LescolXL. A javasolt kezdőadag 40 mg (1 kapszula Lescol 40 mg) vagy 80 mg (1 tabletta Lescol XL

Átírás

1 1 Gyógyszer neve LescolXL Lescol 40 mg kapszula Lescol XL 80 mg retard filmtabletta 2 Minőség és mennyiségi összetétel Lescol 40 mg: 40 mg fluvasztatin kapszulánként. Lescol XL: 80 mg fluvasztatin retard filmtablettánként. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3 Gyógyszerforma Lescol 40 mg: fehér vagy sárgás színűpor 1-es méretű, felsőrészén vörösesbarna, átlátszatlan alsó részén sárga színű, átlátszatlan, kemény kapszulába töltve. A kapszula alsó részén barnásvörös színű"xu 40 mg" jelzés található. Lescol XL: sárga, kerek, enyhén bikonvex, filmbevonatú, metszett élű, retard tabletta, egyik oldalon "Lescol XL" jelzéssel, másik oldalon "80" jelzéssel ellátva. Törési felülete halvány sárga színű. 4.1 Terápiás javallatok A Lescol/Lescol XL a magas összkoleszterin (t-c), LDL-koleszterin (LDL-C), apolipoprotein B (apo B) és triglicerid (TG) szint csökkentésére, valamint a HDL-koleszterin (HDL-C) szint emelésére javasolt primer hypercholesterinaemiás és kevert dyslipidaemiás (Fredrickson IIa és IIb típusú) betegekben a diéta kiegészítéseként. A Lescol/Lescol XL a koszorúserek atherosclerosisának lassítására is indikált primer hyper cho lesterinaemiás - beleértve az enyhe formákat is - és szívkoszorúér-betegekben. A Lescol/Lescol XL kezelés javallt szívkoszorúér-betegekben a koronária transzkatéteres kezelését követő súlyos kardiális történések (szívhalál, nem fatalis myocardialis infarktus és újabb koronária revaszkularizációs beavatkozások) másodlagos kivédésére is. 4.2 Adagolás Felnőtt betegek A kezelés megkezdése előtt a beteget standard koleszterinszint-csökkentődiétára kell állítani. A diétás kezelést a Lescol adása idején is folytatni kell. A javasolt kezdőadag 40 mg (1 kapszula Lescol 40 mg) vagy 80 mg (1 tabletta Lescol XL 80 mg vagy 2 Lescol 40 mg kapszula) napi egy alkalommal. A kezdődózist a kezdeti LDL-C szintnek és terápiás elvárásnak megfelelően egyénileg kell meghatározni. Szívkoszorúér-betegek esetében a koronáriás transzkatéteres kezelést követően az ajánlott dózis 80 mg/nap. A Lescol-t este vagy lefekvéskor az étke zéstől függetlenül, a Lescol XL-t egyszeri adagban a nap bármelyik napszakában étkezéskor vagy attól függetlenül kell bevenni. Mind a Lescol-t, mind Lescol XL-t egy pohárnyi vízzel kell lenyelni. A gyógyszer egy adott adagjának maximális lipidcsökkentőhatása 4 héten belül je lent kezik. Az adagot a válasznak megfelelően 4 vagy több hetes időközönként módosítani kell. A Lescol XL terápiás hatása a hosszú idejűkezelés során nem változik. A Lescol/Lescol XL hatásos monoterápiaként. A rendelkezésre álló adatok alapján a fluvasztatin hatékonyan 1. oldal

2 és biztonságosan kombinálható nikotinsavval, kolesztiraminnal és fibrátokkal (lásd 4.5). Csökkent veseműködés A fluvasztatint a máj választja ki, a bevett mennyiség kevesebb, mint 6 %-a ürül ki a vize lettel. A fluvasztatin farmakokinetikája nem változik meg enyhe vagy súlyos veseelégte lenség ben. Ezért ezekben a betegekben a dózist módosítani nem szükséges. Csökkent májm űködés A Lescol/Lescol XL ellenjavallt aktív májbetegeknek, valamint tisztázatlan, tartós transzami názszint emelkedés esetén (lásd 4.3, 4.4). Idős- és fiatalkor A klinikai vizsgálatok alapján a Lescol/Lescol XL mind a 65 évesnél idősebb, mind a fiatalabb betegekben hatékony és tolerálható volt; 65 éves kor felett a terápiás hatás erősebb volt, de a tolerálhatóság nem csökkent. Ezért nem szükséges az adagot az életkorhoz igazítani. Mivel nincs adat a Lescol alkalmazásával kapcsolatban 18 éves kor alatt, ebben az életkorban alkalmazása nem javasolt. 4.3 Ellenjavallatok - fluvasztatinnal, illetve a segédanyagokkal szembeni ismert túlérzékenység,- aktív májbetegség, valamint tisztázatlan, tartós transzamináz-szint emelkedés, - terhesség és szoptatás (lásd 4.6). 4.4 Figyelmeztetések Májfunkció Mint egyéb lipidcsökkentőgyógyszerek esetén, a kezelés megkezdése előtt, valamint utána rend szeres időközönként a májfunkciók ellenőrizendők. Ha az aszpartát aminotranszferáz (GOT) vagy alanin aminotranszferáz (GPT) szintje a normál érték több mint háromszorosára emelkedik és tartósnak bizonyul, a kezelést meg kell szakítani. Igen ritkán beszámoltak a gyógy szernek tulajdonítható hepatitisről, ami a kezelés abbahagyása után megszűnt. Ha a beteg anamnézisében májbetegség vagy jelentős alkoholfogyasztás szerepel, a Lescol/Lescol XL kezelést csak óvatosan szabad adni. Vázizmok Fluvasztatin kezelés során csak ritkán számoltak be myopathiaról, míg myositisről és rhabdomyolysisről esetenként érkezett bejelentés. Tisztázatlan eredetűdiffúz myalgia, az izom nyomásérzékenysége vagy izomgyengeség és/vagy a kreatinin kináz (CK) szint kifejezett emelkedése esetén gondolni kell a myopathia, myositis vagy rhabdomyolysis kialakulására. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha szokatlan izomfájdalmat, nyomásérzékenységet vagy izomgyengeséget tapasztalnak, azonnal közöljék orvosukkal, különösen, ha e tünetekhez rossz közérzet vagy láz is társul. A kreatinin kináz szint mérése A rendelkezésre álló adatok alapján nem szükséges a plazma össz-kreatinin kináz vagy más izom eredetű enzim szintjének rendszeres mérése tünetmentes statint szedőbetegek esetében. Amennyiben a kreatinin kináz mérésére sor kerül, azt nem szabad kimerítőgyakorlat vagy egyéb olyan tevékenységet követően 2. oldal

3 végezni, ami ismerten megemeli a CK szintet, mivel ez az eredmények értékelését megnehezíti. A kezelés megkezdése előtt: Mint minden sztatin esetében, a fluivasztatint is csak óvatosan lehet alkalmazni, olyan betegekben, akiknél fennállnak a rhabdomyolysisre és annak szövődményeire hajlamosító tényezők. A fluvasztatin kezelés megkezdése előtt a kreatinin kináz szintet a következőesetekben meg kell mérni: - veseelégtelenség - hypothyroidismus - a beteg anamnézisében vagy családi előzményben fennálló herediter izombetegség - sztatinok vagy fibrátok által kiváltott izomtoxicitás a kórelőzményben - alkoholizmus - idősek (> 70 év) - a mérések szükségességére a rhabdomyolysisre hajlamosító egyéb tényezők megléte esetén gondolni kell. A fenti esetekben a kezelés kockázatát és lehetséges előnyökkel összevetve kell mérlegelni és ajánlott a betegek klinikai monitorozása. Ha a CK szint szignifikánsan megemelkedik (ötször nagyobb, mint a normálszint felsőhatára) a szintet 5-7 nap múlva ellenőrzésképpen ismét meg kell mérni. Ha a CK szint ismét magas (> 5x normál szint felsőhatára) a kezelést nem szabad elkezdeni. A kezelés alatt: Ha a fluvasztatinnal kezelt betegben muscularis tünetek, mint izomfájdalom, gyengeség vagy görcsök jelentkeznek, a CK szintet meg kell mérni. Ha a CK szint szignifikánsan megemelkedett (> 5x normál szint felsőhatára), a kezelést fel kell függeszteni. Ha a muscularis tünetek súlyosak és napi kellemetlenséget okoznak, a kezelés megszakítására akkor is gondolni kell, ha CK szint emelkedése kisebb, mint a normál érték felsőhatárának ötszöröse. Meg kell várni a tünetek megszűnését és a CK szint normalizálódását, mielőtt a kezelést ismét elkezdenék és meg kell fontolni a fluvasztatin vagy egyéb sztatin dózisának csökkentését és a kezelést szoros ellenőrzés mellett kell folytatni. A myopathia kockázata megnőtt azokban a betegekben, akik immunszuppresszív kezelést (beleértve a ciklosporint is) kaptak vagy fibrátokat, nikotinsavat vagy eritromicint szedtek egyéb HMG-CoA-reduktáz gátlókkal együtt. Mindazonáltal a fluvasztatinnal történőklinikai vizsgálatokban a nikotinsavval, fibrátokkal vagy ciklosporinnal együttadva myopathiát nem észleltek. A forgalomba hozatalt követően - a fluvasztatin ciklosporinnal történőegyüttadása esetén - a myopathia egyedi eseteit jelentették. A fentiekkel való kombináció esetén óvatosság ajánlott (lásd 4.5). Homozigóta familiáris hypercholesterinaemia A ritka homozigóta familiáris hypercholesterinaemia fluvasztatin kezeléséről nincs adat. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és interakciók Gyógyszer-étel kölcsönhatások Nincs érdemi különbség a lipid-csökkentőhatásban, ha a fluvasztatint az esti étkezéssel együtt vagy 4 órával utána veszi be a beteg. Mivel nem lép kölcsönhatásba más CYP3A4 szubsztrátokkal, a grapefruit lével várhatóan nem lép interakcióba. Gyógyszerkölcsönhatások 3. oldal

4 Egyéb gyógyszerek hatása a fluvasztatinra Epesavkötőszerek A fluvasztatint legalább 4 órával a gyanta (pl. kolesztiramin) bevétele után kell bevenni, hogy a gyógyszernek a gyantához való kötődését elkerüljük. Fibrátok és niacin (nikotinsav) A fluvasztatin bezafibráttal, gemfibrozillal, ciprofibráttal vagy nikotinsavval való együttadása nem változtatta meg klinikailag jelentős mértékben sem a fluvasztatin, sem a többi lipidcsökkentőbiológiai hasznosulását. Mivel a myopathia kockázata megnőtt azokban a betegekben, akik ezen gyógyszerek bármelyike mellett egyéb HMG-CoA-reduktáz gátlót is kapott, ezért ezen kombinációk alkalmazása esetén óvatosság ajánlott (lásd 4.4). Itrakonazol és eritromicin A fluvasztatin együttadása az erős citokróm P450 (CYP) 3A4 gátlókkal, mint az itrakonazollal és eritromicinnel minimálisan csökkentette a fluvasztatin biológiai hasznosulását. Tekintve az enzim minimális szerepét a fluvasztatin metabolizációjában, nem valószínű, hogy a többi CYP3A4 gátló (pl. ketokonazol, ciklosporin) befolyásolja a fluvasztatin biológiai haszno sulá sát. Flukonazol Az előzőleg flukonazollal (CYP 2C9 gátló) kezelt egészséges önkéntesek fluvasztatinnal történőkezelése a fluvasztatin expozícióját kb. 84%-kal, a csúcskoncentrációját kb. 44%-kal növelte. Bár nincs klinikai bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a fluvasztatin biztonságossági profilját a 4 napon át tartó előzetes flukonazol kezelés megváltoztatta volna, mégis óvatosság ajánlott a fluvasztatin és a flukonazol együttes adásakor. Ciklosporin Vesetranszplantált betegekben történt vizsgálatok szerint a stabil adagban adott ciklosporin a fluvasztatin (max. 40 mg/nap) biológiai hasznosulását klinikai szempontból szignifikáns mértékben nem növeli. Egy másik vizsgálat eredményei szerint - melynek során vesetranszplantált betegeknek Lescol XL-t (80 mg fluvasztatin) adtak stabil adagban alkalmazott ciklosporin mellett -, a fluvasztatin expozíciója (AUC) és maximális koncentrációja (Cmax) a kétszeresére emelkedett az egészségesekre vonatkozó értékekhez képest. Bár ezek a fluvasztatin- szint emelkedések nem voltak klinikailag szignifikánsak, mégis óvatosság ajánlott a fluvasztatin és a ciklosporin együttes adásakor (lásd 4.4). Rifampicin (rifampin) Egészséges önkéntesekben a rifampicin előkezelés kb. 50 %-kal csökkentette a fluvasztatin biológiai hasznosulását. Bár eddig a klinikai adatok nem bizonyították, hogy a tartós rifampicin kezelés (pl. tuberculosisban) csökkenti a fluvasztatin lipidcsökkentőhatását, a fluvasztatin dózis megfelelőmódosítására lehet szükség a kellőlipidszint csökkentőhatás eléréséhez. Fenitoin. A fenitoin minimálisan befolyásolja a fluvasztatin farmakokinetikáját, dózismódosításra nincs szükség. Kardiovaszkuláris szerek Propranololt, digoxint, loszartant vagy amlodipint fluvasztatinnal együttadva nincs lényeges farmakokinetikai interakció. Ezért az együttadáskor monitorozásra vagy dózismódosításra nincs szükség. Hisztamin (H2)-receptor antagonisták és protonpumpa gátlók 4. oldal

5 Cimetidinnel, ranitidinnel vagy omeprazollal együtt adva a fluvasztatin biológiai hasznosulása megnő, de ennek nincs klinikai jelentősége. Habár további interakciós vizsgálatok nem történtek, valószínűtlen, hogy a többi H2-receptor antagonista és protonpumpa-gátló a fluvasztatin biológiai hasznosulását befolyásolja. A fluvasztatin hatása egyéb gyógyszerekre Warfarin és egyéb kumarin származékok Egészséges önkéntesekben vizsgálva a fluvasztatin nem befolyásolta az egyszeri adagban adott warfarin plazmaszintjét és a prothrombin időt az önmagában adott warfarinhoz képest. Mindazonáltal vérzéses eseményeket és megnövekedett prothrombin időt néhány alkalommal leírtak warfarin, ill. egyéb kumarin származék és fluvasztatin együttes alkalmazása során. Ezért a warfarin, ill. egyéb kumarin származékot szedőbe tegekben ajánlatos a prothrombin időt ellenőrizni a fluvasztatin kezelés megkezdése előtt, a te rápia befejezése után, valamint a dózis változtatásakor. Orális antidiabeticumok Orális szulfanilurea készítményekkel (glibenklamid, tolbutamid) kezelt nem inzulin-depen dens (II. típusú) diabetes mellitusban szenvedőbetegek fluvasztatin kezelése nem befolyásolta a vércukor szintet. 4.6 Terhesség és szoptatás alatti alkalmazása Terhesség Minthogy a HMG-CoA reduktáz gátlók csökkentik a koleszterin és valószínűleg más, koleszterinből származó biológiailag aktív anyagok szintézisét, terhes nőknek adva magzatkárosodást okozhatnak. Ezért a Lescol/Lescol XL adása terhesség alatt ellenjavallt. A fogamzóképes korban lévőnőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmaznia. Ha a Lescolt/Lescol XL-t szedőnőteherbe esik, a kezelést fel kell függeszteni. Szoptatás A Lescol/Lescol XL szoptató anyáknak ellenjavallt. 4.7 Gépjárművezetésre, gépek üzemeltetésére vonatkozó hatás Nincs adat arra vonatkozóan, hogy a fluvasztatin befolyásolja-e a gépjárművezetéséhez és gé pek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8 Mellékhatások A mellékhatások a gyakoriság csökkenősorrendje szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100, < 1/10); nem gyakori (? 1/1000, < 1/100); ritka (? 1/10000, < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10000), beleértve az egyedi eseteket is. A gyakoriság szerinti csoportokon belül a mellékhatások a súlyosság csökkenése alapján vannak felsorolva. A leggyakrabban jelentett mellékhatások enyhe gyomor-bélpanaszok, álmatlanság, fejfájás voltak. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek Nagyon ritka: thrombocytopenia Idegrendszeri betegségek Gyakori: fejfájás, álmatlanság. 5. oldal

6 Nagyon ritka: paresthesia, dysesthesia, hypaesthesia, ami közismerten a hyperlipidaemias megbetegedéssel hozható összefüggésbe. Érrendszeri betegségek Nagyon ritka: vasculitis Emésztőrendszeri betegségek Gyakori: dyspepsia, hasi fájdalom, hányinger. Máj-, epebetegségeknagyon ritka: hepatitis. A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Ritka: túlérzékenységi reakciók, például kiütés, urticaria. Nagyon ritka: egyéb bőrtünetek ( pl. ekcéma, dermatitis, bullosus exanthema), arcoedema, angioödéma. Vázizom és kötőszöveti betegségek Ritka: myalgia, izomgyengeség, myopathia. Nagyon ritka: rhabdomyolisis, myositis, lupus erythematosus-szerűreakciók. Laboratóriumi leletek A HMG-CoA reduktáz gátlókkal és egyéb lipidcsökkentőkkel való kezelés során májfunkciós eltérések fordulhatnak elő. A normálérték felsőhatárának háromszorosát meghaladó transzamináz szint emelkedés a betegek kis részében fordult elő(1-2%). A normálérték felsőhatárának ötszörösét meghaladó kóros mértékű CPK szint emelkedést a betegek igen kis körében tapasztalták (0,3-1%). 4.9 Túladagolás Lescol XL 80 mg-os tablettával 40 hypercholesterinaemiás betegen végzett placeboval kontrollált vizsgálatban 7 beteg kapott 320 mg-ot két héten keresztül, a betegek a kezelést jól tolerálták. A túladagolásra specifikus kezelés nincs. Ha túladagolás következne be, szükség szerint tüneti, szupportív kezelés javasolt. 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: HMG-CoA reduktáz gátlók) A fluvasztatin teljesen szintetikus koleszterinszint csökkentőszer, ami kompetitíven gátolja a HMG-CoA-t, ami a HMG-CoA mevalonáttá alakulásáért felelős. A mevalonát a szterolok, így a koleszterin prekurzora. A fluvasztatin főhatását a májban fejti ki. Két eritro enantiomer racemátja közül az egyik fejti ki a farmakológiai hatást. A koleszterin bioszintézis gátlása csök kenti a májsejtek koleszterin tartalmát, ami stimulálja az LDL receptorok szintézisét, ezál tal fokozza az LDL részecskék felvételét. Mindezek vég eredménye a plazma koleszterin szintjének csökkenése. A Lescol/Lescol XL csökkenti a t-c, LDL-C, apo-b és TG szinteket, és növeli a HDL-C szin tet hypercholesterinaemiás és kevert dyslipidaemiás betegekben. A terápiás hatás 2 héten be lül jelentkezik, maximális hatás a kezelés megkezdése után 4 héten belül érhetőel, és ez a kró nikus kezelés során fennmarad. Három multicentrikus, kettősvak, aktív kontrollos vizsgálatban csaknem 1700 primer hypercholesterinaemiás vagy kevert dyslipidaemiás betegen végzett több mint 24 hetes vizsgálatban hasonlították össze a Lescol XL 80 mg és a Lescol 40 mg (este lefekvéskor vagy naponta kétszer) hatását. 6. oldal

7 A kezelésre reagálók arányát a maximális terápiás válasz időpontjában az 1. táblázat mutatja. Az átlagos LDL-C csökkenés a 40 mg Lescol esetében 26 %, a 80 mg Lescol XL esetében 36 %-os volt. 1. ábra A kezelésre reagálók aránya a 4. héten észlelhetőldl-c szint csökkenés függvényében. (Az eredmények három, a dózis felsőhatárának megállapítását célzó összehasonlító vizsgálatból származnak) Ezekben a vizsgálatokban a Lescol/Lescol XL dózis-dependensen szignifikánsan csökkentette a t-c, LDL-C, apo-b, TG szintet és fokozta a HDL-C szintet 24 hetes kezelés során (1. táblázat). 1. táblázat A kiindulási értékhez viszonyított százalékos változás átlaga 24 hetes kezelés után (összes beteg) Dózis t-c LDL-C HDL-C HDL-C alapérték3 35 mg/dl (0,9 mmol/l) apo-b TG* Lescol % - 25 % + 6 % + 10 % - 18 % - 12 % Lescol XL % - 34 % + 9 % + 14 % - 26 % - 19 % * medián %-os változás A Lescol XL 80 mg-mal kezelt 857 beteg közül 271 kevert dyslipidaemiás beteg (az alap trig licerid plazmaszint mg/dl (2,3 mmol/l) - alapján Fredrickson IIb típus) esetében a trig li cerid szint csökkenés medián értéke 25 %-os volt. Ezekben a betegekben a Lescol XL kezelés jelentős (13 %-os) HDL-C emelkedést okozott. Ez a hatás még kifejezettebb volt azokban a be tegekben, akiknek a kiindulási HDL-C értéke igen alacsony (<35 mg/dl = 0, 9 mmol/l) volt, ezekben az átlagos növekedés 16 %-os volt. A t-c, LDL-C, apo-b szignifikáns csökkenése is megfigyelhetővolt (2. táblázat). Ezen vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akik nek trig licerid szintje magasabb volt, mint 400 mg/dl (4,6 mmol/l). 2. táblázat 7. oldal

8 A kiindulási értékhez viszonyított %-os változás átlaga 24 hetes kezelés után (primer kevert dyslipidiaemia) Dózis t-c LDL-C HDL-C apo-b TG* Lescol % - 23 % + 7 % - 17 % - 18 % Lescol XL % - 33 % + 13 % - 24 % - 25 % * medián %-os változás Az LCAS (?Lipoprotein and Coronay Atherosclerosis Study") vizsgálatban kvantitatív koro ná ria angiográfiával vizsgálták a fluvasztatin hatását a koszorúserek atherosclerosisára enyhe vagy közepes hypercholesterinaemiával (alap LDL-C érték: mg/dl = 3-4,9 mmol/l) társult koronária betegségben év közötti férfi és nőbetegekben. Ebben a randomizált, kettősvak, kontrollált vizsgálatban 429 beteget kezeltek napi 40 mg fluvasztatinnal vagy place boval. A kvantitatív koronária angiográfiát a kezelés előtt és 2,5 éves kezelés után végezték. A fluvasztatin kezelés - 0,07 mm-rel - lassította a koszorúserek atherosclerotikus lézióinak prog resszióját (95 %-os konfidencia intervallum a kezelés okozta különbségre: -0,1222-tól -0,022 mm-ig) a két és fél éves kezelés során a minimális lumen átmérőalapján mérve (fluvasztatin: -0,028 mm vs. placebo: -0,1 mm). A LIPS ("Lescol Intervention Prevention Study") vizsgálatban a fluvasztatinnak a főkardiális mellékhatásokra (Major Advers Cardiac Event)gyakorolt hatását vizsgálták szívkoszorúér betegség okozta szívelégtelenségben szenvedő, különbözőkoleszterin szintű(tc alapérték: 3,5-7,0 mmol/l) éves férfi és nőbetegekben. Ebben a randomizált, kettősvak, placebo kontrollált vizsgálatban a fluvasztatin (N= 833) 4 éven keresztül naponta 80 mg dózisban adva szignifikánsan, 22%-kal (p=0,013) csökkentette az elsőmace kockázatát a placebohoz képest (N= 833). Ez a hatás különösen figyelemre méltó a diabetesben és többszörös szívkoszorúér betegségben szenvedőbetegekben. A fluvasztatin kezelés 31 %-kal (p= 0,065) csökkentette a kardiális eredetűhalál és/vagy a myocardialis infarktus előfordulását. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Abszorbció Önkéntesekben éhgyomorra szájon át adva a fluvasztatin kapszula gyorsan és tökéletesen (98 %) felszívódik. A Lescol XL 80 felszívódása a kapszulához viszonyítva csaknem 60 %-kal lassúbb, és a felszívódás kb. 4 órával tovább tart. Étkezés után a felszívódás csök ken. 8. oldal

9 Megoszlás LescolXL A fluvasztatin elsősorban a májban fejti ki a hatását, a máj egyúttal a főmetabolizáló szerv is. A szisztémás vérkeringésben mért abszolút biológiai hasznosulás 24 %. Az aktuális megoszlási térfogat (Vz/f) 330 liter. A keringésben lévőgyógyszer több mint, 98 %-a plazmafehérjékhez kötődik, a kötődést sem a fluvasztatin koncentrációja, sem a warfarin, szalicilsav vagy gliburid nem befolyásolja. Metabolizmus A fluvasztatin elsősorban a májban metabolizálódik. A vérben keringőfőkomponensek a fluvasztatin és farmakológiailag inaktív N-dezizopropilpropionsav metabolit. A hidroxilezett metabolitoknak van farmakológiai hatása, de ezek a szisztémás keringésbe nem kerülnek. A fluvasztatin emberi májban történő metabolizmusa teljes mértékben ismert. A fluvasztatin biotranszformációja többféle alternatív citokróm P450 (CYP450) úton történhet, ezért a fluvasztatin metabolizmusa relatíve érzéketlen a CYP450 gátlására, ami a leggyakoribb nemkívá na tos gyógyszerinterakciók oka. Számos, részletes in vitro vizsgálatot végeztek, hogy megállapítsák, milyen mértékben gátolja a fluvasztatin a CYP izoenzimeket. A fluvasztatin csak a CYP2C9 által metabolizált vegyületek metabolizmusát gátolta. Annak ellenére, hogy a fluvasztatin és más CYP29C szubsztrátok, mint pl. a diklofenák, fenitoin, tolbutamid és warfarin között lehetséges kompetitív interakció, a klinikai adatok alapján ez az interakció valószínűtlen. Elimináció Egészséges önkénteseket 3H-fluvasztatinnal kezelve a radioaktivitás kb. 6 %-a a vizelettel, 93 %-a széklettel ürül, az ürült radioaktivitás kevesebb, mint 2 %-a fluvasztatin. Emberben a számított fluvasztatin plazma clearance (Cl/f) 1,8 ą0,8 l/perc. Az egyensúlyi plazmakon cent rá ciók nem mutatják a fluvasztatin akkumulációját napi 80 mg adása mellett. 40 mg Lescol orális adása után a fluvasztatin terminális kiürülésének felezési ideje 2,3 ą0,9 óra. Nem volt különbség az AUC (görbe alatti terület) nagyságában, ha a fluvasztatint az esti étke zés sel vagy utána 4 órával adták. Farmakokinetikai adatok betegekben Az átlagpopulációban a fluvasztatin plazmakoncentrációja a nemtől és életkortól független. Mindazonáltal idős korban és nőkben erősebb terápiás hatást észleltek. Mivel a fluvasztatin elsősorban az epével ürül, és metabolizmusa jelentős mértékű, mielőtt a szisztémás keringésbe kerül, májelégtelenségben a gyógyszer akkumulációjának veszélye fennáll (lásd 4.3). 5.3 Preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás A fluvasztatin közelítőleges per os LD50 értéke egerekben nagyobb, mint 2 g/ttkg és nagyobb, mint 0,7 g/ttkg patkányokban. Toxicitás ismételt adás esetén A fluvasztatin biztonságosságát széleskörűen vizsgálták patkányokban, nyulakban, kutyákban, egerekben és hörcsögökben végzett toxicitási vizsgálatokban. Különféle - a HMG-CoA reduktáz gátlókra jellemzőelváltozásokat észleltek, mint pl. a rágcsálók gyomrában a nem glandularis rész hyperplasiáját és hyperkeratosisát, kutyákban cataractát, a rágcsálókban myopathiát, a legtöbb laboratóriumi állatban enyhe májeltéréseket, epehólyag elváltozásokat a kutyákban, majmokban és hörcsögökben, a pajzsmirigy tömegének növekedését patkányokban és testicularis degenerációt hörcsögökben. A fluvasztatinnal kezelt kutyákban nem jelentkeztek a többi, e csoportba tartozó vegyület esetében megfigyelt vaszkuláris és degeneratív központi idegrendszeri elváltozások. 9. oldal

10 Karcinogenitás Patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatban 6,9 és 18 mg/ttkg napi adagolás mellett (amit egy év után 24 mg/ttkg-ra emeltek) a maximális tolerálható dózist keresték. Ezen adagokkal vég zett kezelések kb. 9, 13 és ször magasabb gyógyszer plazmaszinteket eredményeztek, mint amennyit emberben a napi 40 mg fluvasztatin orális bevétele. Az előgyomor squamosus papillomájának alacsony incidenciája mellett egy előgyomor karcinomát észleltek 24 mg/ttkg/nap adagolás mellett. Emellett a mg/ttkg/nap adaggal kezelt hím patkányokban megnőtt a pajzsmirigy follicularis adenomák és karcinomák incidenciája. A karcinogenitási vizsgálatokban, amit egerekben végeztek 0,3, 15 és 30 mg/ttkg/nap ada gok kal, a patkányteszthez hasonlóan szignifikánsan megnőtt az előgyomor squamosus sejt papilloma incidenciája hímekben és nőstényekben a 30 mg/ttkg/nap dózis esetén, valamint nőstényekben a 15 mg/ttkg/nap dózis esetén. Ezek a kezelések kb. 0,2, 10 és 21-szer magasabb gyógyszer plazmaszinteket eredményeztek, mint amennyit emberben a fluvasztatin napi 40 mg per os bevétele. A patkányokban és egerekben megfigyelt előgyomor neoplasmák a fluvasztatin direkt kontakt expozíciója okozta hyperplasiával kapcsolatosak, nem a gyógyszer direkt genotoxikus hatását mutatják. A pajzsmirigy follicularis neoplasmák gyakoribb előfordulása a hím patkányokban faj-specifikus, hasonló más HMG-CoA reduktáz inhibitorokéhoz. Ellenétben a többi HMG-CoA reduktáz gátlóval, a máj adenomák és karcinomák kezelés okozta gyakoribb előfordulása nem volt megfigyelhető. Mutagenitás Mutagén hatás nem volt megfigyelhetőaz alábbi in vitro tesztekben (patkánymáj metabolikus aktivációval és a nélkül): mikrobiális mutagén teszt Salmonella typhimurium vagy Escherichia coli mutáns törzsein, malignus transzformációs teszt BALB/3T3 sejteken, rendellenes DNS szin tézis patkány primer hepatocytákban, kromoszóma aberratiok V79 kínai hörcsög sejtekben, HGPRT V79 kínai hörcsög sejtekben. Továbbá nem volt mutagén hatású in vivo sem az egér sem a patkány micronucleus tesztben. Reprodukciós toxicitás Nőstény patkányokban (0,6; 2 és 6 mg/ttkg/nap dózisban) és hím patkányokban (2, 10 és 20 mg/ttkg/nap dózisban) végzett vizsgálatban a fluvasztatin nem befolyásolta a termékenységet és a reproduktivitást. Patkányokban (1, 12 és 36 mg/ttkg/nap dózisban) és nyulakban (0,05; 1 és 10 mg/ttkg/nap dózisban) a nagy adagokban maternális toxicitás jelentkezett, de embryotoxikus vagy teratogén hatás nem volt. Egy vizsgálatban, aminek során nőstény patkányok 12 és 24 mg/ttkg/nap dózisú kezelést kaptak a terhesség utolsó szakaszában a kölykök elválasztásáig, a szülés körüli maternális mortalitás megnőtt, amit foetalis és neonatalis pusztulás követett. A 2 mg/ttkg/nap adag semmilyen hatással nem volt a terhes nőstényekre és a foetusokra. Egy másik vizsgálatban a terhesség késői és a szoptatás korai szakaszában 2, 6, 12 és 24 mg/ttkg/nap dózisban adva a hatás hasonló volt a 6 mg/ttkg/nap, ill. ennél nagyobb adagok esetén, melyet kardiotoxicitás okozott. Egy harmadik vizsgálatban a terhes patkányokat 12 vagy 24 mg/ttkg/nap dózissal kezelték a terhesség késői szakaszában elválasztásig mevalonsav (a HMG-CoA származéka, ami a koleszterinszintézishez szükséges) egyidejűadása mellett vagy a nélkül. A mevalonsav egyidejűadása teljesen kivédte a kardiotoxikus hatást és ezzel a maternális, ill. neonatális mortalitást. A maternális és neonatális mortalitás tehát a fluvasztatin terhesség alatti fokozott farmakológiai hatását tükrözi. 10. oldal

11 6.1 Segédanyagok LescolXL Lescol 40 mg: magnézium-sztearát, nátrium-hidrogén-karbonát, talkum, mikrokristályos cellulóz (101), mikrokristályos cellulóz (102), kukoricakeményítő, kalcium-karbonát, titán-dioxid (E171), vörös vas-oxid (E 172), zselatin, sárga vas-oxid (E 172), sellak Lescol XL: magnézium-sztearát, polividon, kálium-hidrogén-karbonát, hidroxi-propil-cellulóz, hipromellóz, mikrokristályos cellulóz, "Opadry yellow" (No.00F22737) (amely tartalmaz titán-dioxidot és sárga vas-oxidot). 6.2 Inkompatibilitás Nem ismert. 6.3 Lejárati idő Lescol 40 mg: 3 év. Lescol XL: 2 év. 6.4 Tárolási előírások Legfeljebb 25 C-on tartandó. 6.5 Csomagolás 40 mg: 28 db kapszula PA/Al/PVC/Al buborékfóliában, dobozban. 80 mg: 28 db, ill. 98 db retard filmtabletta buborékfóliában, dobozban. 6.6 Felhasználására/kezelésére vonatkozó útmutatások Megjegyzés X (egy kereszt Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 7 A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AZ EU-BAN Novartis Hungária Kft. (Pharma részlege),1114 Budapest, Bartók Béla út AZ EURÓPAI UNIÓ FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T.: 4019/01 (40 mg) OGYI-T- 8273/01-02 (80 mg) 14 ATC kód ATC: C10A A oldal