6. ÉVFOLYAM, 3. SZÁM 2010. június Jou r n a l of Cl i n i c a l On c o l o g y EREDETI KÖZLEMÉNY A cisplatin/s-1 és a cisplatin/infúziós fluorouracil több központ bevonásával lefolytatott III. fázisú vizsgálata elôrehaladott gyomor- vagy gastrooesophagealis adenocarcinomában: a FLAGS vizsgálat eredményei Jaffer A. Ajani, Wuilbert Rodriguez, Gyorgy Bodoky, Vladimir Moiseyenko, Mikhail Lichinitser, Vera Gorbunova, Ihor Vynnychenko, August Garin, Istvan Lang és Silvia Falcon University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; Instituto de Oncologia y Radioterapia-Clinica Ricardo Palma; Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, Lima, Peru; Szent László Kórház; Országos Onkológiai Intézet, Budapest, Magyarország; N.N. Petrov Research Institute of Oncologynt, Szentpétervár; N.N. Blokhin Cancer Research Centre, Moszkva, Oroszország; Sumy Regional Oncology Centre, Szumi, Ukrajna. Közlésre benyújtva: 2009. augusztus 4-én; elfogadva: 2009. november 19-én; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 2010. február 16-án jelent meg a www.jco.org honlapon. A közleményt a FLAGS kutatói készítették. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. A klinikai vizsgálatok regiszterének cikkünkre vonatkozó információi a www.jco.org internetes oldalon megtalálhatók. Levelezési cím: Jaffer A. Ajani, MD, Department of Gastrointestinal Medical Oncology, Unit 426, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Blvd, Houston, TX 77030; e-mail: jajani@mdanderson.org. 2010 American Society of Clinical Oncology 0732-183X/10/2809-1547/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2009.25.4706 ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés Az elôrehaladott gyomor- és gastrooesophagealis adenocarcinoma kezelésében a mostaniak nál hatásosabb és biztonságosabb módszerekre van szükség. Ezt a feladatot töltheti be egy új, szájon át adható fluoropyrimidin, az S-1. Betegek és módszerek A jelen vizsgálat 24 ország 146 onkológiai centrumában zajlott. Összesen 1053 beteget so - roltunk be (intézmény, metasztázisok száma, korábbi adjuváns terápia és mérhetô daganat sze rint). A betegek véletlen besorolás alapján az alábbi kétféle kezelés egyikében részesültek: 1) 50 mg/m 2 S-1 naponta kétszer 21 napon keresztül és 75 mg/m 2 cisplatin az 1. napon intravénásan, majd 28 naponként ismételve (527 beteg) vagy infúziós fluorouracil 1000 mg/m 2 /24 óra dózisban 120 órán keresztül és 100 mg/m 2 cisplatin intravénásan az 1. napon, majd 28 naponként ismételve (526 beteg). Elsôdleges végpontnak azt tekintettük, hogy cisplatin/s-1 alkalmazása mellett mennyiben javul az elôrehaladott, nem kezelt gyomor- vagy gastro oesopha gea lis adeno carcinomában szenvedô betegek teljes túlélése (OS, overall survival) a cis pla tin/infúziós fluoro uracil kombinációhoz képest. Másodlagos végpontnak tekintettük a terápiás válaszarányt, a progressziómentes túlélést, a terápiás kudarcig eltelt idôt és a biztonságosságot. Eredmények Cisplatin/S-1 mellett 8,6 hónapnak, míg cisplatin/infúziós fluorouracil adásakor 7,9 hónapnak adódott az OS mediánértéke (HR, 0,92; 95% CI, 0,80 1,05; p = 0,20). Cisplatin/S-1 alkalmazásakor jelentôs fokú elôny mutatkozott a biztonságosság szempontjából a cisplatin/infúziós fluo - ro uracil kombinációhoz képest a 3/4. súlyossági fokú neutropenia (32,3% vs. 63,6%), a szövôdmé nyes neutropenia (5,0% vs. 14,4%), a stomatitis (1,3% vs. 13,6%), a hypokalaemia (3,6% vs. 10,8%) és a kezeléssel összefüggô halálozás (2,5% vs. 4,9%; p < 0,05) tekintetében. Következtetések A cisplatin/s-1 nem hosszabbítja meg az elôrehaladott gyomor- vagy gastrooesophagealis adenocarcinomában szenvedô betegek teljes túlélését a cisplatin/infúziós fluorouracil kombinációval elérhetôhöz képest, alkalmazását ugyanakkor lényegesen jobb biztonságossági profil jellemzi. J Clin Oncol 28:1547-1553. 2010 American Society of Clinical Oncology Bevezetés A gyomor adenocarcinomája gyakori da ganatnak számít Ázsiában, Dél-Ameri kában, Kelet-Európában és a szovjet utód államokban, ennek megfelelően évente több mint 800 000 új esetre derül fény szerte a világon, és ez számít a daganatok miatti halálozás második leggyakoribb okának. 1,2 Mivel a korai felismerésre Japán és Korea kivételével csak kevés helyen van lehetőség, a gyomor ade no carcinomájára gyakran már csak elő rehaladott stádiumban derül fény. A metasztatikus gastrooesophagealis 156 156
Gyomor- vagy gastrooesophagealis adenocarcinoma III. fázisú vizsgálata adenocarcinoma gyógyíthatatlan kórállapot, melynek kezelése terén eddig alig történt előrelépés. Az egészségügyi ellátásra háruló terhek ismeretében nem csoda, hogy alig néhány véletlen besorolásos vizsgálat történt a kimenetel javítása érdekében. Általánosságban a cisplatin és a fluoropyrimidin számít a legszélesebb körben alkalmazott szernek a gyomor előrehaladott adenocarcinomájának kezelésében, és e kombinációt tanulmányozták legalaposabban a mostanában lezárult III. fázisú klinikai vizsgálatokban. 3 7 A szakmai szabályozó testületek legtöbbje a cisplatin/infúziós fluorouracil kombinációt tekinti referenciaalapnak az újabb kezelések összehasonlító vizsgálatai során. E kombináció alkalmazását azonban jelentős mellékhatások és kényelmetlenségek kísérik. 6 Az S-1 cisplatinnal együtt adva eredményesebb, mint önmagában. 8 Az előrehaladott gyomor- és gastrooesophagealis adenocarcinoma palliatív kezelésében igen lényeges, hogy az alkalmazott terápia enyhítse a tüneteket és hosszabbítsa meg a túlélést, ugyanakkor kényelmesnek és biztonságosnak is kell lennie. Az S-1 egy negyedik generációs orális fluoropyrimidin, melyet Japánban, Koreában, Szingapúrban és Kínában törzskönyveztek a gyomor előrehaladott adenocarcinomájának kuratív célú reszekcióját követő kezelésére. 9 Az S-1 tegafur/ gimeracil/oteracil-kálium kombinációt tartalmaz 1,0:0,4:1,0 moláris arányban. Jól dokumentált tény, hogy a gimeracil meghosszabbítja a fluorouracil féléletidejét, az oteracil pedig javítja a gasztrointesztinális tolerabilitást. 10,11 Az S-1 a gyomor előrehaladott adenocarcinomájában mutatott hatékonysága tekintetében nem marad el az infúziós fluoropyrimidintől. 3 Az orális gyógyszerelőalaknak számító tegafur fluorouracillá alakulásának metabolikus rátája nem egyforma az egyes etnikai csoportokon belül, 12 14 éppen ezért a nyugati régió betegei körében I. fázisú vizsgálatot végeztek annak meghatározására, mekkora a cisplatinnal együtt adott S-1 maximálisan tolerálható dózisa. 15 A cisplatinnal együtt alkalmazott S-1-dózis alkalmazásával multicentrikus II. fázisú vizsgálatra került sor, melyben korábban még nem kezelt, előrehaladott gyomorvagy gastrooesophagealis adenocarcinomában szenvedő betegeknek adták a kombinációt biztató eredményekkel a hatásosságra és a biztonságosságra nézve. 16,17 A 2005 márciusában nem ázsiai betegek bevonásával indított III. fázisú vizsgálat abból az alaphipotézisből indult ki, hogy a cisplatin/s-1 kombináció részeként az S-1 meghosszabbíthatja a teljes túlélést mindezt a cisplatin/infúziós fluorouracilnál nagyobb biztonsággal és kevesebb kényelmetlenséggel. Betegek és módszerek Betegek A résztvevők körét olyan betegek alkották, akik szövet ta nilag igazolt, nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy áttétet adó gyomor- vagy gastrooesophagealis adenocarcinomájuk miatt korábban még nem részesültek kemoterápiában. További beválasztási feltételek voltak: mérhető vagy értékelhető elváltozás jelenléte, szájon át történő gyógyszerszedés képessége, > 18 éves életkor, az Eastern Cooperative Oncology Group kritériumrendszere szerint 0 vagy 1 ponttal értékelhető általános állapot, kielégítő máj-, vese- és csontvelőműködés. Kizárási kritériumnak számított, ha a jelölt más olyan súlyos betegségben is szenvedett egyidejűleg, mely befolyásolta a terápiás protokoll végigvitelét vagy a terápiahűséget. Néhány egyéb, máshol is szokványos beválasztási és kizárási feltételt is figyelembe vettünk. Minden részt vevő intézmény etikai bizottsága jóváhagyta a vizsgálati protokollt, és minden beteg írásban hozzájárult a részvételhez. A vizsgálat felépítése A betegek 1:1 arányú véletlen besorolás szerint kerülhettek a kétféle kezelés egyikére, illetve a betegség kiterjedése (lokálisan előrehaladott, egy metasztatikus lokalizáció, > 2 metasztatikus lokalizáció), a korábbi adjuváns terápia, a mérhető vs. nem mérhető betegség, valamint a kezelés helyszínéül szolgáló intézmény szerinti besorolást is végeztünk. Az Egyesült Államokból, Kelet- és Nyugat-Európából, Dél-Amerikából, Ausztráliából és a szovjet utódállamokból 24 ország összesen 146 onkológiai központja vett részt a vizsgálatban. Az S-1-et a Taiho cég (Princetin, NJ) biztosította. A szponzor a Clinical Research Organization (Quintiles, Washington, DC) révén értesült az eredményekről. A szponzor közreműködött a vizsgálat megtervezésében, elolvasta és elfogadta a kéziratot. Az adatok gyűjtése, elemzése és értékelése független módon történt (United BioSource Corporation, Newtown, PA). A szerzők készítették el a kéziratot. Terápia elôtti értékelés Minden beteg esetében dokumentáltuk a kórelőzményt és a fizikális vizsgálat eredményét. Minden esetben EKGvizsgálat, valamint hasi és kismedencei CT-vizsgálat történt, továbbá laboratóriumi, vérkép- és vizeletvizsgálatra is sor került. Kezelések A cisplatin/s-1 csoportban az orális S-1-et napi 50 mg/m 2 dózisban, napi két adagra elosztva 21 napon keresztül adtuk, míg a cisplatint 75 mg/m 2 dózisban alkalmaztuk intravénásan, 1 3 órán keresztül 28 naponta. A cisplatin/infúziós fluo rouracil csoportban a fluorouracilt 1000 mg/m 2 /24 óra dózisban alkalmaztuk 120 órás infúzió formájában, a cisplatint pedig 100 mg/m 2 dózisban adtuk intravénásan, 1 3 órán keresztül 28 naponként. A toxikus hatások mérséklése céljából minden betegnél folyadékpótlást és profilaktikus standard gyógyszerelést biztosítottunk. A cisplatinterápiát 6 ciklus után mindkét csoportban felfüggesztettük, és S-1 vagy infúziós fluorouracil adásával folytattuk progresszív betegség vagy elfogadhatatlan mellékhatások jelentkezéséig. A gyógyszerek adagját az előre meghatározott kritériumok figyelembevételével csökkentettük. www.jco.org 157
Ajani és mtsai Szûrésbe bevont betegek (n = 1305) Véletlen besorolásra nem került betegek (n = 252) Véletlen besorolásra került betegek (n = 1053) S-1 + cisplatin (n = 527; 100%) FU + cisplatin (n = 526; 100%) 1. ábra. A FLAGS összes résztvevôjének adatait feltüntetô CONSORT diagram. FU, fluorouracil. Kezelést nem kapott (n = 6) Visszavonta a beleegyezést (n = 1; 0,2%) Progresszív betegség (n = 1; 0,2%) Mellékhatás (n = 2; 0,4%) Halál (n = 1; 0,2%) Egyéb (n = 1; 0,2%) Kezelést kapott n = 521 (98,9%) Kezelést kapott n = 508 (96,6%) Kezelést nem kapott (n = 18) Visszavonta a beleegyezést (n = 5; 1,0%) Progresszív betegség (n = 1; 0,2%) Mellékhatás (n = 2; 0,4%) Interkurrens betegség (n = 1; 0,2%) Vizsgáló döntése (n = 1; 0,2%) Halál (n = 2; 0,4%) Egyéb (n = 6; 1,1%) A kezelés és a nyomonkövetés alatti értékelés Minden terápiás ciklust követően dokumentáltuk a toxicitást, az S-1-gyel kapcsolatos compliance-t és a vérvizsgálatok eredményeit. A daganat állapotát minden második terápiás ciklus után mértük fel. CT-vizsgálatra 8 hetente került sor a tumor progressziójáig. A kezelést akkor szüntettük be, ha a betegség progrediált, a beteg visszautasította a további kezelést, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezett vagy a beteg elhalálozott. A tumor státusának képalkotó vizsgálatokkal történő megítélését körülbelül kéthetente vagy a beteg haláláig végeztük. Az értékelés módszerei A toxicitás meghatározására a National Cancer Institute mellékhatások értékelésére szolgáló kritériumrendszerének (Common Toxicity Criteria for Adverse Events) 3.0 ver zióját használtuk, a kezelésre adott választ pedig a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (www.cancer.gov/) szerint mértük fel. A kezelésre adott radiológiai válasz értékelése ugyancsak független módon történt. Egy független adat-ellenőrzési bizottság a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó információkkal együtt áttekintette a vizsgálat lefolytatásának egyéb aspektusait is. Mintanagyság és egyéb megszorítások A mintanagysággal kapcsolatos szempontok alapját a túlélési végpont képezte. Ebben a betegcsoportban klinikailag relevánsnak tekintettük a medián túlélés 23,5%-os javulását (a kontrollcsoportban észlelhető 8,5 hónapról a kezelési csoportban regisztrált 10,5 hónapra), ami a kockázati arány 0,81-os csökkenésében nyilvánult meg. Összesen 761 eseményre (halálesetre) volt szükség ahhoz, hogy a kétkarú, nem rétegzett log-rank teszt bizonyítóereje legalább 80% legyen, 5%-os szignifikancia mellett. A betegtoborzás ütemének figyelembevételével (havonta 65 beteg), legalább 12 hónapos nyomonkövetést, illetve az utánkövetés során 5%-os lemorzsolódást feltételezve 1050 beteget vontunk be a vizsgálatba annak érdekében, hogy a tervezett követési idő alatt elérjük a megadott eseményszámot. Feltéve, hogy a vizsgálatot nem zárjuk le a tervezett köztes analízis időpontjában, a végső túlélési elemzést az utolsó beteg véletlen besorolása utáni 12. hónapra vagy az összes 761 esemény (halál) bekövetkeztére időzítettük, attól függően, melyik következik be előbb. A tervben szerepelt (és meg is történt) egy első köztes analízis annak érdekében, hogy már korán fény derüljön arra, ha a cisplatin/s-1 csoport túlélése rosszabbnak bizonyulna (egyoldalú alábbvalósági [inferiority] teszt). Erre akkor került sor, amikor az események 50%-a (381 haláleset) bekövetkezett. A vizsgálat korai lezárását lehetővé tevő Lan DeMets 18 funkció inferioritási határa az O Brien Fleming szerinti 0,025-nak felel meg. 19 A teljes túlélést (OS, overall survival) a véletlen besorolástól a bármely ok miatt bekövetkezett halálozásig számítottuk. Az életben lévő betegek esetében cenzorálást végeztünk abban az utolsó időpontban, amikor még biztosan életben voltak. A túlélés végső elsődleges elemzését a teljes csoportra (a tervezett kezelésben részesült összes betegre) vonatkozóan elvégeztük, és belevettük azokat a haláleseteket is, melyek az utolsó beteg randomizációja óta bekövetkeztek. A küszöbdátum időpontjában, 12 hónap elteltével cenzoráltuk azokat a betegeket, akiknek túlélési státusa (életben van vagy meghalt) ismert volt. Progressziómentes túlélés alatt a 158 Journal of Clinical Oncology
Gyomor- vagy gastrooesophagealis adenocarcinoma III. fázisú vizsgálata véletlen besorolástól az első radiológiai vagy klinikai progresszióig vagy a bármilyen ok miatti elhalálozásig eltelt időt értettük (attól függően, melyik következett be előbb). A klinikai vagy radiológiai progressziót nem mutató betegeket a tumorválasz utolsó értékelésének időpontjában cenzoráltuk. A progressziómentes túlélés elemzésekor a 2007. december 31-ig bekövetkezett haláleseteket vettük figyelembe. Az analízist 2008 márciusában zártuk le. Eredmények A Teljes túlélés (%) 100 80 60 40 20 CS CF Log-rank teszt p = 0,1983 Kockázati arány: 0,92 (95% CI, 0,80 1,05) Mediánérték (hónap): CS 8,6, CF 7,9 A betegek jellemzôi A résztvevőkre vonatkozó folyamatábra az 1. ábráról olvasható le. A 2005. május 18. és 2007. március 7. kö zötti idő szakban 1305 beteget szűrtünk, akik közül 1053 beteg került véletlen besorolásra, és az elemzés 1029 beteg (97,7%) esetében volt teljes körű. Ötszázhuszonegy beteg cisplatin/s-1 kezelésben részesült (vizsgálati csoport), 508 beteg pedig cisplatin/infúziós fluorouracil kombinációt kapott (kontrollcsoport). A vizsgálatba való belépéskor a protokoll csak kismértékben sérült: a cisplatin/s-1 csoport 4,4%-ában, a cisplatin/infúziós fluorouracil csoport 6,3%- ában észleltünk ilyesmit. A betegek jellemzőit az 1. táblázatban foglaltuk össze. A betegek mindössze 1%-a volt ázsiai származású. A vizsgálat résztvevőinek túlnyomó többsége (95+%) metasztatikus betegségben szenvedett, és 66%-uknál legalább két lokalizációban igazolódott áttét. A kezelés jellemzôi A terápiás ciklusok számának mediánértéke mindkét ke zelési csoportban négynek adódott. A protokoll szerinti kezelés időtartama (körülbelül 18 hét) tekintetében ugyancsak nem különbözött a két csoport. A relatív dózisintenzitás (a tényleges és a tervezett dózis hányadosa) mindkét csoportban meghaladta a 0,90-ot. Mindkét csoportban többnyire a betegség progressziója tette szükségessé a kezelés felfüggesztését. A cisplatin/infúziós fluorouracil csoportból több beteg (10,8%) vonta vissza a terápiához adott beleegyezését, mint a cisplatin/s-1 csoportból (6,5%). Teljes túlélés Az adatgyűjtést 2008. március 7-én zártuk le; a medián túlélés a cisplatin/s-1 csoportban 8,6 hónapnak, a cisplatin/ infúziós fluorouracil csoportban 7,9 hónapnak adódott (logrank p = 0,20; kockázati arány [HR, hazard ratio], 0,92; 95% CI, 0,80 1,05; 2A ábra). A besorolási faktorok szerinti túlélés fasorábrája a 3. ábrán látható. Teljes válasz A független módszerekkel igazolt teljes válaszarányt tekintettük másodlagos végpontnak, melyre vonatkozóan a cisplatin/s-1 csoportban 29,1%-os (n = 402), míg a cisplatin/ infúziós fluorouracil csoportban 31,9%-os arányt kaptunk (n = 385; Fisher-féle egzakt teszttel meghatározott p = 0,40). B 0 Véletlen besorolásig eltelt idô (hónap) Veszélyeztetett betegek száma S-1 521 341 172 69 24 4 FU 508 326 156 56 19 3 Progressziómentes túlélés (%) C 0 6 12 18 24 30 Log-rank teszt p = 0,9158 Kockázati arány 0,99 (95% CI, 0,86 1,14) Mediánérték (hónap): CS 4,8, CF 5,5 Véletlen besorolásig eltelt idô (hónap) Veszélyeztetett betegek száma S-1 521 152 24 9 1 FU 508 149 22 6 2 Kezelési kudarctól mentes betegek (%) 100 80 60 40 20 100 80 60 40 20 0 CS CF CS CF 6 12 18 24 30 Log-rank teszt p = 0,0320 Kockázati arány: 0,87 (95% CI, 0,77 0,99) Mediánérték (hónap): CS 3,8, CF 3,8 6 12 18 24 30 Véletlen besorolásig eltelt idô (hónap) Veszélyeztetett betegek száma S-1 521 155 22 9 2 FU 508 125 16 5 1 2. ábra. (A) A teljes túlélés Kaplan Meier-görbéje a két kezelési csoportban. (B) A progressziómentes túlélés Kaplan Meier-görbéje a két kezelési csoportban. (C) A terápiás kudarcig eltelt idô Kaplan Meier-görbéje a két kezelési csoportban CS, cisplatin/s-1; CF, cisplatin/infúziós FU; FU, fluorouracil. A válaszig eltelt idő mediánértéke a cisplatin/s-1 csoportban 6,5 hónapnak (n = 117), a cisplatin/infúziós fluorouracil csoportban 5,8 hónapnak adódott (n = 123; log-rank p = 0,08; HR, 0,77; 95% CI, 0,57 1,03). www.jco.org 159
Ajani és mtsai 1. táb lá zat. A betegek jellemzôi CS CF Összesen Paraméter No. % No. % No. % Betegek száma 521 508 1,029 Szöveti típus* Papillaris adenocarcinoma 15 2,9 15 3,0 30 2,9 Tubularis adenocarcinoma 132 25,3 113 22,2 245 23,8 Jól differenciált 20 3,8 17 3,3 37 3,6 Közepesen differenciált 105 20,2 91 17,9 196 19,0 Nem ismert 7 1,3 5 1,0 12 1,2 Gyengén differenciált adenocarcinoma 210 40,3 189 37,2 399 38,8 Pecsétgyûrûsejtes carcinoma 75 14,4 95 18,7 170 16,5 Mucinosus adenocarcinoma 28 5,4 32 6,3 60 5,8 Egyéb 97 18,6 94 18,5 191 18,6 Adenocarcinoma NOS 87 16,7 87 17,1 174 16,9 Gyengén differenciált rák 7 1,3 2 0,4 9 0,9 Nem ismert/nincs megadva 1 0,2 1 0,2 2 0,2 Egyéb típus 2 0,4 4 0,8 6 0,6 A primer tumor anatómiai lokalizációja Gyomor 438 84,1 417 82,1 855 83,1 Cardia 82 15,7 88 17,3 170 16,5 Gyomor és cardia 1 0,2 3 0,6 4 0,4 A betegség kiterjedése Lokálisan elôrehaladott 23 4,4 20 3,9 43 4,2 1 metasztatikus lokalizáció 157 30,1 161 31,7 318 30,9 > 2 metasztatikus lokalizáció 340 65,3 327 64,4 667 64,8 Nem értékelt 1 0,2 0 1 0,1 Betegség mérhetôsége Mérhetô betegség 499 95,8 485 95,5 984 95,6 Nem mérhetô betegség 21 4,0 22 4,3 43 4,2 Nem értékelhetô betegség 0 1 0,2 1 0,1 Betegség nincs jelen 1 0,2 0 1 0,1 Életkor, évek Mediánérték 59,0 60,0 59,0 Minimum 18 20 18 Maximum 83 85 85 > 65 160 30,7 164 32,3 324 31,5 Nem Férfi 382 73,3 347 68,3 729 70,8 Nô 139 26,7 161 31,7 300 29,2 Etnikai hovatartozás Fehér bôrű 447 85,8 438 86,2 885 86,0 Afroamerikai 5 1,0 7 1,4 12 1,2 Ázsiai 4 0,8 4 0,8 8 0,8 Amerikai indián vagy alaszkai bennszülött 4 0,8 6 1,2 10 1,0 Egyéb 61 11,7 53 10,4 114 11,1 BSA-kategóriák, m 2 * < 1,29 4 0,8 5 1,0 9 0,9 1,30 1,49 46 8,8 44 8,7 90 8,7 1,50 1,69 118 22,6 147 28,9 265 25,8 1,70 1,89 208 39,9 181 35,6 389 37,8 1,90 2,09 114 21,9 93 18,3 207 20,1 2,10 2,29 29 5,6 34 6,7 63 6,1 > 2,30 2 0,4 4 0,8 6 0,6 ECOG szerinti általános állapot 0 226 43,4 200 39,4 426 41,4 1 295 56,6 308 60,6 603 58,6 Rövidítések: CS, cisplatin/s-1; CF, cisplatin/infúziós fluorouracil; NOS, kö zelebbrôl nem meghatározott; GE, gastrooesophagealis; BSA, test felszín; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group. *Egy betegnél több szöveti típus is fennállhat, ezeket a betegeket minden szöveti típusnál feltüntettük. A besorolás változó: végsô értékelés minden lokalizációra vonatkozóan. A DuBois-képlet szerint. Progressziómentes túlélés A progressziómentes túlélés a cisplatin/s-1 csoportban (n = 521) 4,8 hónap (95% CI, 4,0 5,5 hónap), míg a cisplatin/ infúziós fluorouracil csoportban 5,5 hónap volt (95% CI, 4,4 5,8 hónap) (n = 508; log-rank p = 0,92; HR, 0,99; 95% CI, 0,86 1,14; 2B ábra). A terápiás kudarcig eltelt idô A terápiás kudarcig mindkét csoportban mediánértékben 3,8 hónap telt el, de összességében nézve lényegesen kedvezőbb volt a cisplatin/s-1 csoportban, mint a cisplatin/infúziós fluorouracil csoportban (log-rank p = 0,03; HR, 0,87; 95% CI, 0,77 0,99; 2C ábra). Második vonalbeli terápia A cisplatin/s-1 csoport 29,6%-a, a cisplatin/infúziós fluoro uracil csoport 33,3%-a részesült második vonalbeli kemoterápiás kezelésben. A leggyakrabban alkalmazott szer a fluo ropyrimidin volt. Toxikus hatások A cisplatin/s-1 csoport 34 tagja (6,5%), míg a cisplatin/ infúziós fluorouracil csoportból 55 beteg (10,8%) vonta vissza beleegyező nyilatkozatát a vizsgálat során. Legalább egy, kezeléssel összefüggő mellékhatás előfordulása lényegesen gyakoribb volt cisplatin/infúziós fluorouracil kombináció alkalmazása mellett (29,7%), mint cisplatin/s-1 adásakor (20,5%; p < 0,05). A cisplatin/infúziós fluorouracil csoportban szignifikánsan nagyobb arányban következett be kezeléssel összefüggő halálozás is (4,9%), mint a cisplatin/s-1 csoportban (2,5%; kétoldalú Fisher-féle egzakt teszt p < 0,05). Hematológiai mellékhatások gyakrabban jelentkeztek cisplatin/infúziós fluorouracil alkalmazásakor, mint cispla tin/s-1 adásakor, melynek kapcsán lényegesen nagyobb arányban fordult elő neutropenia, thrombocytopenia és leukopenia (2. táblázat). A szövődményes neutropenia aránya (14,4% vs. 5%; p < 0,01) és a neutropeniával kapcsolatba hozható halálozás (2,8% vs. 0,8%; p < 0,05) szignifikánsan nagyobb volt a cisplatin/infúziós fluorouracil csoportban, mint a cisplatin/s-1 csoportban. A nem hematológiai mellékhatások közül a stomatitis (13,6% vs. 1,3%; p < 0,01), a mucositis (8,1% vs. 0,8%; p < 0,01), a renális események (< 0,05) és az elektrolitháztartás zavarai (lényegesen gyakrabban fordultak elő cisplatin/infúziós fluorouracil adásakor, mint cisplatin/s-1 alkalmazásakor (2. táblázat). A hepatikus mellékhatások előfordulása (p < 0,01) ugyanakkor a cisplatin/s-1 csoportban volt szignifikánsan nagyobb, szemben a cisplatin/ infúziós fluorouracil csoporttal. A különböző toxikus hatásokat különböző régiókban vizsgálva nem találtunk olyan különbséget e téren, mely arra utalna, hogy az S-1-et valamelyik régióban aluldozíroznák (az adatokat itt nem tesszük közzé). 160 Journal of Clinical Oncology
Gyomor- vagy gastrooesophagealis adenocarcinoma III. fázisú vizsgálata Megbeszélés Az előrehaladott, nem kezelt gyomor- vagy gastro oeso phagealis adenocarcinoma kezelésében alig történt előrelépés, ezért a figyelem olyan terápiás megoldások felé fordult, melyek nagyobb kényelem és biztonság árán javítják a teljes túlélést. A szájon át szedhető szerek mint amilyen például az S-1 is kényelmes kezelést biztosítanak a betegek számára. Vizsgálatunkban a cisplatin és az S-1 kombinációja biztonságosabbnak bizonyult, mint a cisplatin és az infúziós fluorouracil kombinációja. A primer végpontot nem értük el, és a cisplatin/s-1 nem eredményezett jobb teljes túlélést, mint a cisplatin/infúziós fluorouracil kombináció; az OS mindkét csoportban hasonló volt. Egy másik vizsgálat alapján azt közölték, hogy a S-1 hatása nem marad el az infúziós fluorouracilétól. 3 A FLAGS vizsgálatban anélkül javult a biztonságossági profil, hogy ez a kimenetel rovására ment volna. A cisplatin/s-1 átveheti a cisplatin/infúziós fluo rouracil helyét, mivel nem igényli hordozható infúziós berendezések alkalmazását, és szükségtelenné teszi a gyakori orvosi viziteket is. A normálist megközelítő szervi funkciókat mutató, illetve megfelelő fizikai teherbírású betegek számára a citotoxikus szerek kombinációja hosszabb túlélést ígér, mint ugyanezek a készítmények monoterápia formájában. 8 A cisplatin/ S-1-nek a monoterápiához képest jobb biztonságossági profilja és nagyobb hatásossága a cisplatin/s-1-et vonzó alternatívává teszik a további fejlesztések számára. Az Egyesült Államokban és az Európai Unióban (és még számos országban) a nem kezelt, előrehaladott gyomor- vagy gast ro oesophagealis adenocarcinoma terápiájára elfogadott docetaxel-alapú hármas kombináció alkalmazását gyakrabban kíséri szövődményes neutropenia és egyéb súlyos mellékhatások, 6 ezért az eredeti sémát csak ritkán használják, és sok módosítást tettek rajta a biztonságossági profil javítása érdekében. A cisplatin/s-1-nek ugyanakkor vannak előnyei, alkalmazása kapcsán tűrhető arányban jelentkezik szövődményes neutropenia, és az egyéb toxikus hatások is ritkábbak. Meg kell jegyezni azt is, hogy a cisplatin/s-1 toxicitására visszavezethető neutropenia okozta halálozás kockázata is elmarad a cisplatin/infúziós fluorouracil egy másik III. fázisú vizsgálatában 6 észlelt szinttől. A capecitabinhoz képest mely nem bizonyult kevésbé eredményesnek az infúziós fluorouracilnál, de nem javította a kezelés biztonságosságát 7 az S-1 alkalmazása lényeges előnyöket rejt a biztonságosság szempontjából. Megjegyezzük, hogy a cisplatin/infúziós fluorouracil kombináció számos változat formájában létezik, melyek némelyike figyelemreméltó biztonsági profillal rendelkezik, ezek azonban nem alkalmazhatók szabályozási referenciaként sarkalatos vizsgálatban. Nem sok haszna van annak, ha a FLAGS eredményeit valamilyen nem specifikus sémával vetjük össze. Jól ismert, hogy cisplatin/infúziós fluorouracil adása mellett szignifikánsan nagyobb arányban jelentkeznek a vesét érintő mellékhatások, mely arra vezethető vissza, hogy ebben a kombinációban a cisplatint nagyobb dózisban Besorolási tényezô Kockázati arány (S-1:FU) (95% CI) Kockázati arány (95% CI) Betegség típusa Lokálisan elôrehaladott 1 metasztatikus lokalizáció 2 metasztatikus lokalizáció Korábbi adjuváns kezelés Történt Nem történt Mérhetô betegség Igen Nem Földrajzi régió Kelet-Európa Nyugat-Európa Latin-Amerika Észak-Amerika Egyéb Besoroláshoz nem használt tényezôk Kiindulási ECOG 0 1 Nem Férfi Nô Etnikai hovatartozás Fehér bôrû Nem fehér bôrû 43, 1,36 (0,68 2,72) 318, 0,97 (0,76 1,24) 667, 0,86 (0,73 1,01) 40, 0,44 (0,21 0,91) 989, 0,94 (0,82 1,08) 984, 0,92 (0,80 1,05) 45, 0,81 (0,41 1,62) 454, 0,90 (0,74 1,11) 199, 1,01 (0,75 1,37) 241, 1,09 (0,84 1,43) 91, 0,62 (0,38 1,00) 44, 0,64 (0,34 1,21) 426, 1,08 (0,87 1,33) 603, 0,82 (0,69 0,97) 729, 0,93 (0,80 1,09) 300, 0,87 (0,68 1,11) 885, 0,89 (0,77 1,03) 144, 1,04 (0,73 1,47) 3. ábra. A teljes túléléssel kapcsolatos tényezôk elôre eltervezett besorolásának fasorábrája. FU, fluorouracil; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group. 0,1 1,0 Az S-1 kevezôbb Az FU kedvezôbb 2,8 www.jco.org 161
Ajani és mtsai 2. táb lá zat. Toxicitások Séma szövettani stádium szerint S-1 + cisplatin FU + cisplatin (n = 521) (n = 508) Összes 3 4 Grade 3 4 Toxicitás No. % No. % No. % No. % Anaemia* 421 81,6 107 20,7 393 78,1 105 20,9 Neutropenia* 313 60,5 167 32,3 415 82,5 320 63,6 Thrombocytopenia* 190 36,8 43 8,3 254 50,5 68 13,5 Leukopenia* 284 54,9 71 13,7 383 76,1 167 33,2 Lázas neutropenia/ neutropeniás fertôzés 26 5,0 73 14,4 Általános gyengeség 205 39,3 64 12,3 200 39,4 67 13,2 Hányás 250 48,0 41 7,9 281 55,3 49 9,6 Hányinger 321 61,6 39 7,5 342 67,3 49 9,6 Hasi fájdalom 131 25,1 38 7,3 114 22,4 27 5,3 Anorexia 164 31,5 31 6,0 175 34,4 28 5,5 Dehidráció 63 12,1 25 4,8 79 15,6 38 7,5 Hasmenés 152 29,2 25 4,8 195 38,4 23 4,5 Testsúlycsökkenés 148 28,4 21 4,0 164 32,3 31 6,1 Hypokalaemia 36 6,9 19 3,6 85 16,7 55 10,8 Stomatitis 33 6,3 7 1,3 154 30,3 69 13,6 Mucositis 20 3,8 4 0,8 152 29,9 41 8,1 Hypophosphataemia 10 1,9 3 0,6 30 5,9 23 4,5 Hypomagnesiaemia 52 10,0 3 0,6 52 10,2 13 2,6 Vesefunkció > 1,5 3 ULN kreatinin 27 5,2 47 9,3 Számított CrCL < 50 ml/perc 118 22,6 208 40,9 Májfunkció > 1,5 3 ULN bilirubin 88 16,9 39 7,7 >5 3 ULN ALT vagy AST 11 2,1 12 2,4 Toxicitásra visszavezethetô összes haláleset No. 13 25 % 2,5 4,9 Mieloszuppresszióra visszavezethetô No. 4 14 % 0,8 2,8 FIGYELEM. A súlyosság besorolása a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria 3.0 verziója alapján történt. Rövidítések: FU, fluorouracil; CrCL, kreatinin-clearance; ULN, normáltartomány felsô határa; CS, cisplatin/s-1; CF, cisplatin/infúziós FU. *Néhány beteg adatai nem voltak ismertek (anaemia: CS-csoport 5 tagja, CF-csoport 5 tagja; neutropenia: CS-csoport 4 tagja, CF-csoport 5 tagja; thrombocytopenia: CS-csoport 5 tagja, CF-csoport 5 tagja; leukopenia: CS-csoport 4 tagja, CF-csoport 5 tagja). p < 0,01. p < 0,05. (100 mg/m 2 ) adjuk, mint a cisplatin/s-1 kombinációban (75 mg/m 2 ). Két kérdést érdemes tisztázni: a FLAGS vizsgálat kontrollcsoportjában nem lehetett módosítani a cisplatin és fluorouracil által alkotott kombináció adagját vagy beadási sémáját (mely a gyógyszerszabályozás számára referen ciaként szolgált West 15 ), mivel a vizsgálat az S-1 és a kisebb dózisú cisplatint tartalmazó cisplatin/s-1 kombináció regisztrálása céljából indult (ennek alapját a nyugati régióban lefolytatott I. fázisú vizsgálat képezte, ahol az S-1 és cisplatin kezdő adagját később nem lehetett emelni, és melyben a renális mellékhatások kisebb aránya lényegesen nagyobb biztonságot jelzett, miközben ez nem ment a hatásosság rovására). A cisplatin/s-1 eredményeként a biztonságosságban mutatkozó néhány előny a fluoropyrimidinnel kapcsolatos toxicitásban nyilvánult meg. Javítható-e az OS oly módon, hogy a cisplatin/s-1 csoportban 100 mg/m 2 dózisban alkalmazzuk a cisplatint? Hosszabb OS regisztrálható-e akkor, ha a kontrollcsoportban kisebb a cisplatin adagja? Nem tudjuk a feleletet a feltett kérdésekre, de valószínűnek látszik, hogy a jelenlegi cisplatin/s-1 séma nagyobb biztonságossága vagy csorbát szenved nagyobb cisplatindózisok alkalmazásakor, vagy a különböző szabályozó testületek nem engedélyezik a kontrollcsoport módosítását. Véleményünk szerint a cisplatin/s-1 kombináció biológiai szerekkel történő egyidejű adása lehet a jövőbeni fejlesztések útja. A vizsgálatunkban szereplő nem ázsiai származású betegcsoportban a nyugati gyakorlatban használatos dózist teszteltük. 15 A toxikus hatások és a kezeléssel kapcsolatos halálozás régiónkénti vizsgálata minden régióban nagyjából azonosnak jelezte a toxicitást, ami arra utal, hogy sehol nem történt aluldozírozás. A capecitabinnal kapcsolatos tolerancia Észak-Amerikában és Európában eltér egymástól, amiért a táplálék folsavtartalmában mutatkozó különbségeket teszik felelőssé, 20 az S-1-re vonatkozóan azonban nem rendelkezünk erre vonatkozó adatokkal. Vizsgálati csoportjainkban a medián túlélés némiképpen, de nem jelentősen elmaradt a máshol közölt adatoktól, 6,8 melynek oka talán a betegek kiválasztásában, a tumor kiterjedésében, a különböző földrajzi régiókban uralkodó gyakorlatban, a betegek folyamatos egészségügyi ellátásában, valamint a vizsgálatot végző kutatók tapasztaltságában keresendő. A SPIRITS (S-1 Plus cisplatin versus S-1 In RCT In the treatment for Stomach cancer) vizsgálathoz képest a FLAGS vizsgálatban rövidebb medián túlélés igazolódott. A SPIRITS vizsgálat résztvevőinek mindössze 65%-a szenvedett metasztatikus betegségben, és a betegek 74%-a részesült második vonalbeli terápiában. A SPIRITS vizsgálatot Japánban végezték, ahol a vizsgálók rendkívül tapasztaltak, az infrastruktúra pedig kiváló. A FLAGS vizsgálatban a betegek 96%-ánál állt fenn áttétes betegség, a második vonalbeli kezelések aránya pedig csupán 31% volt. A FLAGS egy globális vizsgálat volt, ahol az egyes régiók nemcsak a medián túlélés, hanem az infrastruktúra tekintetében is különböztek egymástól, és a vizsgálók gyakorlottsága között is igen jelentős eltérések mutatkoztak. Jobb túlélést értek el azokban a régiókban, ahol hosszabb idejű kezeléseket alkalmaztak. Lényegesen nagyobb előrelépések szükségesek az előrehaladott, nem kezelt gyomor vagy gastrooesophagealis adenocarcinoma teljes túlélésének javítása érdekében. 162 Journal of Clinical Oncology
Gyomor- vagy gastrooesophagealis adenocarcinoma III. fázisú vizsgálata A célzott biológiai terápiák bevezetése talán olyan mértékű javulást hoz majd e téren, melyet az előrehaladott, nem kezelt colorectalis rákok esetében láttunk. 21 Egy vagy több biológiai szerrel együtt adva a cisplatin/s-1 séma biztonságos kettős kezelésként kínálkozik. Néhány jelenleg is zajló vagy a toborzás lezárásánál tartó vizsgálatban tesztelnek biológiai szereket, melyek eredményei hamarosan várhatók. Összefoglalásként elmondhatjuk, hogy előrehaladott, nem kezelt gyomor- vagy gastrooesophagealis adeno car cinomában a cisplatin/s-1 és a cisplatin/infúziós fluo ro uracil kombináció is hasonló OS-t eredményezett; a cisplatin/s-1 alkalmazása kapcsán azonban lényegesen ritkábban jelentkeztek súlyos mellékhatások és a kezeléssel kapcsolatba hozható halálozás. A cisplatin/s-1 átveheti a cisplatin/ infúziós fluorouracil helyét a kezelésben. ÉRDEKÜTKÖZÉS LEHETôSÉGE MIATT KIZÁRT SZERZôK Noha minden szerző kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzők vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetősége. Az U jelzéssel minősített kapcsolatban a szerző nem részesült díjazásban, a C jelzés pedig a szerző díjazását jelzi. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzőknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Alkalmazotti viszony vagy vezető pozíció: N/A Szaktanács adó: Jaffer A. Ajani, Taiho (U) Részvényes: N/A Díjazás:N/A Kutatási támogatás: Jaffer A. Ajani, Taiho; Wuilbert Rodriguez, Taiho; Gyorgy Bodoky, Taiho; Vladimir Moiseyenko, Taiho; Mikhail Lichinitser, Taiho; Vera Gorbunova, Taiho; Ihor Vynnychenko, Taiho; Istvan Lang, Taiho Szakvélemény: N/A Egyéb: N/A A SZERZôK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A vizsgálat ötlete és megtervezése: Jaffer A. Ajani, Wuilbert Rodriguez, Gyorgy Bodoky, Vladimir Moiseyenko, Mikhail Lichinitser, Vera Gorbunova, Ihor Vynnychenko, August Garin, Istvan Lang, Silvia Falcon A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekről gondoskodott: Jaffer A. Ajani, Wuilbert Rodriguez, Gyorgy Bodoky, Vladimir Moiseyenko, MikhailLichinitser, Vera Gorbunova, Ihor Vynnychenko, August Garin, Istvan Lang, Silvia Falcon Adatelemzés és az eredmények értékelése: Jaffer A. Ajani, Wuilbert Rodriguez, Gyorgy Bodoky, Vladimir Moiseyenko, Mikhail Lichinitser, Vera Gorbunova, Ihor Vynnychenko, August Garin, Istvan Lang, Silvia Falcon A kéziratot elkészítette: Jaffer A. Ajani, Wuilbert Rodriguez, Gyorgy Bodoky, Vladimir Moiseyenko, Mikhail Lichinitser, Vera Gorbunova, Ihor Vynnychenko, August Garin, Istvan Lang, Silvia Falcon A kézirat végső jóváhagyása: Jaffer A. Ajani HIVATKOZÁSOK 1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al: Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin 56:106-130, 2006 2. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al: Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 55:74-108, 2005 3. Boku N, Yamamoto S, Fukuda H, et al: Fluorouracil versus combination of irinotecan plus cisplatin versus S-1 in metastatic gastric cancer: A randomised phase 3 study. Lancet Oncol 10:1063-1069, 2009 4. Al-Batran SE, Hartmann JT, Probst S, et al: Phase III trial in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with fluorouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: A study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. J Clin Oncol 26:1435-1442, 2008 5. Ohtsu A, Shimada Y, Shirao K, et al: Randomized phase III trial of fluorouracil alone versus fluorouracil plus cisplatin versus uracil and tegafur plus mitomycin in patients with unresectable, advanced gastric cancer: The Japan Clinical Oncology Group Study (JCOG9205). J Clin Oncol 21:54-59, 2003 6. Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al: Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: A report of the V325 Study group. J Clin Oncol 24:4991-4997, 2006 7. Cunningham D, Starling N, Rao S, et al: Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 358:36-46, 2008 8. Koizumi W, Narahara H, Hara T, et al: S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer (SPIRITS trial): A phase III trial. Lancet Oncol 9:215-221, 2008 9. Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T, et al: Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med 357:1810-1820, 2007 10. Chap LI, Laux I, VanVugt A, et al: A phase I study of S-1 GI toxicity with and without oxonic acid (Oxo). J Clin Oncol 26:623s, 2008 (abstr 13539) 11. Saif MW, Rosen LS, Zhang J, et al: A phase I study evaluating the effect of CDHP as a component of S-1 on the pharmacokinetics (PK) of 5-fluorouracil (5-FU). J Clin Oncol 26:115s, 2008 (abstr 2514) 12. Ikeda K, Yoshisue K, Matsushima E, et al: Bioactivation of tegafur to 5-fluorouracil is catalyzed by cytochrome P-450 2A6 in human liver microsomes in vitro. Clin Cancer Res 6:4409-4415, 2000 13. Daigo S, Takahashi Y, Fujieda M, et al: A novel mutant allele of the CYP2A6 gene (CYP2A6*11) found in a cancer patient who showed poor metabolic phenotype towards tegafur. Pharmacogenetics 12:299-306, 2002 14. Goh BC, Soo RA, Lim S, et al: Inter-ethnic variability of S-1 pharmacokinetics (PK) and correlation with CYP2A6 phenotyping. J Clin Oncol 26:113s, 2008 (abstr 2507) 15. Ajani JA, Faust J, Ikeda K, et al: Phase I pharmacokinetic study of S-1 plus cisplatin in patients with advanced gastric carcinoma. J Clin Oncol 23:6957-6965, 2005 16. Lenz HJ, Lee FC, Haller DG, et al: Extended safety and efficacy data on S-1 plus cisplatin in patients with untreated, advanced gastric carcinoma in a multicenter phase II study. Cancer 109:33-40, 2007 17. Ajani JA, Lee FC, Singh DA, et al: Multicenter phase II trial of S-1 plus cisplatin in patients with untreated advanced gastric or gastro esophageal junction adenocarcinoma. J Clin Oncol 24:663-667, 2006 18. Gordon Lan KK, Demets DL: Discrete sequential boundaries for clinical trials. Biometrika 70:659-663, 1983 19. O Brien PC, Fleming TR: A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics 35:549-556, 1979 20. Haller DG, Cassidy J, Clarke SJ, et al: Potential regional differences for the tolerabili ty profiles of fluoropyrimidines. J Clin Oncol 26:2118-2123, 2008 21. Meyerhardt JA, Mayer RJ: Systemic therapy for colorectal cancer. N Engl J Med 352:476-487, 2005 nnn www.jco.org 163