellulóz, hipromellóz 2910. 6.2. Inkompatibilitások Nem ismert. 6.3. Felhasználhatósági időtartam 24 hónap 6.4. Különleges tárolási előírások Szobahőmérsékleten 30 C alatt tárolandó. 6.5. Csomagolás típusa és kiszerelése 28 db filmtabletta átlátszatlan PVC/PE/PVDC/AL bliszterben és faltkartonban. 6.6. A készítmény felhasználására, kezelésére vonatkozó előírások Megjegyzés: Kiadhatóság: II./1. csoport Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszerkészítmények (V) 12

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA MSDMagyarország Kft., Budapest, Magyarország Hungarian clean running text of OGYI-approved 12533/55/2003 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-4005/01 OGYI-T-4006/01 OGYI-T-8047/01 OGYI-T-8213/01 Zocor 10 mg filmtabletta Zocor 20 mg filmtabletta Zocor Forte 40 mg filmtabletta Zocor Max 80 mg filmtabletta 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 1994 / 2004. január 12. 9. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2004. január 12. Alkalmazási előírás OGYI-eng. száma: 12 533/55/2003 13